一種治療代謝性高血壓病的復方降壓膠囊及其制備與應用的制作方法
【專利摘要】一種治療代謝性高血壓病的復方降壓膠囊及其制備與應用，是一種針對治療代謝性高血壓的各種代謝異常的復方降壓膠囊的制備工藝，其采用原料丹參、決明子、地骨皮、牛膝、杜仲和桑寄生，經過對丹參、決明子、地骨皮和牛膝進行醇提，醇提后產生的藥渣再加入杜仲和桑寄生進行混合水提，將醇提液和水提液濃縮干燥制成顆粒，裝入膠囊而制出產品中成藥。通過本發明的制備工藝制出的復方降壓膠囊針對代謝性高血壓的各種代謝異常而設計，旨在穩定血壓的同時達到調節血糖血脂代謝的功能，同時調節代謝又有利于血壓的控制，標本兼治，對于代謝性高血壓病的防治具有重要意義。
【專利說明】一種治療代謝性高血壓病的復方降壓膠囊及其制備與應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種中成藥及其制備與應用，尤其涉及一種治療代謝性高血壓病的復方降壓膠囊及其制備與應用。
【背景技術】
[0002]代謝性高血壓的概念首先由Poolare于1993年提出，他指出合并代謝異常的高血壓患者僅依靠單純降壓而不考慮整個代謝異常必然不能顯著減少冠心病的發生率。國內學者進一步闡釋，代謝性高血壓是一種與代謝異常有明確因果關系，又排除了內分泌疾病、腎臟病變、大動脈炎等繼發性高血壓，通過改善代謝危險因素又有助于血壓控制的高血壓。并指出代謝性高血壓為代謝異常在先，血壓升高在后，而高血壓合并代謝常常是血壓升高后出現代謝異常，其主要區別是因果關系不同。
[0003]脂代謝異常、糖尿病及肥胖是造成代謝性高血壓、靶器官損害之根本原因。由于代謝異常在先，出現血壓升高之前機體及很多靶器官就已經造成了不同程度的損傷，先于血壓升高出現的各種代謝紊亂的危害更為嚴重，應該引起重視。降壓西藥不能有效控制代謝紊亂，不利于保護代謝紊亂引起的靶器官損害。若同時使用多種藥物以降壓、降脂、降糖，則用藥不方便，經濟成本也較高。[0004]中醫從整體出發，充分認識到代謝性高血壓的主要病因和發病特點，脾癉理論從病因、癥狀、機制、治療等方面較好的對代謝性高血壓進行闡釋；中藥具有多靶點效應，兼顧降壓與代謝調節，在治療代謝性高血壓病時具有鮮明的特色和優勢。

【發明內容】

[0005]本發明要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種針對治療代謝性高血壓的各種代謝異常的復方降壓膠囊及其制備與應用。
[0006]為解決上述技術問題，本發明提出的技術方案為:
一種治療代謝性高血壓病的復方降壓膠囊，其特征在于，所述復方降壓膠囊的填充物主要是由中藥混合物A制成的醇提濃縮液和中藥混合物B制成的水提濃縮液經合并、干燥、粉碎后獲得的浸膏粉組成；
所述中藥混合物A包括:丹參5~10質量份、牛膝10-15質量份、地骨皮10-30質量份和決明子5~10質量份；
所述中藥混合物B包括:杜仲10-15質量份、桑寄生10-15質量份和中藥混合物A制備醇提液產生的藥渣；
所述復方降壓膠囊的填充物還包括綠茶提取物，所述浸膏粉和綠茶提取物的質量比為(2~5):1。
[0007]上述復方降壓膠囊，其制備方法選用包括以下質量份數配比的原料組成成分: 綠茶提取物廣5份
丹參5~10份牛膝10-15份
地骨皮10~30份
杜仲10-15份
決明子5~10份
桑寄生10-15份
基于上述原料，所述制備方法包括以下步驟:
(1)醇提:將上述丹參、決明子、地骨皮和牛膝按照上述質量份數配比稱量和混合，得混合物Α，用乙醇溶液回流提取至少兩次，最后的醇提液通過減壓或真空濃縮至無醇味，得醇提濃縮液，備用； (2)水提:向步驟(1)中醇提后的藥渣中添加上述質量份的杜仲和桑寄生，得混合物B，對混合物B水提至少兩次，最后的水提液通過減壓或真空濃縮至稠浸膏，得水提濃縮液，備用；
