制備生物傳感器的方法
【專利摘要】一種制備包含空心線圈以及連接到該線圈的電子電路元件的生物傳感器的方法，所述空心線圈包含平行盤繞的線材，所述方法包括：1)提供其上線材平行纏繞的芯軸，所述線材包括至少第一線材，第二線材和第三線材，2a)將芯軸浸沒在第一緩沖溶液中，所述第一緩沖溶液包含第一生物受體、第一單體和任選的添加劑，2b)配置線材使得第一線材可被用作電聚合過程中使用的三電極電化學電池的工作電極，第二線材可被用作電聚合過程中使用的三電極電化學電池的對電極并且第三線材可被用作電聚合過程使用的三電極電化學電池的參比電極，3)使電流通過第一線材來形成由第一單體聚合的第一聚合物的第一生物相容涂層，其包含第一線材上的第一生物受體，4)從芯軸上移除線圈，5)將線材連接到電子電路元件的其相應點，使得所述第一線材可以被用作工作電極，第二線材可以被用作對電極并且所述第三線材可以被用作參比電極，并且其中所述電子電路元件被構造成使得其能夠基于生物受體的活性生成無線接收器的輸入信號并將輸入信號無線發送至無線接收器。
【專利說明】制備生物傳感器的方法
[0001] 本發明涉及制備生物傳感器的方法。
[0002] 血液葡萄糖監測是檢測血液中葡萄糖濃度（血糖）的一種方法。其在糖尿病的護 理中是重要的。
[0003] 血液葡萄糖測試通常通過以下方式進行：刺破皮膚（通常在指尖上）以抽取血液， 隨后將血液放置在通過改變顏色或改變電特性指示結果的化學活性一次性試條上，后者通 過電子計測得。
[0004] 患有2型糖尿病的大多數人每天測試至少一次（通常在早餐前）以評估他們的飲 食與鍛煉的效果。
[0005] 許多患有2型糖尿病的人使用口服藥物以抗擊他們的胰島素抵抗，并在早餐前后 測試他們的血液葡萄糖以評估他們的藥量的效果。使用胰島素的糖尿病患者（所有1型糖 尿病患者和許多2型糖尿病患者）通常更頻繁地測試他們的血糖，如每天3至10次，以評 估他們先前的胰島素劑量的效果，并協助確定他們的下一次胰島素給藥的時間。
[0006] 改進的測量血液葡萄糖的技術迅速改變了所有糖尿病患者的護理標準。存在幾種 目前可用的血液葡萄糖測試方法。
[0007] 化學測試試條：化學試條是監控血液葡萄糖的中等成本方法。將相當大的血滴 (通常取自指尖）放置在化學制備的試條上，稱為血液葡萄糖測試試條。試條中的化學物質 與血液反應，根據葡萄糖的濃度改變顏色，隨后可以通過將該顏色與試條容器一側上的圖 表進行比較來進行讀取。
[0008] 血液葡萄糖儀：血液葡萄糖儀是用于測量血液葡萄糖水平的電子設備。相對小滴 血液放置在與數字式儀表互通的一次性試條上。在幾秒鐘內，血液葡萄糖水平將顯示在數 字顯示器上。樣品大小為30至0. 3μ1不等。測試時間為5秒至2分鐘不等（現代儀表通 常低于15秒）。
[0009] 盡管更為昂貴，血液葡萄糖儀似乎是糖尿病自護理方面的一個突破。由于血液葡 萄糖儀所需血滴可以較小，與測試相關的疼痛降低，改善了糖尿患者對測試方案的順應性。 盡管使用血液葡萄糖儀的成本看上去較高；相對于避免的糖尿病并發癥的醫療成本，人們 認為這是具有成本效益的。
[0010] 最近的受歡迎的優點是使用來自指尖之外的其他位置的小滴血用于血液葡萄糖 測試。該替代位置測試使用相同的試條和儀器，幾乎無痛，并在指尖變得酸痛時給予其需要 的休息。
[0011] 連續式血液葡萄糖監測儀提供進一步的改進：連續式血液葡萄糖檢測儀（CGM)在 連續基礎上（每數分鐘）測定血液葡萄糖水平。典型的系統由以下組成：
[0012] a)放置在皮膚下的一次性葡萄糖生物傳感器，其在更換前佩帶幾天；
[0013]b)由傳感器到非植入的變送器的連接，所述變送器傳送信息至無線電接收機；
