一種斑蝥酸鈉緩釋制劑及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種斑蝥酸鈉緩釋制劑及其制備方法，該緩釋制劑是以斑蝥酸鈉為活性成分，由斑蝥酸鈉、緩釋骨架材料、填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑制備得到，各組分的重量組成為：斑蝥酸鈉0.5%～5%、緩釋劑15%～50%、填充劑10%～80%、崩解劑0%～10%、粘合劑5%～12%、潤滑劑0.5%～5%；其制備方法為：1）取配方量斑蝥酸鈉及緩釋劑、填充劑、崩解劑，過篩，混合均勻，加粘合劑，濕法制成軟材；2）將濕顆粒干燥，整粒，加入潤滑劑，混合均勻；3）制成所需斑蝥酸鈉緩釋制劑。與現有技術相比：本發明的緩釋制劑能減少服藥次數、維持血藥濃度平穩、延長有效抗腫瘤維持時間、降低副作用，使用安全，療效優于普通的制劑。
【專利說明】一種斑蝥酸鈉緩釋制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種斑蝥酸鈉緩釋制劑及其制備方法，屬于制藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002]斑整酸鈉(Disodium Cantharidinate),化學名為:外-2，3_ 二甲基_7_氧雜-雙環(2，2，I)己烷-2，3- 二甲酸鈉。是斑蝥素的半合成衍生物，可降低腫瘤細胞cAMP磷酸二酯酶活性，提高過氧化氫酶活力。對多種動物腫瘤有抑制作用，對小鼠腹水型肝癌細胞的核酸和蛋白質的合成有抑制作用。本品尚能刺激骨髓造血系統，升高白細胞。臨床用于原發性肝癌等腫瘤和白細胞低下癥，亦可用于肝炎、肝硬化及乙型肝炎病毒攜帶者。其中斑蝥酸鈉注射液、斑蝥酸鈉維生素B6注射液收載于國家化學藥品地標升國標I冊，斑蝥酸鈉片收載于國家化學藥品地標升國標13冊，標準號分別為WS-10001-(HD-0045)-2002、WS-10001-(HD-0046)-2002、WS-10001-(HD-1290)-2002,由貴州神奇集團、貴州柏強制藥、陜西步長制藥等公司生產。
[0003]專利申請CN200510200818.9公開了斑蝥酸鈉滴丸及其制備方法，專利申請CN201310123955.1公開了斑蝥酸鈉維生素B6滴丸及其制備方法，專利申請CN201310459812.8公開了一種由斑蝥酸鈉、鹽酸嗎啉胍為原料的納米組合物及其制備方法，此外還有另一衍生物去甲斑蝥酸鈉制成的注射劑等專利申請，但尚未見斑蝥酸鈉緩釋制劑的文獻出現。已上市的斑蝥酸鈉片規格為0.5mg/片，服用一次劑量最大為10mg/d斑蝥酸鈉，因此口服數量多，藥效緩慢，且斑蝥酸鈉片生物利用度僅為注射的25%左右。斑蝥酸鈉注射液規格為2ml:0.lmg，用量為一日I次，每次2~IOml即斑蝥酸鈉有效量0.1~
0.5mg,以0.9%氯化鈉或5%~10%葡萄糖注射液稀釋后滴注；注射劑雖然吸收快速，但難以達到緩慢持續維持血藥濃度、維持藥效的目的。
[0004]一般來說，緩釋制劑能較長時間使血藥濃度維持在一定水平，因此如果新的制劑若能較長時間維持有效血藥濃度且提高藥物的生物利用度，則更能被很好利用，而目前對于斑蝥酸鈉的緩釋制劑的相關報道很少。

【發明內容】

[0005]本發明所要解決的技術問題是針對現有技術現狀，提供一種能減少服藥次數、維持血藥濃度平穩、延長有效抗腫瘤維持時間、降低副作用的斑蝥酸鈉緩釋制劑及其制備方法。
[0006]本發明解決上述技術問題所采用的技術方案為:一種斑蝥酸鈉緩釋制劑，是以斑蝥酸鈉為活性成分，與緩釋材料、賦形劑按處方比例混合制成的制劑；優選緩釋片、緩釋膠囊。具體如下:
[0007]—種斑蝥酸鈉緩釋制劑，是以斑蝥酸鈉為活性成分，由斑蝥酸鈉、緩釋骨架材料、填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑制備得到，其特征是:各組分的重量組成為:斑蝥酸鈉
