新的1-取代的吲唑衍生物的制作方法

文檔序號：1293819閱讀：184來源：國知局

新的1-取代的吲唑衍生物的制作方法
【專利摘要】本發明提供用于治療以下疾病的藥劑：與中樞神經系統(CNS)及/或外周神經系統(PNS)的膽堿能性有關的疾病、與平滑肌收縮有關的疾病、內分泌病癥、神經變性病癥等，所述藥劑包含式(I)化合物：其中，A是CR1E或氮原子，X-Y-Z是N-CO-NR3AR3B等，R1A到R1E各自獨立地為氫原子等，R2A到R2D各自獨立地為氫原子等，R3A及R3B各自獨立地為任選地被取代的C3-10環烷基等，并且n是1或2或其藥學上可接受的鹽，其對α7煙堿乙酰膽堿受體(α7 nAChR)的活性表現出強效調節作用。
【專利說明】新的1-取代的吲唑衍生物

【技術領域】
[0001] 本發明涉及新的吲唑衍生物，它是α 7煙堿乙酰膽堿受體（a 7nAChR)的調節劑。基于此類藥理學性質，本發明化合物可用于治療例如與中樞神經系統（CNS)及/或外周神經系統（PNS)的類膽堿能性質有關的疾病、與平滑肌收縮有關的疾病、內分泌病癥、神經變性病癥、例如炎癥及疼痛的疾病，以及與由成癮藥物濫用引起的戒斷癥狀有關的疾病。發明背景
[0002] 最近，已經顯示出煙堿的潛在的神經保護效果，同時已經提出遭受興奮性毒性損傷、營養不良、缺血、損傷、由淀粉樣β蛋白（Αβ)誘導的神經元細胞死亡或由蛋白質聚集誘導的神經變性的動物及培養細胞的各種神經變性模型。在煙堿顯示神經保護效果的許多情況下，已經發現，含有α 7亞型的煙堿乙酰膽堿受體被激活。這些發現表明，煙堿可用于提供神經保護效果，并且表明，含有α7亞型的受體與所述效果直接相關。這些數據表明，典型地，α 7煙堿乙酰膽堿受體是合適的用于神經保護的分子靶標。換句話說，神經保護可通過開發受體的活性激動劑/正性調節劑（即正性變構調節劑：ΡΑΜ)來實現。事實上，α 7 煙堿乙酰膽堿受體激動劑已被確定，并且預期會提供開發神經保護藥物的可能的線索。此夕卜，最近已經報道，α 7煙堿乙酰膽堿受體還與炎癥有關。因此，預期開發新的受體調節劑會實現神經系統疾病、精神疾病及炎癥性疾病的新治療。
[0003] 在過去，存在一些關于α 7煙堿乙酰膽堿受體（a 7nAChR)的調節劑的公開，但其化學結構與本發明化合物不同（參見專利文獻1及專利文獻2)。 (現有技術文獻） (專利文獻）
[0004] [專利文獻 1]W0 20〇3/〇9325〇 [專利文獻 2]W0 2006/138510

【發明內容】
(技術問題）
[0005] 本發明打算解決的問題是提供新的化合物，所述化合物對α 7煙堿乙酰膽堿受體 (a 7nAChR)的活性具有強效調節效果，并且可以用作用于治療及/或預防神經系統疾病、精神疾病及炎癥性疾病的新藥劑。此外，WO 2012/133509及WO 2012/176763是已經公布的與本申請相關的申請。其中的化合物與本發明化合物具有相似但不同的結構。然而，本申請的優先權日:早于這些相關申請的公布日，因此它們不是本申請的現有技術文獻。問題的解決方案
[0006] 本發明的發明人進行了廣泛地研究以便解決上述問題，并且已經發現，新的下式 (I)的化合物對α 7煙堿乙酰膽堿受體（a 7nAChR)的活性表現出強效調節效果。基于這些新的發現，本發明得以完成。本發明提供下式（I)的1-取代的吲唑衍生物或其藥學上可接受的鹽（在下文中，任選地稱為"本發明化合物"）。具體地，本發明如下：
[0007] 第1項.一種式⑴化合物：或其藥學上可接受的鹽，

【權利要求】
1. 一種式⑴的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中 A是CRie或氮原子， X-Y-Z 是 N-CO-NR3aR3b、N-CO-R4、CR2e-CO-NR 3aR3b、CR2e-NR5-COR4 或 CR2e-NR5-CONR3aR3b, Ria是任選地被1 -5個獨立地選自氟原子、羥基、CV6烷氧基、C3_6環烷基、-NR 6R7、-CONR6R7 及-NR6COR7的取代基取代的Cp6烷基；C3_ 1(l環烷基或4-10元飽和雜環（其中，所述環烷基及所述飽和雜環可任選地被1-5個獨立地選自氟原子、羥基、Cp 6烷基、Cp6烷氧基及-NR6R7 的取代基取代）；任選地被1-5個獨立地選自氟原子、羥基、Cp6烷氧基、-NR6R7、-CONR 6R7 及-NR6COR7的取代基取代的Cp6烷氧基；氫原子^素；-NR 6R7 ;氰基；-CONR6R7 ;-NR6C0R7 ; 或-SO2R6,條件是R6及R7兩者并不均為氫原子， Rib到Rie各自獨立地為任選地被1-5個獨立地選自氟原子、羥基、Cp6烷氧基、C 3_6環烷基、-NR6' R7'、-C0NR6' R7'及-NR6' C0R7'的取代基取代的CV6烷基；C3_1(l環烷基或4-10元飽和雜環（其中，所述環烷基及所述飽和雜環可任選地被1-5個獨立地選自氟原子、羥基、CV 6烷基、CV6烷氧基、-NR6' R7'、-C0NR6' R7'及-NR6' C0R7'的取代基取代）；(V6烷氧基或C3_ 1(l環烷氧基（其中，所述烷氧基及所述環烷氧基可任選地被1-5個獨立地選自氟原子、羥基、CV6烷氧基、-C0NR 6'R7'及 -NR6'C0R7'的取代基取代）；氫原子；羥基；鹵素；芳基或雜芳基（其中，所述芳基及所述雜芳基可任選地被1-5個獨立地選自鹵素、羥基、任選地被1-5個氟原子取代的Cp6烷基、 CV6 烷氧基、-nr6'r7'、 _0)殿6'1?7'及-殿6'0?7'的取代基取代）；-殿6'1?7';氰基；-(：0殿 6'1?7';-冊6'0?7' ;或-5021?6'，條件是R6'及R7'兩者并不均為氫原子， R2a到R2e各自獨立地為任選地被1-5個獨立地選自鹵素、羥基、CV6烷氧基及-NR 8R9的取代基取代的Cp6烷基；氫原子；鹵素；羥基；或任選地被1-5個氟原子取代的Cp6烷氧基，或當R 2a到R2e中的兩者均為Cp6烷基時，它們可以一起形成4-10元飽和碳環（其可任選地被1-5個獨立地選自氟原子、羥基、Cp 6烷基、CV6烷氧基及-NR8R9的取代基取代）， R3A、R3b及R4各自獨立地為CVltl烷基，其任選地被1-5個獨立地選自苯基、單環雜芳基、4-10元飽和雜環、C3_1(l環烷基、氟原子、羥基、任選地被1-5個氟原子取代的Cp 6烷氧基及-NRkiR11的取代基取代；C3_ 1(l環烷基；4-10元飽和雜環；苯基；單環雜芳基；或氫原子，其中，所述環烷基、所述飽和雜環、所述苯基及所述單環雜芳基可任選地被1-5個獨立地選自以下的取代基取代：芳基（其可任選地被1-5個獨立地選自氟原子、CV 6烷氧基及-NRiqR11 的取代基取代）、鹵素、羥基、CV6烷基（其可任選地被1-5個獨立地選自氟原子、CV6烷氧基及-NRwR11的取代基取代）、Cp6烷氧基（其可任選地被1-5個獨立地選自C 3_6環烷基、C3_6 環烷基-Cp6烷基、Cp6烷氧基及氟原子的取代基取代）Xp6烷基羰基及-NR kiR11,條件是（1) R3a及R3b可以一起形成4-10元飽和雜環（其可任選地被1-5個獨立地選自氟原子、羥基、 CV6烷基、Cp6烷氧基及-NRwR11的取代基取代），⑵R 3a及R3b兩者并不均為氫原子，及（3) R4不為氫原子， R5到Rn、R6'及R7'是相同或不同的（當各符號存在多個時，各符號也是相同或不同的），并且為氫原子或任選地被1-5個氟原子取代的CV6烷基，條件是，在R6-R7、R 6' -R7'、R8-R9及 Rltl-R11中的各組合中，（1)當一者是氫原子時，另一者不是氫原子，及（2)各組合可以一起形成4-10元飽和雜環（其可任選地被1-5個獨立地選自氟原子、羥基、Cp 6烷基、Cp6烷氧基及-NR6R7的取代基取代），并且 η是1或2。
2. 根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X-Y-Z是N-CO-NR3aR' N-CO-R4 或 CR2e-NR5-COR4。
3. 根據權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，η是1。
4. 根據權利要求1到3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3a或R3b 是氫原子。
5. 根據權利要求1到4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2a到R2e 各自獨立地為任選地被1-5個氟原子取代的Cp6燒基；Cp6燒氧基；氫原子；或氟原子。
6. 根據權利要求1到5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3A、R3b 及R4各自獨立地為CVltl烷基，其任選地被1-5個獨立地選自4-10元飽和雜環、C 3_1(l環烷基、氟原子、羥基、任選地被1-5個氟原子取代的CV6烷氧基及-NR kiR11的取代基取代；C3_1(l 環烷基；4-10元飽和雜環；含氮的單環雜芳基；或氫原子，其中，所述環烷基、所述飽和雜環及所述含氮的單環雜芳基可任選地被1-5個獨立地選自以下的取代基取代：氟原子、羥基、 CV6烷基（其可任選地被1-5個獨立地選自氟原子、Cp6烷氧基及-NRwR 11的取代基取代）、任選地被C3_6環烷基或1-5個氟原子取代的Cp 6烷氧基及-NRkiR11,條件是⑴R3a及R3b可以一起形成4-10元含氮的飽和雜環（其可任選地被1-5個獨立地選自氟原子、羥基、CV 6烷基、CV6烷氧基及-NRwR11的取代基取代），（2) R3a及R3b兩者并不均為氫原子，及（3) R4不為氫原子。
7. 根據權利要求1到6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Ria到Rie 各自獨立地為任選地被1-5個獨立地選自氟原子、C3_6環烷基、羥基及Cp6烷氧基的取代基取代的Cp 6烷基；任選地被1-5個獨立地選自氟原子、羥基、CV6烷基及CV6烷氧基的取代基取代的C 3_8環烷基；任選地被1-5個獨立地選自氟原子、羥基及Cp6烷氧基的取代基取代的 CV6烷氧基；氫原子；鹵素；或任選地被Cp6烷基取代的4-10元飽和雜環。
8. 根據權利要求1到7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X-Y-Z是 N-CO-NR3aR3b 或 CR2e-NR5-COR4。
9. 根據權利要求1到8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A是CR1E。