[0014]c)類似尋呼機（或胰島素泵）佩戴的電子接收器，其以幾乎連續的方式顯示血液 葡萄糖水平，并監控血糖波動的上升與下降趨勢。
[0015] 連續式血液葡萄糖監測儀測量間質流體的葡萄糖水平。連續監控允許檢查血液葡 萄糖水平如何對胰島素、鍛煉、食物和其他因素起反應。附加數據可用于設定對食物攝入而 言正確的胰島素劑量比和修正高血糖。在通常不檢查血液葡萄糖水平的過程（例如過夜） 中的監控可以有助于確定胰島素給藥方面的問題（如胰島素泵使用者的基礎水平或采取 注射的患者的長效胰島素水平）。監控器還可以裝有警報器以警告高血糖或低血糖的患者， 以使患者可以采取修正措施（如果必要的話，在指尖測試后），即使在他們并未感覺到各病 癥的癥狀的情況下。
[0016] 有研究表明，戴有連續傳感器的患者經歷較少的高血糖，并且他們的糖基化血紅 蛋白水平降低。這種技術是開發連接基于來自傳感器的即時血液葡萄糖數據的胰島素泵實 時自動控制的閉環系統的努力中重要部分。
[0017] 本發明的一個目的在于提供一種用于制備生物傳感器的靈活的（flexible)方 法。
[0018] 因此，本發明提供了制備包含空心線圈和連接到該線圈的電子電路元件的生物傳 感器的方法，所述空心線圈包含平行盤繞的線材（wires)。所述方法包括：
[0019] 1)提供其上線材平行纏繞的芯軸，所述線材包括至少第一線材，第二線材和第三 線材，
[0020] 2a)將芯軸浸沒在第一緩沖溶液中，所述第一緩沖溶液包含第一生物受體、第一單 體和任選的添加劑，
[0021] 2b)配置線材使得第二線材可被用作電聚合過程中使用的三電極電化學電池的工 作電極，第一線材可被用作電聚合過程中使用的三電極電化學電池的對電極，并且第三線 材可被用作電聚合過程使用的三電極電化學電池的參比電極，
[0022] 3)使電流通過第二線材來形成由第一單體聚合的第一聚合物的第一生物相容涂 層，其包含第二線材上的第一生物受體，
[0023] 4)從芯軸上移除線圈，
[0024] 5)將線材連接到電子電路元件的其相應點，使得所述第二線圈可以被用作工作電 極，第一線材可以被用作對電極并且所述第三線材可以被用作參比電極，并且
[0025] 其中所述電子電路元件被構造成使得其能夠基于生物受體的活性生成無線接收 器的輸入信號并將輸入信號無線發送至無線接收器。
[0026] 應當理解的是，在步驟2b)中，線材被配置使得在步驟3)期間第二線材充當電聚 合過程中使用的三電極電化學電池的工作電極，第一線材充當電聚合過程中使用的三電極 電化學電池的對電極并且第三線材充當電聚合過程使用的三電極電化學電池的參比電極。 類似地，在步驟5)中，線材被連接到電子電路元件的其相應點，使得在生物傳感器運行期 間第二線材充當工作電極，第一線材充當對電極并且第三線材充當參比電極。
[0027] 所述涂層通過選定線材表面上的單體電聚合來提供。所述電聚合過程的優點在于 所述聚合物在單一步驟中被合成并被涂布在電極上。這是根據本發明通過形成電聚合過程 中使用的三電極電化學電池來完成的，其中第二線材被用作工作電極，第一線材被用作對 電極并且第三線材被用作參比電極。在電聚合過程中，電勢被施加在包含單體和生物受體 的溶液上。電勢在預定的速率下在特定的電勢范圍循環預定的循環數。本領域技術人員知 道在不同溶液進行電聚合過程的合適條件，例如電勢范圍、速率和循環數的范圍。例如，電 勢范圍可以在0. 1和50V之間，優選地在1和5V之間。速率可以在例如0. 001至50V/S之 間，優選地0. 1和5V/S之間。循環數可以是例如1至100,優選地1至30。本發明的一個 優點是生物傳感器中使用的電極被用作電聚合過程的電極，因此用于電聚合過程的電聚合 ?。╡lectropolymerisationbath)中不需要額外的電極。
