專利名稱：口腔內使用的米索前列醇藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及在口腔內使用的含米索前列醇的藥物組合物，可用于促進子宮收縮，預防和治療產后出血。本發明屬于醫藥技術領域。
背景技術：
產后出血是產科臨床常見的嚴重并發癥之一，是當前我國孕產婦死亡的首要原因。在產后出血的四大原因中，子宮收縮乏力性出血占首位，發生率為50% -75%，約占產后出血的2/3。降低孕產婦死亡率是許多發展中國家的一項基本健康目標。聯合國的第五項千年發展目標重點是到2015年將孕產婦死亡比例減少3/4。然而，在許多資源匱乏的地區，推薦減少這些比例的干預措施要么無法得到，要么太貴付不起。許多傳統用來預防或治療產后出血或流產后出血的子宮收縮藥物，如催產素或其他前列腺素，在室溫僅能儲存幾個月或需要冷藏，并且通常需要注射。·米索前列醇是一種合成的前列素El類似物，化學名稱為(±) (11α，13E)_11，16- 二羥基-16-甲基前列烷-9-酮-13-烯-I-酸甲酯。米索前列醇在室溫中不穩定，但其與羥丙基甲基纖維素的混合物則比純品穩定得多，可在常溫下保存。20世紀80年代早期米索前列醇最先用于消化性潰瘍，可促使消化性潰瘍愈合，或使癥狀減輕，其保護胃、十二指腸粘膜是通過抑制基礎胃酸分泌，受刺激后胃酸分泌和夜間胃酸分泌，并通過減少胃液分泌，抑制胃液中蛋白水解酶的活性，以及通過增加碳酸氫鹽和粘液來實現的。80年代以后米索前列醇與米非司酮配伍用于抗早孕，可使完全流產率大大提高。米非司酮能與身體里的孕酮受體結合，使身體里孕酮的活力下降，身體內一旦缺少孕酮，就會引起流產。而米索前列醇能使子宮發生強烈收縮，迫使懷孕組織排出體外。近年來各國的研究者做了大量的臨床試驗來評價米索前列醇在婦產科應用的效果，如宮頸成熟、引產、產后出血等，米索前列醇越來越廣泛的用于婦產科領域。我國上市的米索前列醇制劑只是普通的口服片劑，用于治療胃潰瘍的代表制劑是喜克潰(規格為每片0.2mg);與米非司酮合用終止早期妊娠的代表制劑是紫竹藥業的米索前列醇片(規格O. 2mg)。用于促宮頸成熟的米索前列醇陰道片(規格為每片25 μ g)，現處于臨床試驗階段，并沒有用于預防或治療產后出血合適規格的制劑。目前，臨床上預防或治療產后出血促進子宮收縮一般用縮宮素，但子宮平滑肌對縮宮索的敏感性與體內雌激素水平有密切關系，妊娠子宮對縮宮素的敏感性也有個體差異，且縮宮素對子宮體興奮作用較大，對子宮頸興奮作用較小，臨床研究發現，縮宮素使用超過40U，繼續使用則促進子宮收縮效果不明顯，而前列腺素為一類廣泛存在于體內的不飽和脂肪酸，作用效果與體內激素水平無關，且米索前列醇不但有強烈地子宮收縮作用，使肌纖維縮短，而且能增強子宮收縮頻率，故對催產素不敏感的產婦可選擇米索前列醇起到防治產后出血的作用。El-Refacey H(1997) 口服米索前列醇600 μ g，于胎兒娩出后立即服用預防產后出血，平均第三產程5min，主要用于正常妊娠32周以上陰道分娩的產婦。使用米索前列醇后血壓無明顯變化，說明米索前列醇不影響血壓，不增加產婦心血管系統的負荷，尤其適用于患妊高癥等血壓高、容易發生產后出血的產婦。本發明將米索前列醇與必要的藥用輔料制成的藥物組合物，其劑型可以是舌下片、咀嚼片、口腔含片、口腔崩解片、口腔膜劑和滴丸，無需飲水即可在口腔內溶解、崩解、分散，或者借助口腔咀嚼使其崩解、分散，部分藥物經舌黏膜、頰膜吸收，通過頸靜脈和上腔靜脈直接進入血液循環，起效迅速，可避免肝臟的首過效應，提高生物利用度，并減輕胃腸道的不適。該藥用組合物給藥方法簡單，安全有效，易于被人們接受，而且其制備工藝簡單，適于工業化生產。

發明內容