(3 )制粉:將步驟(1)得到的醇提濃縮液和步驟(2 )得到的水提濃縮液合并混合后進行真空干燥，得干浸膏，將干浸膏粉碎，過20-100目篩，得浸膏粉，按浸膏粉的重量加入5~30%綠茶提取物粉末，混合均勻，即為膠囊填充物；
(4)制成成品:將步驟(3)得到的膠囊填充物裝入膠囊，包裝，即得到復方降壓膠囊成
品O
[0008]在步驟(1)中，用乙醇回流提取的次數為兩次，前后兩次乙醇溶液的添加量分別為混合物A總質量的5~15倍和3~10倍，前后兩次的回流提取時間分別為0.5^2h和0.5^1h,所述乙醇溶液的濃度為50-90% ;真空濃縮的溫度為5(T70°C，真空度為-0.1Mpa0
[0009]在步驟(2)中，對混合物B的水提次數為兩次，前后兩次水提的加水量分別為混合物B總質量的5~10倍和31倍，在進行第一次水提前將混合物B預先浸泡0.5^1h,前后兩次水提的時間分別為0.5^3h和0.5^2h ;真空濃縮的溫度為6(T80°C，真空度為-0.1Mpa^得稠浸膏的密度為1.l(Tl.15。
[0010]在步驟(3)中，真空干燥的溫度為5(T70°C，真空度為-0.1Mpa，干燥時間12~24h。
[0011]在本發明中，包括所述復方降壓膠囊在制備用于治療代謝性高血壓病藥物中的應用。
[0012]在本發明中，原料中各組分的藥理為:
丹參:為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根莖。具有活血祛瘀，通經止痛，清心除煩，涼血消癰等功效。現代藥理研究表明丹參具有抗血小板凝聚、降低血液黏度及調節內外凝血系統，抗動脈粥樣硬化、慢性肝炎保護、肺纖維保護、抗炎等作用。其主要化學成分為脂溶性和水溶性的，各自都有不同的藥理作用。脂溶性的包括多種菲醌衍生物，如丹參酮1、丹參酮I1、隱丹參酮、二氫丹參酮、異丹參酮1、異丹參酮I1、異隱丹參酮、丹參新酮等。水溶性成分有原兒茶醛及丹參素等。為了保證其全部有效成分都能被提取出來。丹參采用先醇提，后水提的方法進行提取。
[0013]牛膝:為覓科植物牛膝Achyranthes bidentata BI干燥根。具有逐瘀通經,補肝腎，強筋骨，利尿通淋，引血下行的功效和調節免疫、保護腎功能、抗炎鎮痛、降壓等藥理作用。牛膝其化學成分主要有人參皂苷Ro(ginsenoside R0)、竹節參皂苷_1(PJS_1 )、β -蛻皮甾酮(ecdysterone)、水龍骨留酮B、shidasterone、齊墩果酸等。主要有效成分為植物甾酮類成分、皂苷類成分和生物堿類。研究結果表明，牛膝最佳提取工藝為用10倍量80%的乙醇，提取3次，每次lh。留酮類化合物易溶于乙醇，并結合以上文獻，牛膝擬采用乙醇提取。
[0014]決明子:為豆科植物決明Cassia obtusifolia L.或小決明Cassia tora L.的干燥成熟種子。具有清熱平肝、降脂降壓、潤腸通便、明目益晴的功效。有降壓、降脂、抗血小板凝聚等現代藥理作用。和其他花草茶搭配，具有排毒排油膩功效。決明子主要成分為大黃酹(Chrysophanol)、大黃素甲醚(Physcion)、橙黃決明素(Aurantio-obtusin)、鈍葉素(Obtusifolin)等其主要藥效成分為多糖類、蒽醌類和黃酮類化合物。為了最大限度的提取決明子的有效成分，擬選擇乙醇為溶劑進行提取。
[0015]地骨皮:為爺科植物枸杞Lycium chinense Mill.或寧夏枸杞LyciumbarbarumL.的干燥根皮。具有涼血除蒸、清肺降火的功效。其臨床應用廣泛，可用于治療功能性低熱、糖尿病、牙痛、高血壓、瘡瘍、慢性蕁麻疹、外科術后持續發熱等病癥。地骨皮中的化合物主要有有機酸及其酯類化合物、生物堿類化合物、蒽醌類化合物、黃銅類化合物和木脂素類化合物。有研究報道，地骨皮的主要藥效成分為所含的豐富的黃酮類化合物，主要黃酮類化合物有芳:菜素(Apigenin)、蒙花苷(Linarin)、大黃素(Emodin)、大黃素甲醚(Physcion)等。芹菜素(Apigenin)具有抗腫瘤、抗炎、對心血管系統、抗焦慮等多種活性。為了最大限度的提取地骨皮 中的總黃酮成分，選擇乙醇作為溶劑進行提取。