[0028] 根據本發明的方法，在線材盤繞到芯軸上之后提供所述包含生物受體的涂層，而 不是將帶有涂層的線材盤繞到芯軸上。這具有避免纏繞過程中對涂層的電勢損害的優 點。本發明方法的另一個優點是，所述方法導致涂層中更少的樣品依賴性變化（sample dependentvariation)。因為通過涂布一個長線圈然后將其切割成各具有合適長度的多個 線圈可以得到許多線圈，由此得到的線圈具有基本相同的涂層。例如，在芯軸上的線圈具有 10_50cm的長度。
[0029] 本發明的方法的一個另外優點是所述方法的靈活性。具有未被涂布的線圈的芯軸 可被大量生產并儲存直至所述涂布步驟。當盤繞的線材已準備好被涂布時，將具有盤繞線 材的芯軸浸沒到合適的溶液中并且電流通過合適的線材。
[0030] 緩沖溶液優選地是磷酸鹽緩沖鹽水。用于形成生物相容層的緩沖溶液可以包含 添加劑以例如提高溶解度、提高形成的涂層的均勻性和提高該溶液或形成的涂層的導電性 能。例如，取代的葡聚糖如二乙基氨基乙基葡聚糖（DEAE)已經被證實為增加傳感器中生物 受體的穩定性。提高導電性能的添加劑的實例包括直鏈或環狀脂族聚醚或聚苯乙烯磺酸 鹽。表面活性劑的實例包括聚乙二醇（PEG)。
[0031] 溶液中生物受體的濃度取決于單體和生物受體的類型，并且可以在l-106U/mL的 范圍。
[0032] 線材上電聚合的聚合物和電子電路元件上的樹脂封蓋（capping)均為生物相容 的。
[0033] 其上盤繞線材的芯軸由絕緣材料制備。
[0034] 應該注意的是，步驟2a)和2b)可以以任何順序來執行。芯軸可被浸沒在緩沖溶 液中，隨后可以進行至線材的相關連接來形成三電極電化學電池?；蛘?，可以進行至線材的 相關連接來形成三電極電化學電池，然后可以將芯軸浸沒在緩沖溶液中。
[0035] 優選地，所述線材包括額外線材并且所述方法進一步包括以下步驟：
[0036] 2a'）將芯軸浸沒在第二緩沖溶液中，所述第二緩沖溶液包含第二生物受體、第二 單體和任選的添加劑，其中所述第二生物受體不同于第一生物受體，
[0037] 2b'）配置線材使得所述額外線材可以用作電聚合過程中使用的三電極電化學電 池的工作電極，第一線材可以被用作電聚合過程中使用的三電極電化學電池的對電極并且 第三線材可以被用作電聚合過程中使用的三電極電化學電池的參比電極，
[0038] 3'）使電流通過所述額外線材來形成由第二單體聚合的第二聚合物的第二生物相 容涂層，其包含所述其他線材上的第二生物受體，并且
[0039] 其中步驟5)包括將所述額外線材連接到電子電路元件使得所述額外線材可以被 用作工作電極的步驟。
[0040] 在本實施方案中，不同的線材被選擇性地提供不同的生物受體。選擇性的涂層通 過使電流僅通過選定的線材的容易方式來提供。這是極其有利的，因為可以在線圈上提供 多于一種類型的生物受體。通過生物受體的合適組合，提供更精確的感應。本發明的方法 可以進一步包括在額外線材上提供額外涂層的步驟，即，可以根據本發明方法來提供包含 三個、四個、五個或更多個具有生物受體的線材的線圈。
[0041] 再次指出，步驟2a'）和2b'）可以以任何順序來執行。芯軸可以被浸沒在緩沖溶 液中，隨后可以進行至線材的相關連接來形成三電極電化學電池。或者，可以進行至線材的 相關連接來形成三電極電化學電池，然后可以將芯軸浸沒在緩沖溶液中。
[0042] 所述方法可以進一步包括在步驟5)之后在電子電路元件上提供生物相容的樹脂 封蓋的步驟。所述封裝電子電路元件的生物相容的樹脂封蓋允許生物傳感器的整個單元被 放置在人體內。當生物傳感器將被放置在人體的敏感部位如眼瞼下時，傳感器的緊湊性和 靈活性是非常有利的。因此本發明的生物傳感器的佩戴和使用是非常舒適的。
