新的氨基甲酸酯糖脂及其用途
【專利摘要】本發明目的在于提供有效作為抗腫瘤活性劑或疫苗佐劑的新型化合物和可用于合成所述化合物的中間體,以及其產生方法,以及包含所述新型化合物的藥物。提供了式(I)代表的氨基甲酸酯糖脂(其中每個符號如說明書中所定義)和用所述糖脂刺激的樹突狀細胞。
【專利說明】新的氨基甲酸酯糖脂及其用途
【技術領域】
[0001] 本發明涉及新型氨基甲酸酯糖脂及其用途。更具體地,本發明涉及在糖的6-位具 有氨基甲酸酯的6-氨基甲酸酯糖脂,其產生方法,和其藥物用途。
【背景技術】
[0002] 免疫系統具有熟練監測功能來區分體內的異常細胞與自身正常細胞并僅消除異 常細胞。當監測功能崩塌時,突變產生的異常細胞等不能被消除,并且允許其在體內存在和 生長。生長的異常細胞塊是腫瘤或癌癥。
[0003] 癌癥治療主要是通過外科手術去除癌癥或使用抗癌劑。然而,這些治療方法經常 對患者產生由于摘除手術和抗癌劑的副作用導致的身體負擔,或由于手術疤痕導致的精神 負擔。
[0004] 在此類背景下,通過免疫療法治療正在引起關注。在免疫療法中,患者自身的免疫 細胞的數目得到增加,并且進一步經活化以攻擊癌細胞。與外科手術相比,由于治療導致的 患者的身體負擔小,且由于治療導致的對患者的社會生活的影響可以盡可能降低。此外,還 采用使用免疫療法的治療方法和外科手術的組合。由于可以去除通過免疫療法盡可能減小 的腫瘤,所以可以降低對患者的身體負擔。此外,由于手術疤痕小,所以精神負擔也可以得 到急劇降低。
[0005] 自然殺傷(下文NK)T細胞是屬于新的淋巴細胞譜系的免疫細胞,其表現出與其它 淋巴細胞譜系(T、B和NK細胞)的特性不同的特性。NKT細胞與NK細胞有關,因為其中存 在細胞毒性的穿孔蛋白顆粒(非專利文獻1)。然而,因為NKT細胞不僅表達NK細胞標志 物物,而且表達T細胞受體(TCR),所以已經顯示它們代表一類新的完全不同的細胞(非專 利文獻2)。NKT細胞可以產生以下兩者:T輔助(Th) 1細胞產生的Thl型細胞因子[主要 干擾素(IFN)-Y ],其促進免疫刺激作用,和Th2細胞產生的Th2型細胞因子[主要白介素 (IL)_4],其促進免疫抑制作用(非專利文獻3)。換言之,NKT細胞可以誘導免疫系統的活 化和靜息兩者,這表明免疫系統在平衡調節中可能的作用(非專利文獻4)。因此,當NKT細 胞的功能可以得到控制時,免疫系統的異常平衡引起的各種疾病,特別是癌癥,可以得到治 療。
[0006] 吸引最大關注的NKT細胞的特征在于以下事實:NKT細胞中表達的TCR的a鏈在 屬于一個特定物種的所有個體中是相同的。這基本上顯示相同物種的生物體的所有NKT細 胞都通過識別相同物質而活化。因此,a鏈是Va24(對于人)和Va 14(對于小鼠),在兩 個物種之間存在非常高的同源性。對于與a鏈形成一對的0鏈,只有非常有限數量的種 類是已知的,并且因此,該TCR被稱為"不變TCR"。NKT細胞的TCR識別糖脂,而T細胞的 TCR識別蛋白片段,這也是特征。
[0007] 已知廣泛種類的鞘糖脂存在于活的生物體中。在活的生物體中的一般鞘糖脂中, 各種糖或糖鏈經由P -鍵鍵合至神經酰胺,并且它們存在于各種器官的細胞膜中。
[0008] 同時,已知包含經由a-鍵鍵合至神經酰胺的糖的鞘糖脂具有有效的免疫刺 激作用和抗腫瘤活性。以agelasphins為代表的a -半乳糖神經酰胺類是從 ?(-種海綿)的提取物分離的糖脂,并且已經報道其有效活化NKT細胞(非專 利文獻5)。a -半乳糖神經酰胺由樹突狀細胞(DC)等代表的抗原遞呈細胞(APC)攝取,并 由與主要組織相容性復合物(MHC) I類分子類似的⑶Id蛋白遞呈在細胞膜上。NKT細胞通 過經由使用TCR識別因此遞呈的⑶Id蛋白和a -半乳糖神經酰胺的復合物而活化,由此起 始各種免疫反應。
