米索前列醇制劑的制作方法
【專利摘要】本發明提供一種降低女性在引產術期間或之后需要使用抗生素的感染的可能性的方法，所述方法包括向所述女性陰道內地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯聚氨酯反應產物的插入物，所述插入物含有200μg米索前列醇；相比于施用含有10mg地諾前列酮的所述插入物，感染的可能性被降低。
【專利說明】米索前列醇制劑
[0001] 本發明涉及米索前列醇用于懷孕女性的引產的用途，并且特別地涉及含有大約 200yg米索前列醇（misoprostol)的持續遞送裝置或插入物（insert)用于陰道內使用的 用途。這樣的用途包括治療方法和用于這樣的方法中的組合物。
[0002] 米索前列醇是一種前列腺素E1的合成類似物，并且已日益被經陰道和經口施用以 用于子宮頸催熟和引產。在一些國家，其可作為100yg或200yg片劑獲得，其被四等分或 對分然后置于陰道中，每四至六小時一次。然而，劈開的片劑未提供對米索前列醇用藥的足 夠控制，自所述片劑片段的藥物釋放也不是穩定的或被良好限定。
[0003] 我們的專利申請W02004/029125公開了一種包含在交聯聚氨酯聚合物中的米索 前列醇的受控釋放陰道栓劑。提供了體外持續釋放數據。我們的專利申請W02006/013335 公開了這樣的米索前列醇交聯聚氨酯持續釋放裝置的長期儲存性質可以通過將水含量維 持在低水平而得到改進。
[0004] 已經可以獲得商標為Propess/Cervidil的含前列腺素的陰道栓劑達很多年。其 含有IOmg的在交聯聚氨醋基質中的PGE2前列腺素地諾前列酮（dinoprostone)用于持續 陰道釋放。該陰道栓劑容納在潔凈袋中并且具有可取回的索或帶，允許該陰道栓劑在所需 劑量已被施用后或者當婦女在分娩期間達到適當階段時被收回。
[0005] 含有前列腺素的交聯聚氨酯制劑還在US4931288中被公開。
[0006] 專利US6642278、US2004/044080 和W02003/011301 公開了其他背景信息。
[0007] 人類女性的正常妊娠期為約40周。如果懷孕進行超過40周期限而嬰孩沒有降 生，則可以考慮引產術。通常，如果懷孕超過第41或42周，則考慮引產。也可以出于各種 其他醫學原因而考慮引產。所謂的〃比效普評分（BishopScore)〃和〃改良的比效普評分 (ModifiedBishopScore)"是用來評估分娩的進行和/或用來確定將是否需要引產術的分 娩前評分系統。分娩的持續時間與改良的比效普評分反相關；超過8的評分說明患者最有 可能實現成功的陰道分娩。小于4的改良的比效普評分通常需要在其他方法之前使用宮頸 催熟方法。比效普評分和/或改良的比效普評分的確定涉及評估某些因素，包括宮頸擴張、 宮頸長度、宮頸消失、宮頸一致性、宮頸位置和胎兒位置。
[0008] 引產易于使婦女更疼痛并且可能導致鎮痛藥的增加使用。還可能的是，引產可能 導致嬰兒剖腹產分娩的可能性增大。引產的醫學原因包括母親的高血壓（hypertension) 或先兆子癇（pre-eclampsia)。然而，引產可能具有不良事件，如子宮收縮過速（uterine tachysystole)、胎兒心率（FHR)異常、羊水胎奠（meconiuminamnioticfluid)、不良新生 期狀態（poorneonatalcondition)(阿普加評分（Apgarscore))、產后出血（postpartum haemorrhage)、絨毛膜羊膜炎（chorioamnionitis)、糖尿病（diabetes)和不良新生期呼吸 (poorneonatalrespiration)〇