[0016]杜仲:為杜仲科植物杜仲Eucommia ulmoides Oliv.的干燥樹皮。具有滋補強壯、強筋安胎之功效。杜仲具有增強免疫功能、降血壓、降血脂抑制膽固醇上升、抗氧化等多種藥理作用。杜仲中含木脂素類、環烯醚萜類、黃酮類、三萜類、多糖類、杜仲膠等化學成分。其中含量最多的化合物是木脂素類、環烯醚萜類、黃酮類化合物。木脂素類主要有松脂醇二葡萄糖苷(pinoresinol diglucoside)這一主要降壓成分、丁香脂醇二葡萄糖苷、橄欖脂素、兒茶素等。環烯醚職類主要有杜仲醇(encommiol)、杜仲醇苷(encommioside)、京尼平(區6111。；[11)、桃葉珊瑚苷(31101113；[11)、筋骨草苷(3」1^081(16)、雷撲妥苷(代。1:081(16)等。杜仲的主要有效成分為木脂素類化合物和環烯醚萜類化合物。為了最大限度提取其綠原酸類成分，杜仲擬采用水煎煮提取。
[0017]桑寄生:為桑寄生科植物桑寄生Taxillus chinensis (DC.) Danser的干燥帶葉莖枝。性苦、甘、平，歸肝、腎經。有祛風濕、補肝腎、強筋骨、安胎元的功效，臨床主治風濕痹痛、腰膝酸軟、筋骨無力、胎動不安等病癥。研究表明，寄主的不同對桑寄生的藥理作用、化學成分均會產生影響桑寄生的主要有效成分包括黃酮類、生物堿、萜類以及有機酸等小分子化合物。近年對桑寄生的化學成分研究已表明，它富含黃酮類化合物如槲皮素、槲皮苷。從桑寄生所含有效成分結合文獻資料，桑寄生多采用的是水提，桑寄生擬采用水進行提取。
[0018]與現有技術相比，本發明的優點在于:本發明為針對代謝性高血壓的各種代謝異常而設計，旨在穩定血壓的同時達到調節血糖血脂代謝的功能，同時調節代謝又有利于血壓的控制，標本兼治，對于代謝性高血壓病的防治具有重要意義。
【具體實施方式】
[0019]以下結合具體優選的實施例對本發明作進一步描述，但并不因此而限制本發明的保護范圍。[0020]實施例一:
原藥準備:按處方量取丹參5g、牛膝10g、地骨皮10g、杜仲10g、決明子5g、桑寄生10g、綠茶提取物2g ；
制備方法實施例一
基于實施例一所述原料，制備方法實施例一包括以下步驟:
(l)醇提:將上述丹參5g、決明子5g、地骨皮IOg和牛膝IOg混合，得混合物A，用60%乙醇溶液回流提取兩次，前后兩次乙醇溶液的添加量分別為混合物A總質量的8倍和6倍，前后兩次的回流提取時間分別為Ih和0.5h ;最后的醇提液通過真空濃縮至無醇味，真空濃縮的溫度為50°C，真空度為-0.1Mpa，醇提濃縮液備用；
(2)水提:向步驟(1)中醇提后的藥渣中添加杜仲IOg和桑寄生10g，得混合物B，對混合物B水提兩次，前后兩次水提的加水量分別為混合物B總質量的6倍和4倍，在進行第一次水提前將混合物B預先浸泡0.5h，前后兩次水提的時間分別為1.5h和Ih ;所得水提液通過真空濃縮至水提液成為稠浸膏，真空濃縮的溫度為60°C，真空度為-0.1Mpa，所得稠浸膏的密度為1.10 ;即為水提濃縮液，備用；
(3 )制粉:將步驟(1)得到 的醇提濃縮液和步驟(2 )得到的水提濃縮液合并混合后進行真空干燥，真空干燥的溫度為50°C，真空度為-0.1Mpa，干燥時間12h得干浸膏，將干浸膏粉碎，過60目篩，得浸膏粉，加入2g綠茶提取物粉末，混合均勻，即為膠囊填充物；
(4)制成成品:將步驟(3)得到的膠囊填充物裝入膠囊，包裝，即得到復方降壓膠囊成
品O
[0021]實施例二:
原藥準備:按處方量取丹參8g、牛膝12g、地骨皮12g、杜仲12g、決明子8g、桑寄生12g、綠茶提取物5g ；
制備方法實施例二
基于實施例二所述原料，制備方法實施例二包括以下步驟:
(1)醇提:將上述丹參8g、決明子8g、地骨皮12g和牛膝12g混合，得混合物A，用70%乙醇溶液回流提取兩次，前后兩次乙醇溶液的添加量分別為混合物A總質量的10倍和7倍，前后兩次的回流提取時間分別為1.5h和Ih ;最后的醇提液通過真空濃縮至無醇味，真空濃縮的溫度為60°C，真空度為-0.1Mpa，醇提濃縮液備用；
(2)水提:向步驟(1)中醇提后的藥渣中添加杜仲12g和桑寄生12g，得混合物B，對混合物B水提兩次，前后兩次水提的加水量分別為混合物B總質量的8倍和5倍，在進行第一次水提前將混合物B預先浸泡lh，前后兩次水提的時間分別為2h和1.5h ;所得水提液通過真空濃縮至水提液成為稠浸膏，真空濃縮的溫度為70°C，真空度為-0.1Mpa，所得稠浸膏的密度為1.12 ;即為水提濃縮液，備用；
(3 )制粉:將步驟(1)得到的醇提濃縮液和步驟(2 )得到的水提濃縮液合并混合后進行真空干燥，真空干燥的溫度為60°C，真空度為-0.1Mpa，干燥時間18h得干浸膏，將干浸膏粉碎，過80目篩，得浸膏粉，加入5g綠茶提取物粉末，混合均勻，即為膠囊填充物；
(4)制成成品:將步驟(3)得到的膠囊填充物裝入膠囊，包裝，即得到復方降壓膠囊成
品O
[0022]實施例三:原藥準備:按處方量取丹參10g、牛膝15g、地骨皮15g、杜仲15g、決明子10g、桑寄生15g、綠茶提取物5g ；
制備方法實施例二
基于實施例三所述原料，制備方法實施例三包括以下步驟:
(O醇提:將上述丹參log、決明子10g、地骨皮15g和牛膝15g混合，得混合物A，用80%乙醇溶液回流提取兩次，前后兩次乙醇溶液的添加量分別為混合物A總質量的12倍和8倍，前后兩次的回流提取時間分別為2h和Ih ;最后的醇提液通過真空濃縮至無醇味，真空濃縮的溫度為70°C，真空度為-0.1Mpa，醇提濃縮液備用；
(2)水提:向步驟(1)中醇提后的藥渣中添加杜仲15g和桑寄生15g，得混合物B，對混合物B水提兩次，前后兩次水提的加水量分別為混合物B總質量的9倍和6倍，在進行第一次水提前將混合物B預先浸泡lh，前后兩次水提的時間分別為2.5h和2h ;所得水提液通過真空濃縮至水提液成為稠浸膏，真空濃縮的溫度為80°C，真空度為-0.1Mpa，所得稠浸膏的密度為1.15 ;即為水提濃縮液，備用；
(3 )制粉:將步驟(1)得到的醇提濃縮液和步驟(2 )得到的水提濃縮液合并混合后進行真空干燥，真空干燥的溫度為70°C，真空度為-0.1Mpa，干燥時間24h得干浸膏，將干浸膏粉碎，過100目篩，得浸膏粉，加入5g綠茶提取物粉末，混合均勻，即為膠囊填充物；
(4)制成成品:將步驟(3)得到的膠囊填充物裝入膠囊，包裝，即得到復方降壓膠囊成
品O
[0023]本發明的實驗驗證
本發明在在自發性高血壓大鼠(SHR)模型，經高糖高脂飲食4周后給予小劑量鏈脲佐菌素(35 mg/kg)腹腔注射誘導代謝性高血壓大鼠模型。給予復方降壓膠囊治療，觀察藥物對大鼠血壓、血脂、血糖、腎功能及血管重構的影響。
[0024]試驗方法:采用12周齡的自發性高血壓大鼠50只，隨機分為對照組、模型組、卡托普利治療組以及中藥復方降壓膠囊低劑量、中劑量、高劑量治療組，通過灌胃給藥連續治療8周。每3天檢測大鼠收縮壓、舒張壓、平均動脈壓的變化；給藥前和給藥后抽血檢測總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、肌酐、尿素氮等指標；給藥結束后，取胸主動脈、腸系膜上動脈常規甲醛固定，石蠟包埋，進行組織病理檢查。[0025]用藥劑量
卡托普利治療組:卡托普利100mg/kg每次，每天給藥2次；
低劑量治療組:按實施例一所述復方降壓膠囊或所述制備方法制成的復方降壓膠囊，對動物給藥按50mg/kg每次,每天給藥2次作為低劑量組；
中劑量治療組:按實施例二所述復方降壓膠囊所述制備方法制成的復方降壓膠囊，對動物給藥按100mg/kg每次,每天給藥2次作為中劑量組；
高劑量治療組:按實施例三所述復方降壓膠囊所述制備方法制成的復方降壓膠囊，對動物給藥按200mg/kg每次，每天給藥2次作為高劑量組。