[0043] 應注意US2007213611在其圖11中公開了包含平行盤繞的線材的線圈。所述線材 被用作兩個工作電極和參比電極。該結構包含離體端（exvivoend)。因此，US2007213611 公開的生物傳感器不被置于人體內。
[0044] 優選地，所述線材還包括涂有絕緣層的第四線材并且步驟3)包括將所述第四線 材連接至電子電路元件使得所述第四線材可以被用作天線的步驟。優選地，在第四線材被 纏繞在芯軸上之前在所述第四線材上提供絕緣層。線材可以進一步包括涂布有可被用作隔 離物的絕緣層的第五線材。優選地，在第四線材被纏繞在芯軸上之前在所述第五線材上提 供絕緣層。本發明傳感器的線材也可以包括多于一個的作為天線或隔離物的額外盤繞線 材。絕緣層可以例如由以下制成：聚對亞苯基二甲基（parylene)、聚四氟乙烯、氟化乙烯丙 烯、全氟烷氧基共聚物、聚苯硫醚、聚醚嵌段酰胺、聚醚酮、聚酰胺、聚酰亞胺、聚酯酰亞胺、 聚乙烯如高密度聚乙烯和低密度聚乙烯、聚偏二氟乙烯或聚氨酯。
[0045] 優選地，本發明的方法還包括在步驟4)和5)之間將所述線圈切割成合適的長度， 例如5-50mm，或更優選地5-10mm的長度的步驟。
[0046]優選地，本發明的方法還包括在步驟4)和5)之間在線圈上或在步驟5)之后在生 物傳感器上提供生物相容材料的頂部涂層的步驟。
[0047]根據本發明方法得到的傳感器（以下稱為本發明的傳感器）是包含空心線圈以及 可操作地連接到所述線圈的電子電路元件的生物傳感器，所述空心線圈包含平行盤繞的線 材，其中所述線材包括至少可被用作對電極的第一盤繞線材，可被用作工作電極的第二盤 繞線材以及可被用作參比電極的第三盤繞線材，其中所述第二盤繞線材上提供有包含生物 受體的生物相容層，其中所述電子電路元件能夠基于生物受體的活性生成收發器的輸入信 號并將輸入信號無線發送至收發器。
[0048]本發明的傳感器具有大致為圓柱形的形狀并基本上由兩個元件組成：空心線圈和 連接到該線圈上的電子電路元件。電子電路元件在其相關點處連接到該盤繞線材上。電子 電路元件優選連接到線圈端部。該電子電路元件可以放置在線圈內部或線圈外部。在其中 電路元件放置在線圈外部的情況下，電路元件優選在線圈的軸線方向上延伸，以使傳感器 的直徑基本不會因電路元件在徑向上從傳感器上突出而增大。本文中所用的傳感器直徑應 被理解為傳感器垂直于線圈軸線方向的最大尺寸。該傳感器優選具有〇. 1至3_的直徑。 該傳感器優選具有5至20mm的長度。本文中所用的傳感器長度應被理解為是在線圈軸線 方向上線圈與電子電路元件總體的尺寸。線圈的直徑和線圈的長度之比優選為I:1. 5至1 : 200。所述電子電路元件的長度優選為0. 1至5mm。
[0049]本文中所用術語"空心線圈"被理解為空的筒狀體，所述筒狀體由環繞該體的圓周 的一條或多條線材限定，即該線材未圍繞另一電極、芯軸或其他部件纏繞。
[0050] 空心線圈的優點在于該傳感器是靈活的，并可以遵循放置該傳感器的周邊環境的 形狀。因此，生物傳感器不損害周邊環境。平行盤繞的對電極、工作電極和參比電極提供了 其中空間被有效地用于相同功能的生物傳感器。生物傳感器的緊湊尺寸進一步減小了傳感 器損害周圍環境的可能性。
[0051] 以多種方式將生物傳感器封裝在如上所述的生物相容材料中（例如，電子電路元 件上的生物相容樹脂封蓋，線圈上的生物相容材料的頂部涂層，生物傳感器的頂部涂層） 允許生物傳感器的整個單元被放置在人體內。這與生物傳感器是機械上靈活的和緊湊的事 實相結合，提供了佩戴和使用非常舒適的生物傳感器。本發明的生物傳感器因此尤其有利 于在人體中，尤其在眼瞼下使用。