[0009] 已考察了米索前列醇受控釋放陰道栓劑的可能的臨床用途并且結果公開于大 量文獻，包括Powers等JournalofClinicalPharmacology2008,48:26-34,Ewert 等,ObstetGynecol2006 ；108:1130-7,Wing等,JReprodMed2008 ； 53:695-696,Castaneda等AmericanJnofObstetGyneco2005 ;193;1071_5,Rayburn 等，JSocGynecolInvestig2006;13:112-7,Pevzner等，ObstetGynecol2009; 114:261-7,WingObsterGynecol2008;112:801-12,Wing等，ObstetGynecol2011; 117:533_41,Pevzner等，ObstetGynecol2〇〇9;II4J3I5-2I和Pevzner等，EuropeanJ ObstetGynecolandReprBiology2011:156, 144-148。臨床試驗的結果還公開于我們的 公開W02011/156812,其中比較的原理基礎是缺少藥物或逐步上升的米索前列醇劑量。一般 來講，這些研宄顯示使用米索前列醇200yg陰道栓劑提高陰道分娩的速度，而不增加剖腹 產分娩率。
[0010] 本申請基于含米索前列醇的受控釋放陰道栓劑的進一步驚人益處的發現。
[0011] 本發明在一方面提供一種減少女性從開始活躍分娩至引產術后分娩的時間的方 法，所述方法包括向所述女性陰道內地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯反 應產物的插入物，所述插入物含有200yg米索前列醇；相比于施用含有IOmg地諾前列酮的 所述插入物，所述時間被減少。
[0012] 另一方面提供一種降低女性在引產術期間或之后需要使用抗生素的感染的可能 性的方法，所述方法包括向所述女性陰道內地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的 交聯聚氨酯反應產物的插入物，所述插入物含有200yg米索前列醇；
[0013] 相比于施用含有IOmg地諾前列酮的所述插入物，所述感染的可能性被降低。
[0014] 含有200yg米索前列醇或IOmg地諾前列酮的插入物也可以稱為含有〃劑量儲庫 (dosereservoir)"。例如，含有200yg米索前列醇的插入物可以說成包含〃米索前列醇 的200yg(劑量）儲庫"。技術人員將理解，短語〃劑量儲庫〃可以提及在任何給定遞送裝 置-例如陰道插入物內含有的治療劑的總量。在布置在患者體內后，裝置可以從儲庫釋放 治療劑。釋放可以定義為受控釋放，其中例如預定量的藥劑在預定時間期內或以預定時間 間隔自該裝置釋放。釋放可以另外定義為"持續釋放"，其中治療劑的釋放在整個布置期內 被維持（以恒定或變化的速率）。
[0015] 另一方面提供一種減少女性在引產術期間的藥物用藥時間的方法，所述方法 包括向所述女性陰道內地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯聚氨酯反應 產物的插入物，所述插入物含有200yg米索前列醇；相比于施用含有IOmg地諾前列酮 (disoprostone)的所述插入物，所述時間被減少。
[0016] 本發明還涉及含米索前列醇的插入物在人類女性中在任意這些方法中的治療 用途；或其制造方法；并且涉及含米索前列醇的插入物在患有本文中描述的任何臨床狀 況（高血壓（hypertension)，先兆子癇（preeclampsia)，子宮內生長受限（intrauterine growthrestriction)，胎膜破裂（membranesrupture)等）的女性的引產術中的用途。分 娩相關的不良事件可以被減少。
[0017] 將所述含米索前列醇的插入物的作用與在相同交聯聚氨酯中的含地諾前列酮的 插入物進行比較。術語"插入物"是指聚氨酯水凝膠持續遞送裝置，其可以被加載以藥物 (米索前列醇；或用于比較的地諾前列酮）。術語MVI200 (或僅MVI)是指含有200yg米 索前列醇的配制的聚氨酯插入物。術語DVI是指含有IOmg地諾前列酮的配制的聚氨酯插 入物，其在本文中的實驗數據中被用作比較的基礎。含藥物的插入物也可以稱為陰道栓劑。 在本文的實驗數據中，術語"插入物"也用來包括加載有藥物的插入物。