10. 根據權利要求1到9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3A、R3b 及R4各自獨立地為Cpltl烷基，其任選地被1-5個獨立地選自氟原子及任選地被1-5個氟原子取代的Cp 6烷氧基的取代基取代；C3_1(l環烷基；4-10元飽和雜環；或氫原子，其中，所述環烷基及所述飽和雜環可任選地被1-5個獨立地選自以下的取代基取代：氟原子、Cp6烷基 (其可任選地被1-5個獨立地選自氟原子及Cp6烷氧基的取代基取代）及任選地被1-5個氟原子取代的CV 6烷氧基，條件是（I)R3a及R3b兩者并不均為氫原子，及（2) R4不為氫原子。
11. 根據權利要求1到10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Ria到 Rie各自獨立地為任選地被1-5個獨立地選自氟原子及Cp6烷氧基的取代基取代的CV 6烷基；任選地被1-5個獨立地選自氟原子、CV6烷基及CV6烷氧基的取代基取代的C 3_8環烷基；任選地被1-5個獨立地選自氟原子及Cp6烷氧基的取代基取代的CV 6烷氧基；氫原子；或鹵素。
12. 根據權利要求1到11中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X-Y-Z 是 N-CO-NR3Vb。
13. 根據權利要求1所述的化合物，其選自以下化合物或其藥學上可接受的鹽： N-(反式-4-甲氧基環己基）-4-(5-甲基-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-甲酰胺， 4-(3-乙氧基-5-乙基-IH-吲唑-1-基）-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）哌啶-1-甲酰胺， (4, 4-二氟環己基）（4-(5-乙氧基-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-基）甲酮， N-(順式-4-(5-乙基-IH-吲唑-1-基）環己基）-4, 4-二氟環己烷甲酰胺， 1-(4, 4-二氟環己基）-3-(順式-4-(5-乙基-IH-吲唑-1-基）環己基）脲，順式-N-(4, 4-二氟環己基）-4-(5-乙基-IH-吲唑-1-基）環己烷甲酰胺， N-環己基-4-(5-甲基-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-甲酰胺， N-(4, 4-二氟環己基）-4-(5-甲基-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-甲酰胺， 4-(5-丙基-IH-吲唑-1-基）-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）哌啶-1-甲酰胺， 4-(5-乙基-IH-吲唑-1-基）-N-(反式-4-甲氧基環己基）哌啶-1-甲酰胺， N-環己基-4-(5-乙氧基-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-甲酰胺， 4-(5-乙基-IH-吲唑-1-基）-N-(四氫-2H-吡喃-3-基）哌啶-1-甲酰胺， N-(4, 4-二氟環己基）-4-(5-乙氧基-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-甲酰胺， N-(4, 4-二氟環己基）-4-(5-氟-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-甲酰胺， 4-(5-氯-IH-吲唑-1-基）-N-環戊基哌啶-1-甲酰胺， 4_ (5-氯-IH-吲唑-1-基）-N-(4, 4-二氟環己基）哌啶-1-甲酰胺， N-(4, 4-二氟環己基）-4-(3-(甲氧基甲基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-甲酰胺， N-(4, 4-二氟環己基）-4-(5-甲氧基-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-甲酰胺， N-(4, 4-二氟環己基）-4-(3-乙基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-甲酰胺， N-(4, 4-二氟環己基）-4-(3, 5-二甲基-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-甲酰胺， N-(4, 4-二氟環己基）-4-(5-異丙氧基-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-甲酰胺， N-環己基-4-(5-異丙氧基-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-甲酰胺， N-(4, 4-二氟環己基）-4-(5-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基）-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-甲酰胺， 4-(5-乙基-3-異丙氧基-IH-吲唑-1-基）-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）哌啶-1-甲酰胺， N-(4, 4-二氟環己基）-4-(4-乙基-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-甲酰胺， 4-(4-乙基-IH-吲唑-1-基）-N-(反式-4-甲氧基環己基）哌啶-1-甲酰胺， N-(4, 