0.5%~5%、緩釋劑15%~50%、填充劑10%~80%、崩解劑0%~10%、粘合劑5%~12%、潤滑劑 0.5% ~5%O
[0008]優選地，前述各組分的重量組成為:斑蝥酸鈉0.5%~2%、緩釋劑15%~30%、填充劑43%~77%、崩解劑2%~10%、粘合劑5%~10%、潤滑劑0.5%~5%。
[0009]優選地，前述各組分的重量組成為:斑蝥酸鈉2%~5%、緩釋劑15%~35%、填充劑33%~74.5%、崩解劑0%~10%、粘合劑8%~12%、潤滑劑0.5%~5%。
[0010]所述緩釋劑為甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或一種以上的混合；
[0011]所述填充劑為微晶纖維素、預膠化淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、蔗糖、糊精、甘露醇中的一種或一種以上的混合；
[0012]所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素納中的一種或一種以上混合；
[0013]所述粘合劑為水、乙醇、淀粉、羥丙甲纖維素、明膠、阿拉伯膠中的一種或一種以上混合；
[0014]所述潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或一種以上混合。
[0015]優選地，所述緩釋劑為蘇麗斯或羥丙甲纖維素K15M ;所述填充劑為微晶纖維素或微晶纖維素與乳糖的組合；所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉；所述粘合劑為2%~10%的淀粉水溶液或50%乙醇溶液和羥丙甲纖維素E50的組合；所述潤滑劑為微粉硅膠。
[0016]更優選地，所述填充劑為微晶纖維素與乳糖質量比為2-4:1的組合；所述粘合劑為50%乙醇溶液和輕丙甲纖維素`質量比E50為6-10:1的組合。
[0017]本發明還提供了這種斑蝥酸鈉緩釋制劑的制備方法，該方法包括以下步驟:
[0018]I)、取配方量斑蝥酸鈉及緩釋劑、填充劑、崩解劑，過篩，混合均勻，加粘合劑，濕法制成軟材；
[0019]2)、將濕顆粒干燥，整粒，加入潤滑劑，混合均勻；
[0020]3)、壓制成片，包薄膜衣，制成斑蝥酸鈉緩釋片；或裝入膠囊，制成緩釋膠囊。
[0021]優選地，制備方法包括以下步驟:
[0022]I)、取配方量斑蝥酸鈉及蘇麗斯、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉，過篩，混合均勻，所述微晶纖維素、乳糖的質量比為3:1，加粘合劑制備軟材，所述粘合劑由50%乙醇溶液中加入羥丙甲纖維素E50制成，其中50%乙醇溶液、羥丙甲纖維素E50的質量比為8:1 ;
[0023]2)、將濕顆粒干燥，整粒，加入配方量微粉硅膠，混合均勻；
[0024]3)、壓制成片，包薄膜衣，制成斑蝥酸鈉緩釋片；或裝入膠囊，制成緩釋膠囊。
[0025]與現有技術相比，本發明的斑蝥酸鈉緩釋制劑是由斑蝥酸鈉作為活性成分與緩釋材料及其他輔料按處方比例混合制成，該緩釋制劑能夠延長藥物在胃腸道上中部的停留時間，可以一日只服用一次即能達到治療作用，且降低血藥濃度的波動，延長有效血藥濃度維持時間，降低斑蝥酸鈉對胃腸道的刺激本發明采用的骨架型緩釋制劑，成本低、易于控制，適合工業化生產。
[0026]具體的實施方式
[0027]以下通過實施例和實驗例對本發明作進一步的說明。以單位含藥量為2mg為例
[0028]實施例1:
[0029]處方:[0030]斑蝥酸鈉2g、微晶纖維素109.5g、乳糖36.5g、羧甲基淀粉納10g、蘇麗斯60g、微粉硅膠2.5g、50%乙醇溶液28.5g、羥丙甲纖維素E503.5g，制成片劑1000片。