[0052] 在使用過程中，該傳感器放置在含有生物標志物的水性環境中，所述生物標志物 與傳感器中的生物受體相互作用。該水性環境可以例如是血管系統、泌尿道或體內的其他 位置，例如腹內或關節內，囊內或眼內。特別地，本發明的傳感器可以佩戴在上眼瞼或下眼 瞼下以方便地允許自我監控淚腺流體中的葡萄糖水平，并由此提供血液中葡萄糖水平的指 示。適用于該環境的本發明傳感器包含葡萄糖氧化酶作為生物受體。
[0053] 葡萄糖氧化酶催化下列反應：
[0054] 葡萄糖+0，葡萄糖氧化酶葡萄糖酸+H2O2 -?
[0055] 生成的H2O2的量是淚液中葡萄糖的量的指示。
[0056] 為了傳感器運行，產生電磁場的無線收發器靠近眼睛放置。該場感應驅動傳感器。 通過電位測量葡萄糖的濃度。電子電路元件生成指示淚液中存在的葡萄糖的量的輸入信 號，并將該信號傳送至收發器。
[0057] 能夠起到該作用的電子電路元件本身是已知的，并且參照附圖在說明書其他地方 描述了此類電子電路元件的實例。此類電子電路元件的實例的更多細節可以在DE10 2007 038 402、DE10 2008 049 648Al和EP1 475 886Bl中找到。
[0058] 該生物相容層防止該生物受體泄露或被例如液體環境中存在的蛋白酶降解。
[0059] 該生物相容層包含生物受體，S卩，生物受體通過包含在生物相容層中、被生物相容 層覆蓋或連接到生物相容層上來固定在生物相容層中或固定在生物相容層上。該生物相容 層由包含單體與生物受體的溶液（例如緩沖溶液，如磷酸鹽緩沖鹽水）形成，如上所述，其 在要用作工作電極的線圈上聚合。
[0060] 用于形成生物相容層的材料可以使該生物相容層導電或不導電。用于形成生物相 容層的溶液可以包含添加劑以例如提高溶解度、提高形成的涂層的均勻性或提高溶液或形 成的涂層的導電性能。例如，取代的葡聚糖如二乙基氨基乙基-葡聚糖（DEAE)已經被證實 增加傳感器中生物受體的穩定性。提高導電性能的添加劑的實例包括直鏈或環狀脂族聚醚 或聚苯乙烯磺酸鹽。表面活性劑的實例包括聚乙二醇（PEG)。
[0061] 該電路元件可以包埋在生物相容的樹脂封蓋中。該樹脂保護電路元件抵抗外部 環境。樹脂的實例包括UV固化醫用粘合劑，如氰基丙烯酸酯、丙烯酸化聚氨酯和硅樹脂 (silicone)。該線圈的另一端也可具有樹脂封蓋。因此，在本發明的一些實施方案中，電子 電路元件連接在線圈的端部并且被包埋在生物相容的樹脂中，而線圈的另一端部有生物相 容的樹脂。
[0062] 第二盤繞線材配置為允許生物受體的活性所生成的電流通過。
[0063] 其中實現了這一點的一個實施方案是其中第二盤繞線材具有Pt表面的本發明傳 感器。其的優點在于在其上提供的涂層可以選擇多種材料。H2O2在鉬工作電極上分解成水 和氧氣。通過電位測量該電化學分解。
[0064] 其中實現了這一點的另一實施方案是其中包含生物受體的生物相容層為導電的 本發明傳感器。H2O2分解產生的電子經其中存在生物受體的導電層傳遞到第二盤繞線材。 在這種情況下，該第二盤繞線材可以是任何電極材料，例如具有Pt、Pd或其合金的表面的 那些。
[0065] 該盤繞線材的表面可以由不同于線材內部的材料制成，或者盤繞線材的表面和內 部可以使用相同的材料。例如，盤繞線材可以由不銹鋼制成，在其上涂布其他金屬，如Pt、Pd和Ag。
[0066] 該線圈優選封裝在生物相容材料的頂層中。當該線圈放置在潮濕環境中時，該頂 層封閉該線圈。該附加層進一步提高了生物傳感器在敏感人體中例如在眼瞼下使用的合適 性。