4-二氟環己基）-4-(5-(4-氟苯基）-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-甲酰胺， 4-(5-環丙基-IH-吲唑-1-基）-N-(反式-4-甲氧基環己基）哌啶-1-甲酰胺， (R) -N-(2, 2-二氟環己基）-4-(5-甲基-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-甲酰胺， (S) -N-(2, 2-二氟環己基）-4-(5-甲基-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-甲酰胺， (S)-N-(2, 2-二氟環戊基）-4-(5-甲基-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-甲酰胺， (R)-N-(2, 2-二氟環戊基）-4-(5-甲基-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-甲酰胺， N-(反式-4-乙氧基環己基）-4-(5-甲基-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-甲酰胺，及 (4-(5-異丁基-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-基）（四氫-2H-吡喃-4-基）甲酮。
14. 根據權利要求1所述的化合物，其選自以下化合物或其藥學上可接受的鹽： N-(反式-4-甲氧基環己基）-4-(5-甲基-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-甲酰胺， (4, 4-二氟環己基）（4-(5-乙氧基-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-基）甲酮， N-(4, 4-二氟環己基）-4-(5-甲基-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-甲酰胺， 4-(5-乙基-IH-吲唑-1-基）-N-(反式-4-甲氧基環己基）哌啶-1-甲酰胺， 4-(5-乙基-3-異丙氧基-IH-吲唑-1-基）-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）哌啶-1-甲酰胺， 4-(4-乙基-IH-吲唑-1-基）-N-(反式-4-甲氧基環己基）哌啶-1-甲酰胺， 4_(5-環丙基-IH-吲唑-1-基）-N-(反式-4-甲氧基環己基）哌啶-1-甲酰胺，及 N-(反式-4-乙氧基環己基）-4-(5-甲基-IH-吲唑-1-基）哌啶-1-甲酰胺。
15. -種藥物組合物，其包含根據權利要求1到14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
16. -種用于治療與乙酰膽堿有關的疾病的藥劑，其包含根據權利要求1到14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。
17. 根據權利要求16所述的藥劑，其中所述與乙酰膽堿有關的疾病是神經系統疾病、精神疾病或炎癥性疾病。
18. 根據權利要求17所述的藥劑，其中，所述神經系統疾病、所述精神疾病或所述炎癥性疾病是癡呆、精神分裂癥、CIAS(與精神分裂癥有關的認知損害）、阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征、注意力缺陷障礙或腦血管病。
19. 一種用于治療或預防神經系統疾病、精神疾病或炎癥性疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者給藥治療有效量的根據權利要求1到14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
20. -種組合藥物，其包含根據權利要求1到14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種選自分類為非典型抗精神病藥物的藥物的藥物。
21. -種用于治療由乙酰膽堿介導的細胞內信號傳導的異常引起的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者給藥治療有效量的根據權利要求1到14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
22. 根據權利要求1到14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療由乙酰膽堿介導的細胞內信號傳導的異常引起的疾病。
23. -種藥物組合物，其包含根據權利要求1到14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療由乙酰膽堿介導的細胞內信號傳導的異常引起的疾病。
【文檔編號】A61K31/454GK104395292SQ201380030356
【公開日】2015年3月4日申請日期:2013年4月9日優先權日:2012年4月10日
【發明者】臼井伸也, 山口洋輝, 中井陽子申請人:大日本住友制藥株式會社

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