本發明的目的在于提供在口腔內使用的含有米索前列醇的藥物組合物，可用于促進子宮收縮、預防和治療產后出血，為臨床應用提供了一種簡便、安全的治療選擇。本發明的目的是這樣實現的 一種口感良好、無需飲水即可在口腔內溶解、崩解、分散，或者借助口腔咀嚼使其崩解、分散的含米索前列醇的藥物組合物，其特征在于每單位劑量的藥物組合物中含有米索前列醇O. 2mg O. 6mg，或相應劑量的米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物，以及必要的藥用輔料制備成舌下片、咀嚼片、口腔含片、口腔崩解片、口腔膜劑和滴丸。優選的是舌下片、咀嚼片、口腔崩解片和口腔含片。本發明中的米索前列醇原料藥在室溫中不穩定，但米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物則比純品穩定得多，可在常溫下保存。本發明優選米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物(內含I %米索前列醇)。所述的米索前列醇舌下片、米索前列醇咀嚼片和米索前列醇口腔含片中添加的藥用輔料包括填充劑、粘合劑和潤滑劑，根據需要也可以包括崩解劑和甜味劑。所述的米索前列醇口腔崩解片中添加的藥用輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、甜味劑和潤滑劑。具體的藥用輔料成分和含量依照處方設計目的來選擇。所述的填充劑可以選自甘露糖醇、微晶纖維素、甘氨酸、乳糖、淀粉、預膠化淀粉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、糖粉和糊精的任意一種或幾種的混合物。所述的崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙級纖維素和羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種的混合物；所述的粘合劑選自水、乙醇、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、明膠漿、阿拉伯膠漿、海藻酸鈉和糖漿中的任意一種或幾種的混合物；所述的潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、氫化植物油、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂和富馬酸硬脂酸鈉中的一種或幾種混合物；所述的甜味劑選自阿斯巴甜、甜菊甙、糖粉、甘草甜素、三氯蔗糖、甜蜜素、索馬甜和糖精的任意一種或幾種混合物；所述的米索前列醇舌下片，每1000片中含有米索前列醇O. 2 O. 6g (即米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物20 60g)，含有填充劑50 200g，含有崩解劑5 10g，含有甜味劑O 20g，含有潤滑劑O. 5 5g，粘合劑適量。優選每1000片的米索前列醇舌下片中含有米索前列醇O. 2 O. 6g (即米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物20 60g)，含有填充劑80 120g，含有崩解劑2 20g，含有甜味劑O. 2 5g，含有潤滑劑I 2g，粘合劑適量。所述的米索前列醇咀嚼片，每1000片中含有米索前列醇O. 2 O. 6g(即米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物20 60g)，含有填充劑50 200g，含有甜味劑O. 2 20g，含有潤滑劑O. 5 5g，粘合劑適量。優選每1000片的米索前列醇咀嚼片中含有米索前列醇O. 2 O. 6g (即米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物20 60g)，含有填充劑80 120g，含有甜味劑O. 2 5g，含有潤滑劑I 2g，粘合劑適量。所述的米索前列醇口腔 崩解片，每1000片中含有米索前列醇O. 2 O. 6g(即米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物20 60g)，含有填充劑50 200g，含有崩解劑5 15g，含有甜味劑O 20g，含有潤滑劑O. 5 5g，粘合劑適量。優選每1000片的米索前列醇口腔崩解片中含有米索前列醇O. 