[0031]制備方法:取斑蝥酸鈉及蘇麗斯、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉，過篩，混合均勻，加粘合劑制備軟材，所述粘合劑由配方量50%乙醇溶液中加入羥丙甲纖維素E50制成；將濕顆粒干燥，整粒，加入微粉硅膠，混合均勻，壓制成片，包薄膜衣，制成斑蝥酸鈉緩釋片。用法用量:口服，每日I片。
[0032]實施例2:
[0033]處方:
[0034]斑蝥酸鈉2g、微晶纖維素56g、乳糖Hg、羧甲基淀粉納2g、羥丙甲纖維素K15M20g、微粉硅膠lg、8%的淀粉水溶液5g，制成片劑1000片。
[0035]制備方法:取斑蝥酸鈉與羥丙甲纖維素K15M、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉，過篩、混合均勻，加8%的淀粉水溶液制備軟材；將濕顆粒干燥，整粒，加入微粉硅膠，混合均勻，壓制成片，包薄膜衣，制成斑蝥酸鈉緩釋片。
[0036]實施例3:
[0037]處方:
[0038]斑蝥酸鈉2g、微晶纖維素288g、交聯聚維酮24g、乙基纖維素60g、微粉硅膠6g、10%淀粉水溶液20g，制成膠囊1000粒。
[0039]制備方法:取斑蝥酸鈉與乙基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，過篩、混合均勻，加10%的淀粉水 溶液制備軟材；將濕顆粒干燥，整粒，加入微粉硅膠，混合均勻；裝入膠囊，制成斑蝥酸鈉緩釋膠囊。用法用量:口服，每日I粒。
[0040]實施例4:
[0041]處方:
[0042]斑蝥酸鈉2g、微晶纖維素20g、乳糖9g、交聯聚維酮lg、羥丙甲纖維素K15M23.5g、硬脂酸鎂1.5g、50%乙醇溶液6g、羥丙甲纖維素E501g，制成片劑1000片。
[0043]制備方法:取斑蝥酸鈉及羥丙甲纖維素K15M、微晶纖維素、乳糖、交聯聚維酮，過篩，混合均勻，加粘合劑制備軟材，所述粘合劑由配方量50%乙醇溶液中加入羥丙甲纖維素E50制成；將濕顆粒干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，裝入膠囊，制成斑蝥酸鈉緩釋膠囊。
[0044]實施例5:低處方量樣品
[0045]處方:斑蝥酸鈉0.3g、微晶纖維素44g、羧甲基淀粉納2.4g、乙基纖維素15g、微粉硅膠0.6g、50%乙醇溶液3.2g、輕丙甲纖維素0.4g,制成片劑1000片。
[0046]制法:按照實施例1的方法壓制成1000片。
[0047]實施例6:高處方量樣品
[0048]處方:斑蝥酸鈉6g、微晶纖維素105g、羧甲基淀粉納6g、乙基纖維素22.5g、微粉娃膠1.5g、50%乙醇溶液Sg、羥丙甲纖維素lg，制成片劑1000片。
[0049]制法:按照實施例1的方法壓制成1000片。
[0050]以上所述僅為本發明的較佳實施例，并不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。
[0051]以下通過試驗來驗證本發明的有益效果:[0052]試驗驗證1:本發明斑蝥酸鈉緩釋制劑與現有制劑的體外釋放度對比
[0053]試驗樣品:本發明實施例1-6制得的斑蝥酸鈉緩釋片或膠囊，編號樣品1-6 ；
[0054]對比樣品:斑蝥酸鈉片，貴州神奇藥業有限公司生產，0.5mg/片；
[0055]試驗方法:采用體外釋放度測定法，分別以pHl.2、pH6.8和水作為溶出介質，模擬體內胃腸道環境試驗，在指定時間點取樣，用高效液相色譜儀分別測定上述樣品的體外釋放度。結果見下表1、2、3。
[0056]表1本發明緩釋制劑與現有制劑在pHl.2介質中的體外釋放度(％)對比
[0057]
【權利要求】
1.一種斑蝥酸鈉緩釋制劑，是以斑蝥酸鈉為活性成分，由斑蝥酸鈉、緩釋骨架材料、填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑制備得到，其特征是:各組分的重量組成為:斑蝥酸鈉0.5%~5%、緩釋劑15%~50%、填充劑10%~80%、崩解劑0%~10%、粘合劑5%~12%、潤滑劑 0.5% ~5%ο