[0009] 迄今為止,已經合成了各種類似物,并且已經研究了結構和活性之間的相關性。已 經闡明,在合成類似物的系列中,由Kirin Brewery Co.,Ltd.開發的KRN7000 (化合物1, a-GalCer)顯示極強的抗腫瘤活性,且相應的0型(P-GalCer)沒有顯示免疫刺激活性 (專利文獻1,非專利文獻6)。KRN7000是一種鞘糖脂,其包含由長鏈脂肪酸酰化鞘氨醇堿 而獲得的神經酰胺和以a構型與其鍵合的半乳糖。
【權利要求】
1. 式(I)代表的化合物,或其鹽 其中
X是亞烷基或-NH-; R1和R2是相同或不同的,且各自是氫原子、烷基、羥基、烷氧基、或任選具有取代基的芳 基,R1和R2任選與鄰近氮原子一起形成5或6元環; R3是具有1-20個碳原子的烴基;且 R4是具有1-30個碳原子的烴基。
2. 根據權利要求1所述的化合物或其鹽,其中X是亞甲基或-NH-。
3. 根據權利要求1所述的化合物或其鹽,其中R1是氫原子、CV6烷基、羥基、C^6烷氧 基、或任選具有取代基的C 6 _12芳基。
4. 根據權利要求1所述的化合物或其鹽,其中R2是氫原子、CV6烷基、羥基、C^6烷氧 基、或任選具有取代基的C 6 _12芳基。
5. 根據權利要求1所述的化合物或其鹽,其中R1和R2任選與鄰近氮原子一起任選形 成的5或6元環為5或6元含氮飽和雜環。
6. 根據權利要求1所述的化合物或其鹽,其中R3是C1 _2(|烷基、C2_2(l烯基或C2_ 2(l炔基。
7. 根據權利要求1所述的化合物或其鹽,其中R4是C1 _3(|烷基、C2 _3(|烯基或C2 _3(|炔基。
8. 藥物,其包含權利要求1-7中任一項所述的化合物或其鹽。
9. 選擇性IFN-γ產生誘導劑,其包含權利要求1-7中任一項所述的化合物或其鹽。
10. 選擇性IFN- γ產生誘導劑,其包含權利要求1-7中任一項所述的化合物或其鹽,將 所述選擇性IFN-γ產生誘導劑在樹突狀細胞上刺激。
11. 用權利要求1-7中任一項所述的化合物或其鹽刺激的人樹突狀細胞。
12. 選擇性IFN-Y產生誘導劑,其包含權利要求11中所述的人樹突狀細胞。
13. 式(II)代表的化合物,或其鹽
其中 Ai-^是相同或不同的,且各自是羥基保護基團; R1和R2是相同或不同的,且各自是氫原子、烷基、羥基、烷氧基、或任選具有取代基的芳 基,且R1和R2任選與鄰近氮原子一起形成5或6元環;且 R3是具有1-20個碳原子的烴基。
14. 根據權利要求13所述的化合物或其鹽,其中R1和R2是相同或不同的,且各自是氫 原子、C^ 6烷基、羥基、C^6烷氧基、或任選具有取代基的C6_12芳基,且R 1和R2任選與鄰近 氮原子一起形成5或6元含氮飽和雜環。
15. 根據權利要求13所述的化合物或其鹽,其中馬是^^烷基、C2_2(l烯基或C2_ 2(l炔 基。
16. 選擇性誘導IFN-Y的產生的方法,其包括將有效量的權利要求1-7中任一項所述 的化合物或其鹽施用于需要所述施用的目標。
17. 選擇性誘導IFN-Y的產生的方法,其包括將有效量的權利要求1-7中任一項所述 的化合物或其鹽施用于需要所述施用的目標,和用所述化合物或其鹽刺激樹突狀細胞的步 驟。
【文檔編號】A61K35/12GK104379592SQ201380034013
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年4月26日 優先權日:2012年4月26日
【發明者】田代卓哉, 森謙治, 汐崎正生, 谷口克, 渡會浩志 申請人:獨立行政法人理化學研究所