[0018] 所述插入物向患者陰道內地提供米索前列醇的持續受控遞送。可以提供取回裝置 用于根據臨床需要在理想時間收回含藥物的插入物。
[0019] 所述女性可以是經產的（parous)或未經產的（nulIiparous)。
[0020]引產術可能在大量臨床狀況中需要，所述臨床狀況包括高血壓和先兆子癇。引產 通常是由于女性妊娠過期（post-term)(正常40周），例如在40至41周的范圍內，或大于或 等于41周的范圍內。引產還可能是由于子宮內生長受限或胎膜早破（prematurerupture ofmembranes) 〇
[0021] 可以向所述女性提供催產素，尤其是在首次住院期間達少于8小時。
[0022] 可能出現需要使用抗生素的多種感染，包括絨毛膜羊膜炎。此種感染對母親或嬰 兒（新生兒）可能是有損害的。感染可能需要在產時、產后或在初生時進行治療。絨毛膜 羊膜炎是由（細菌）感染引起的并且導致羊膜和/或絨毛膜（胎膜）的發炎。已知絨毛膜 羊膜炎延長分娩。絨毛膜羊膜炎的病征和/或癥狀可以包括，例如，發熱（溫度>37.5°C)、 子宮觸痛（uterinetenderness)、胺性陰道排出物（purulentvaginaldischarge)和/或 持久性母親或胎兒心搏過速（persistentmaternalorfoetaltachycardia)。抗生素使 用是在這樣的時間期期間向女性或新生兒施用的所有種類的總抗生素。
[0023] 嬰兒的分娩可以是經陰道的或通過剖腹產。陰道分娩是自發的或是在儀器的幫助 下。
[0024] 米索前列醇可以在宮頸催熟（cervicalripening)和引產中起作用。令人驚奇的 是，分娩的持續時間被減少-即使是在所述含米索前列醇的插入物從女性陰道中取出后。
[0025] 可以認為分娩包括兩個階段。這些階段的第一個稱為〃潛伏〃期而第二個是〃活 躍期"。分娩的潛伏期可以定義為在出現有規律的子宮收縮時開始并且在活躍分娩期開始 后結束。活躍分娩可以定義為其中出現至4cm的漸進式宮頸擴張以及任何頻率的收縮的階 段，或定義為其中檢測到以10分鐘內三次以上的頻率并且持續45秒以上的有節奏的、堅實 的、足夠的、有質量的子宮收縮的階段。這些收縮可以引起漸進式子宮變化。因此，活躍分 娩可以在女性達到4cm的宮頸擴張時開始并且預期活躍分娩的持續時間典型地為6小時， 在該時間期間宮頸進一步擴張至IOcm或變為"完全擴張的〃。
[0026] 現在已證實，陰道內施用含米索前列醇的插入物減少分娩的潛伏和/或活躍期的 持續時間。
[0027] 所述含米索前列醇的插入物在由臨床醫生確定的時間通過引入到女性中進行施 用。從施用至活躍分娩（如本文所定義）的時間稱為"至活躍分娩的時間"并且等于潛伏 分娩的持續時間。在引發活躍分娩后，至嬰兒分娩的時間稱為"從活躍分娩至分娩的時間 〃。并且這是活躍分娩的持續時間。用藥期是從將含藥物的插入物插入到女性中至其取出 的時間。
[0028] 現在將通過實施例的方式呈現實驗臨床試驗數據。
[0029] 圖1顯示至任何分娩（包括經陰道和剖腹產的分娩）的時間。
[0030] 實驗
[0031] 總體研究設計
[0032] 這是需要宮頸催熟和引產術的處在或鄰近懷孕期的大約1，350個受試者的III 期、雙盲、隨機、多中心研宄。
[0033] 治療由施用隨機分配的MVI 200或DVI中的一種組成。未經產的和經產的受試者 以雙盲方式在其產次隊列內隨機分配到她們的指定治療。除非發生需要提前取出的事件 (例如，活躍分娩或產時不良事件（AE)發作），插入物在原位保持24小時。在取出插入物并 且完成30分鐘的等待期后，如果需要，允許催產素以增強或誘導分娩。募集人數通過位置 和產次區分，并且進行隨機化以確保募集大約60%未經產的受試者和40%經產的受試者。
[0034] 詳細設計
[0035] 此III期研宄是將MVI200與DVI進行比較的雙盲、隨機研宄。DVI(Cervidilw