2 O. 6g (即米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物20 60g)，含有填充劑80 120g，含有甜味劑O. 2 5g，含有潤滑劑I 2g，粘合劑適量。所述的米索前列醇口腔含片，每1000片中含有米索前列醇O. 2 O. 6g (即米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物20 60g)，含有填充劑50 200g，含有甜味劑O 20g，含有潤滑劑O. 5 5g，粘合劑適量。優選每1000片的米索前列醇口腔含片中含有米索前列醇O. 2 O. 6g (即米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物20 60g)，含有填充劑80 120g，含有甜味劑O. 2 5g，含有潤滑劑I 2g，粘合劑適量。所述的米索前列醇舌下片、米索前列醇咀嚼片、米索前列醇口腔崩解片和米索前列醇口腔含片的制備方法包括粉末直接壓片法、干法制粒壓片法以及其它常規的片劑制備方法，優選粉末直接壓片法。本發明具有如下優點本發明的米索前列醇舌下片、咀嚼片、口腔含片和口腔崩解片服用時置于口腔內，無需飲水即在口腔內溶解、崩解、分散，或者借助口腔咀嚼使組合物崩解、分散，然后藥物在口腔內迅速被吸收或被吞咽下，可迅速發揮療效。本發明的米索前列醇舌下片、咀嚼片、口腔含片和口腔崩解片，全部或部分在口腔內吸收起效，由上述原料和藥用輔料還可以制成口腔內快速溶解或崩解的口腔膜劑、滴丸。本發明的米索前列醇舌下片、咀嚼片、口腔含片和口腔崩解片，服用方便，無需飲水，口感良好，提聞了患者的依從性。本發明的米索前列醇舌下片、咀嚼片、口腔含片和口腔崩解片，其制備方法適合工業化生產。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明做進一步說明，但本發明不局限于這些實施例。實施例I米索前列醇舌下片的制備(1000片量)組份用量
米索前列醇0.6g (即米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物60g)
山梨醇60g
甘露糖醇20g
乳糖20g
交聯羧甲基纖維素鈉4g
阿斯巴甜3g
硬脂酸鎂Ig制備方法將米索前列醇-羥丙甲纖維素混合物、甘露糖醇、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、阿斯巴甜、硬脂酸鎂過篩100目預處理；將上述預處理后的原料和輔料混合均勻；檢測上述混合物的含量，計算片重，8_淺沖壓片得成品。按照2010版《中華人民共和國藥典》二部附錄XA中規定的崩解時限檢查法進行測定，結果見表I。表I米索前列醇舌下片的溶化時限(η = 6)
權利要求
1.一種口感良好、無需飲水即可在口腔內溶解、崩解、分散，或者借助口腔咀嚼使其崩解、分散的含米索前列醇的藥物組合物，其特征在于每單位劑量的藥物組合物中含有米索前列醇O. 2mg O. 6mg,以及必要的藥用輔料。
2.如權利要求I所述的含米索前列醇的藥物組合物，其特征在于其劑型為舌下片、咀嚼片、口腔含片、口腔崩解片、口腔膜劑和滴丸。優選的是舌下片、咀嚼片、口腔崩解片和口腔含片。
3.如權利要求I所述的含米索前列醇的藥物組合物，其特征在于可用于促進子宮收縮，預防和治療產后出血。
全文摘要
本發明公開了在口腔內使用的米索前列醇藥物組合物。該藥用組合物可以在口腔內使用，口感良好、無需飲水并在口腔內溶解、崩解、分散，或者借助口腔咀嚼使組合物崩解、分散，然后藥物在口腔內被吸收或被吞咽下。該組合物劑型可選自舌下片、咀嚼片、口腔含片、口腔崩解片、口腔膜劑和滴丸。優選的是舌下片、咀嚼片、口腔崩解片和口腔含片。該藥物組合物可用于促進子宮收縮，預防和治療產后出血。該藥用組合物給藥方法簡單，安全有效，易于被人們接受，而且其制備工藝簡單，適于工業化生產。
文檔編號A61K31/5575GK102872024SQ20121036946
公開日2013年1月16日 申請日期2012年9月28日 優先權日2012年9月28日
發明者趙偉, 王偉平, 王紅霞, 李化淋 申請人:天津市聚星康華醫藥科技有限公司