[0067] 在一些優選的實施方案中，包含生物受體的生物相容層是導電的，并且線圈封裝 在生物相容材料的頂層中。
[0068] 提到本發明的傳感器的下列具體實施方案：
[0069] 第二盤繞線材具有Pt表面，包含生物受體的生物相容層是導電的，并且線圈封裝 在生物相容材料的頂層中；
[0070] 第二盤繞線材具有Pt表面，包含生物受體的生物相容層是導電的，并且線圈沒有 封裝在生物相容材料的頂層中；
[0071] 第二盤繞線材具有Pt表面，包含生物受體的生物相容層是不導電的，并且線圈封 裝在生物相容材料的頂層中；
[0072] 第二盤繞線材具有Pt表面，包含生物受體的生物相容層是不導電的，并且線圈沒 有封裝在生物相容材料的頂層中；
[0073] 第二盤繞線材具有非Pt金屬制成的表面，包含生物受體的生物相容層是導電的， 并且線圈封裝在生物相容材料的頂層中；和
[0074] 第二盤繞線材具有非Pt金屬制成的表面，包含生物受體的生物相容層是導電的， 并且線圈沒有封裝在生物相容材料的頂層中。
[0075] 根據本發明，僅線圈可以封裝在頂層中，或者傳感器（線圈與電子電路元件）可以 封裝在頂層中。
[0076] 用于頂層的生物相容材料可以是任何已知的合適材料，只要其對與本發明傳感器 中的生物受體相互作用的生物標志物是可透的。
[0077] 頂層的生物相容材料優選是親水性材料。該生物相容材料優選是生物相容的水凝 膠。
[0078] 在一些實施方案中，水凝膠優選是疏水性反應性單體與親水性反應性單體的共聚 物。合適的實例可以是親水性單體構造單元（monomericbuildingblock)與疏水性單體 構造單元的下列組合：（i)親水性：N-乙烯基吡咯烷酮，疏水性：甲基丙烯酸正丁酯；（ii) 親水性：甲基丙烯酸羥乙酯，疏水性：甲基丙烯酸甲酯；（iii)親水性：甲基丙烯酸N-二甲 基氨基乙酯，疏水性：丙烯酸環己酯。
[0079] 在一些實施方案中，水凝膠是多糖，例如基于透明質酸（hyularon)或殼聚糖的那 些，和基于合成多糖的那些，如乙基磺酸纖維素或羧甲基纖維素或其混合物。
[0080] 在一些實施方案中，水凝膠是在脂族區中相差至少一個碳的聚醚的嵌段共聚物， 例如聚乙二醇與聚丙二醇的ABA嵌段共聚物。
[0081] 在一些實施方案中，水凝膠是nafion(四氟乙烯-全氟-3, 6-二氧雜-4-甲 基_7_辛烯磺酸共聚物）。
[0082] 包含生物受體的生物相容層中的導電聚合物優選是由任選取代的式（I)的五元 雜環合成的聚合物：
[0083]
【權利要求】
1. 一種制備包含空心線圈和連接到該線圈的電子電路元件的生物傳感器的方法，所述 空心線圈包含平行盤繞的線材，所述方法包括： 1)提供其上線材平行纏繞的芯軸，所述線材包括至少第一線材，第二線材和第三線材， 2a)將芯軸浸沒在第一緩沖溶液中，所述第一緩沖溶液包含第一生物受體、第一單體和 任選的添加劑， 2b)配置線材使得第二線材能夠被用作電聚合過程使用的三電極電化學電池的工作電 極，第一線材能夠被用作電聚合過程使用的三電極電化學電池的對電極并且第三線材能夠 被用作電聚合過程使用的三電極電化學電池的參比電極， 3) 使電流通過第二線材來形成由第一單體聚合的第一聚合物的第一生物相容涂層，其 包含第二線材上的第一生物受體， 4) 從芯軸上移除線圈， 5) 將線材連接到電子電路元件的其相應點，使得所述第二線圈能夠被用作工作電極， 第一線材能夠被用作對電極并且所述第三線材能夠被用作參比電極，以及 其中所述電子電路元件被構造成使得其能夠基于生物受體的活性生成無線接收器的 輸入信號并將輸入信號無線發送至無線接收器。