[ForestLaboratories],Propess?[FerringPharmaceuticals])是MVI200 的恰當比較 物，因為它是美國可獲得的最常用的市售宮頸催熟產品并且因為它在外觀上與MVI相同， 從而允許該研宄是雙盲的。DVI在美國被標稱用于單一劑量的單次施用，并且在12小時取 出。然而，在儲庫中有足量的藥物從而允許經由受控釋放進行連續用藥多達24小時。因此， 該產品在一些歐洲國家被批準用于長達24小時的施用。FDA同意允許在此研宄期間DVI的 長達24小時的用藥以便保持該研宄的盲性。
[0036] 研宄被隨機化以防止在不同治療組的施用方面的偏向并且試圖在整個研宄隊伍 上具有基線特性的平均分布。
[0037] 合格的受試者被隨機化以接受以下治療之一：MVI200或DVI
[0038] 受試者用一種陰道插入物治療長達24小時，僅一次。
[0039] 當需要時，在取出研宄藥物后至少30分鐘（假定沒有禁忌癥候并且不存在活躍分 娩），允許靜脈內的催產素。
[0040] MVI200 和DVI(Cervidil)由ControlledTherapeutics(Scotland)Ltd制造和發 售。
[0041] MVI具有三種組分：
[0042] ?水凝膠聚合物基質，尺寸大約30x IOx 0.8mm
[0043] ? 200mcg米索前列醇儲庫，以受控速率釋放
[0044] ?取回帶，其由其中放置有所述聚合物基質的惰性絳絲（wovenpolyester)構成
[0045] DVI具有三種組分：
[0046] ?水凝膠聚合物基質，尺寸大約30x IOx 0.8mm
[0047] ?IOmg地諾前列酮儲庫，以大約0. 3mg/小時釋放
[0048] ?取回帶，其由其中放置有所述聚合物基質的惰性滌絲構成。
[0049] 批號信息提供在表1中。
[0050] 表1 :研宄藥物（MVI和DVI)批號
[0051]
【權利要求】
1. 降低女性在引產術期間或之后需要使用抗生素的感染的可能性的方法，所述方法包 括向所述女性陰道內地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯聚氨酯反應產物的 插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地諾前列酮的所述插入物，所述感染的可能性被降低。
2. 根據權利要求1的方法，其中所述女性是未經產的。
3. 根據權利要求1的方法，其中所述女性是經產的。
4. 根據權利要求1的方法，其中引產是由于高血壓。
5. 根據權利要求1的方法，其中引產是由于先兆子癇。
6. 根據權利要求1的方法，其中引產是由于所述女性妊娠過期。
7. 根據權利要求6的方法，其中所述女性在40至41周的范圍內妊娠過期。
8. 根據權利要求6的方法，其中所述女性在大于或等于41周的范圍內妊娠過期。
9. 根據權利要求1的方法，其中引產是由于子宮內生長受限所致。
10. 根據權利要求1的方法，其中引產是由于胎膜早破所致。
11. 根據權利要求1的方法，其中所述女性在首次住院期間被提供以催產素達少于8小 時。
12. 根據權利要求1的方法，其中所述感染是絨毛膜羊膜炎。
13. 根據任一前述權利要求的方法，其中分娩是經陰道的。
14. 根據任一前述權利要求的方法，其中分娩是剖腹產的。
15. 根據任一前述權利要求的方法，其是產時的。
16. 根據任一前述權利要求的方法，其是產后的。
17. 根據任一前述權利要求的方法，其是新生期的。
18. 減少女性從開始活躍分娩至引產術后分娩的時間的方法，所述方法包括向所述女 性陰道內地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯聚氨酯反應產物的插入物，所 述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地諾前列酮的所述插入物，所述時間被減少。
19. 根據權利要求18的方法，其中分娩是經陰道的。
20. 根據權利要求18的方法，其中分娩是剖腹產的。