[0026]結果:
1、對血壓的影響。治療前，各組大鼠血壓無明顯差別。治療8周后，卡托普利對比組、復方降壓膠囊低劑量治療組、中劑量治療組及復方降壓膠囊高劑量組均能明顯降低代謝性高血壓大鼠收縮壓、舒張壓。結果提示復方降壓膠囊能降低代謝性高血壓大鼠血壓。
[0027]表1.藥物治療8周后SHR大鼠血壓水平
【權利要求】
1.一種治療代謝性高血壓病的復方降壓膠囊，其特征在于，所述復方降壓膠囊的填充物主要是由中藥混合物A制成的醇提濃縮液和中藥混合物B制成的水提濃縮液經合并、干燥、粉碎后獲得的浸膏粉組成； 所述中藥混合物A包括:丹參5~10質量份、牛膝10-15質量份、地骨皮10-30質量份和決明子5~10質量份； 所述中藥混合物B包括:杜仲10-15質量份、桑寄生10-15質量份和中藥混合物A制備醇提液產生的藥渣； 所述復方降壓膠囊的填充物還包括綠茶提取物，所述浸膏粉和綠茶提取物的質量比為(2~5):1。
2.一種治療代謝性高血壓病的復方降壓膠囊的制備方法，其特征在于，選用包括以下質量份數配比的原料組成成分: 綠茶提取物1~5份 丹參5~10份 牛膝10-15份 地骨皮10~30份 杜仲10-15份 決明子5~10份 桑寄生10-15份 基于上述原料，所述制備方法包括以下步驟: (1)醇提:將上述丹參、決明子、地骨皮和牛膝按照上述質量份數配比稱量和混合，得混合物Α，用乙醇溶液回流提取至少兩次，最后的醇提液通過減壓或真空濃縮至無醇味，得醇提濃縮液，備用； (2)水提:向步驟(1)中醇提后的藥渣中添加上述質量份的杜仲和桑寄生，得混合物B，對混合物B水提至少兩次，最后的水提液通過減壓或真空濃縮至稠浸膏，得水提濃縮液，備用； (3 )制粉:將步驟(1)得到的醇提濃縮液和步驟(2 )得到的水提濃縮液合并混合后進行真空干燥，得干浸膏，將干浸膏粉碎，過20-100目篩，得浸膏粉，按浸膏粉的重量加入5~30%綠茶提取物粉末，混合均勻，即為膠囊填充物； (4)制成成品:將步驟(3)得到的膠囊填充物裝入膠囊，包裝，即得到復方降壓膠囊成品O
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，用乙醇回流提取的次數為兩次，前后兩次乙醇溶液的添加量分別為混合物A總質量的5~15倍和3~10倍，前后兩次的回流提取時間分別為0.5^2h和0.5~lh，所述乙醇溶液的濃度為50-90%。
4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，真空濃縮的溫度為50~70°C，真空度為-0.1Mpa0
5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，對混合物B的水提次數為兩次，前后兩次水提的加水量分別為混合物B總質量的5~10倍和31倍，在進行第一次水提前將混合物B預先浸泡0.5^1h,前后兩次水提的時間分別為0.5^3h和0.5~2h。
6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，真空濃縮的溫度為60-80°C，真空度為-0.1Mpa，所得稠浸膏的密度為1.10~1.15。
7.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟(3)中，真空干燥的溫度為50-70°C，真空度為-0.1Mpa，干燥時間12~24h。
8.一如權利要求1所述的或者權利要求2~7中任一項所述制備方法得到的復方降壓膠囊在制備治療代謝性高 血壓病藥物中的應用。
【文檔編號】A61P9/12GK103933216SQ201410083094
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年3月10日 優先權日:2014年3月10日
【發明者】李瑩, 袁洪, 李曉暉, 陽國平, 李順祥 申請人:中南大學