2.根據權利要求1所述的斑蝥酸鈉緩釋制劑，其特征是:各組分的重量組成為:斑蝥酸鈉0.5%~2%、緩釋劑15%~30%、填充劑43%~77%、崩解劑2%~10%、粘合劑5%~10%、潤滑劑0.5%~5%ο
3.根據權利要求1所述的斑蝥酸鈉緩釋制劑，其特征是:各組分的重量組成為:斑蝥酸鈉2%~5%、緩釋劑15%~35%、填充劑33%~74.5%、崩解劑0%~10%、粘合劑8%~12%、潤滑劑0.5%~5%ο
4.根據權利要求1-3任一所述的斑蝥酸鈉控釋制劑，其特征是:所述斑蝥酸鈉緩釋制劑中單位載藥量為0.5mg~5mg。
5.根據權利要求4所述的斑蝥酸鈉控釋制劑，其特征是:所述斑蝥酸鈉緩釋制劑中單位載藥量為0.5mg~2mg。
6.根據權利要求1-3任一所述的斑蝥酸鈉緩釋制劑，其特征是: 所述緩釋劑為羥丙甲纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚氧乙烯、醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或一種以上的混合； 所述填充劑為微晶纖維素、預膠化淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、蔗糖、糊精、甘露醇中的一種或一種以上的混合； 所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素納中的一種或一種以上混合； 所述粘合劑為水、乙醇、淀粉、羥丙甲纖維素、明膠、阿拉伯膠中的一種或一種以上混合； 所述潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或一種以上混合。
7.如權利要求6所述的斑蝥酸鈉緩釋制劑，其特征是:所述緩釋劑為羥丙甲纖維素或乙基纖維素；所述填充劑為微晶纖維素或微晶纖維素與乳糖的組合；所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉；所述粘合劑為2%~10%的淀粉水溶液或50%乙醇溶液和羥丙甲纖維素的組合；所述潤滑劑為微粉硅膠。
8.如權利要求7所述的斑蝥酸鈉緩釋制劑，其特征是:所述填充劑為微晶纖維素與乳糖質量比為2-4:1的組合；所述粘合劑為50%乙醇溶液和羥丙甲纖維素質量比為6-10:1的組合。
9.如權利要求1-8任一所述的所述的斑蝥酸鈉緩釋制劑，其特征是:所述的緩釋制劑為緩釋片、緩釋膠囊。
10.如權利要求9所述的斑蝥酸鈉緩釋制劑，其特征是:制備方法包括以下步驟: 1)、取配方量斑蝥酸鈉及緩釋劑、填充劑、崩解劑，過篩，混合均勻，加粘合劑，濕法制成軟材； 2)、將濕顆粒干燥，整粒，加入潤滑劑，混合均勻； 3)、壓制成片，包薄膜衣，制成斑蝥酸鈉緩釋片；或裝入膠囊，制成緩釋膠囊。
11.如權利要求10所述的斑蝥酸鈉緩釋制劑，其特征是:制備方法包括以下步驟:1)、取配方量斑蝥酸鈉及蘇麗斯、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉，過篩，混合均勻，所述微晶纖維素、乳糖的質量比為3:1，加粘合劑制備軟材，所述粘合劑由50%乙醇溶液中加入羥丙甲纖維素E50制成，其中50%乙醇溶液、羥丙甲纖維素E50的質量比為8:1; 2)、將濕顆粒干燥，整粒，加入配方量微粉硅膠，混合均勻； 3)、壓制成片，包薄膜衣`，制成斑蝥酸鈉緩釋片；或裝入膠囊，制成緩釋膠囊。
【文檔編號】A61P7/00GK103845279SQ201410123009
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2014年3月28日 優先權日:2014年3月28日
【發明者】張濤濤, 何莉華, 胡頌煜 申請人:貴州神奇藥物研究院