21. 減少女性在引產術期間的藥物用藥時間的方法，所述方法包括向所述女性陰道內 地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯聚氨酯反應產物的插入物，所述插入物 含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地諾前列酮的所述插入物，所述時間被減少。
22. 包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯聚氨酯反應產物并且含有200 y g米索 前列醇的插入物，其用于任一前述權利要求的方法。
23. 用于權利要求1-21中任一項的方法的米索前列醇。
24. 用于降低女性在引產術期間或之后需要使用抗生素的感染的可能性的方法的米索 前列醇，所述方法包括向所述女性陰道內地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交 聯聚氨酯反應產物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇；相比于施用含有10mg地 諾前列酮的所述插入物，所述感染的可能性被降低。
25. 權利要求24的米索前列醇，用于權利要求24的用途，其中所述女性是未經產的。
26. 權利要求24的米索前列醇，用于權利要求24的用途，其中所述女性是經產的。
27. 權利要求24的米索前列醇，用于權利要求24的用途，其中引產是由于高血壓。
28. 權利要求24的米索前列醇，用于權利要求24的用途，其中引產是由于先兆子癇。
29. 權利要求24的米索前列醇，用于權利要求24的用途，其中引產是由于所述女性妊 娠過期。
30. 用于權利要求29的用途的米索前列醇，其中所述女性在40至41周的范圍內妊娠 過期。
31. 用于權利要求29的用途的米索前列醇，其中所述女性在大于或等于41周的范圍內 妊娠過期。
32. 權利要求24的米索前列醇，用于權利要求24的用途，其中引產是由于子宮內生長 受限所致。
33. 權利要求24的米索前列醇，用于權利要求24的用途，其中引產是由于胎膜早破所 致。
34. 權利要求24的米索前列醇，用于權利要求24的用途，其中所述女性在首次住院期 間被提供以催產素達少于8小時。
35. 權利要求24的米索前列醇，用于權利要求24的用途，其中所述感染是絨毛膜羊膜 炎。
36. 用于權利要求24-35中任一項的用途的米索前列醇，其中分娩是經陰道的。
37. 用于權利要求24-35中任一項的用途的米索前列醇，其中分娩是剖腹產的。
38. 用于權利要求24-37中任一項的用途的米索前列醇，其中減少使用抗生素是減少 產時使用。
39. 用于權利要求24-37中任一項的用途的米索前列醇，其中減少使用抗生素是減少 產后使用。
40. 用于權利要求24-37中任一項的用途的米索前列醇，其中減少使用抗生素是減少 新生期使用。
41. 用于減少女性從開始活躍分娩至引產術后分娩的時間的方法的米索前列醇，所述 方法包括向所述女性陰道內地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯聚氨酯反應 產物的插入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地諾前列酮的所述插入物，所述時間被減少。
42. 權利要求41的米索前列醇，用于權利要求41的用途，其中分娩是經陰道的。
43. 權利要求41的米索前列醇，用于權利要求41的用途，其中分娩是剖腹產的。
44. 用于減少女性在引產術期間的藥物用藥時間的方法的米索前列醇，所述方法包括 向所述女性陰道內地施用包含聚乙二醇、三元醇和二異氰酸酯的交聯聚氨酯反應產物的插 入物，所述插入物含有200 y g米索前列醇； 相比于施用含有l〇mg地諾前列酮的所述插入物，所述時間被減少。
【文檔編號】A61P15/04GK104487077SQ201380039097
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2013年7月25日 優先權日:2012年7月26日
【發明者】芭芭拉·L·鮑爾斯 申請人:輝凌公司