2. 根據權利要求1的方法，其中所述線材包括額外線材并且所述方法進一步包括以下 步驟： 2a'）將芯軸浸沒在第二緩沖溶液中，所述第二緩沖溶液包含第二生物受體、第二單體 和任選的添加劑，其中所述第二生物受體不同于第一生物受體， 2b'）配置線材使得所述額外線材能夠被用作電聚合過程中使用的三電極電化學電池 的工作電極，第一線材能夠被用作電聚合過程中使用的三電極電化學電池的對電極并且第 三線材能夠被用作電聚合過程中使用的三電極電化學電池的參比電極， 3'）使電流通過所述額外線材來形成由第二單體聚合的第二聚合物的第二生物相容涂 層，其包含所述額外線材上的第二生物受體，以及 其中步驟5)包括將所述額外線材連接到電子電路元件使得所述額外線材能夠被用作 工作電極的步驟。
3. 根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述方法還包括在步驟5)之后在電子電 路元件上提供生物相容樹脂封蓋的步驟。
4. 根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述線材還包括涂有絕緣層的第四線材， 并且步驟5)包括將所述第四線材連接至電子電路元件以使得所述第四線材能夠被用作天 線的步驟。
5. 根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述線材還包括涂有絕緣層的第五線材， 其能夠被用作隔離物。
6. 根據前述權利要求中任一項的方法，其還包括在步驟4)和5)之間將所述線圈切割 至5-50mm長度的步驟。
7. 根據前述權利要求中任一項的方法，其還包括在步驟5)之后在生物傳感器上提供 生物相容材料的頂部涂層的步驟。
8. 根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述傳感器具有0. 1至3mm的直徑。
9. 根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述第一盤繞線材具有Pt表面。
10. 根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述第一單體是任選取代的式（I)的五 元雜環：
其中R1代表雜原子，優選N、S或0， 其中R2、R3各自獨立地選自H、任選取代的優選1至4個碳原子的烷基、任選取代的0-烷 基組成的組，其中任選取代的優選1至4個碳原子的烷基能夠用例如羥基、烷基和烷基醚取 代，并且其中R2和R 3能夠與它們連接的碳原子一起形成環。
11. 根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述第三盤繞線材是銀/氯化銀參比電 極。
12. 根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述生物受體是氧化還原酶。
13. 根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述生物受體是酶學委員會組EC I.X. 3 的氧化還原酶，其中X = 1-17。
14. 根據權利要求1-12中任一項的方法，其中所述生物受體選自葡萄糖氧化酶、乳酸 脫氫酶、丙酮酸脫氫酶和丙酮酸氧化酶組成的組。
【文檔編號】A61B5/1486GK104380107SQ201380032198
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年4月17日 優先權日:2012年4月18日
【發明者】約翰尼斯·海杰庫斯·里奧納杜斯·漢森, 克里斯托弗·威爾遜 申請人:諾威奧森斯有限公司