一種防治宮切手術后并發癥的藥物組合物及其應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種防治宮切手術后并發癥的藥物組合物及其應用，該組合物由活性成分和輔料制備而成，所述的活性成分包括α-別隱品堿或其可藥用鹽。本發明的藥物組合物可以降低子宮切除術后患者的卵泡刺激素水平，提高雌二醇和睪酮水，從而減輕子宮切除術后并發癥的發生，同時防治焦慮抑郁癥狀，從而提高婦女的生活質量。
【專利說明】一種防治宮切手術后并發癥的藥物組合物及其應用
[0001]
【技術領域】
[0002]本發明屬于醫藥【技術領域】，具體而言，尤其涉及一種防治宮切手術后并發癥的藥物組合物及其應用。
[0003]
【背景技術】
[0004]子宮切除是婦產科最常用及最基本的手術之一。很多婦產科疾病的治療須采用子宮切除術。在美國，每年有數十萬名婦女行子宮切除術。我國每年大約有100萬例子宮切除術。
[0005]然而，子宮切除術后可導致一些并發癥，包括:(I)精神抑郁。子宮及卵巢的內分泌的調節與中樞神經系統形成一個反饋系統。切除子宮后，這種反饋環節被破壞，特別是雌激素水平下降時會干擾中樞神經遞質的正常分泌和代謝，可引起不同程度的焦慮抑郁癥狀，出現情緒低落、心情焦慮、缺乏興趣、失眠多夢、記憶力減退等表現，從而降低婦女的生活質量。(2)泌尿系統癥狀增加。女性泌尿系統與生殖系統具有同源性，同為雌激素依賴性器官。切除子宮后雌激素水平下降，可使尿道周圍彈力組織變薄，出現尿失禁，尿道粘膜萎縮，抵抗力下降，易誘發尿路感染，出現尿頻、尿急、尿痛等一系列尿路刺激癥狀。(3)女性性功能減退。雌激素是女性性功能最重要的調節激素，而卵巢為主要分泌器官，切除子宮后，卵巢的血運和功能受其影響，多數婦女會經歷不同程度的性功能變化，如性欲減退或缺乏、性活動頻率減少、性反應性降低、性高潮困難及生殖器官感覺減退等。(4)卵巢功能減退。絕經前子宮與卵巢間的內分泌保持著精確而細微的動態平衡，切除子宮后必然破壞這種平衡，并且可促使卵巢功能發生衰退現象，更年期癥狀提前且較為明顯。子宮切除后卵巢出現功能衰退，表現為低雌激素和高促性腺激素狀態，
性激素替代治療作為宮切術后并發癥的臨床常用治療方案，其有禁忌癥的限制和心腦血管及婦癌的潛在危險，因而導致使用受限。探尋針對此狀況行之有效的臨床解決方案，具有重要的臨床和社會效益。
[0006]α -別隱品堿(a -Allocryptopine),分子式 C21H23NO5,分子量 369.41,是從S粟科植物博落回中提取得到的異喹啉類生物堿，具有抗菌、殺蟲殺蛆、抗心律失常、抗心肌梗死等藥理活性。CN102234282A公開了一種別隱品堿的制備方法，它按如下工藝步驟進行:A.酸水提取:以富含別隱品堿的罌粟科植物為原料，酸水浸泡后滲漉提取；B.大孔樹脂富集:提取液調PH至7.5-8.5，過大孔吸附樹脂柱，濃縮洗脫液；C.溶劑萃取:采用有機溶劑萃取洗脫濃縮液；D.色譜柱層析:用氧化鋁或硅膠作為柱填料，乙酸乙酯-甲醇梯度洗脫，分段收集流分；E.結晶:用混合溶劑結晶，得到純度達95%以上的別隱品堿產品。
[0007]通過檢索國 內外文獻，目前尚沒有文獻報道α-別隱品堿具有防治子宮切除術后并發癥的生物活性。[0008]

【發明內容】

[0009]鑒于性激素替代療法具有禁忌癥的限制和心腦血管及婦癌的潛在危險，因此本發明人通過對天然藥物進行研究，提供一種植物源性的防治宮切手術后并發癥的藥物。
為了實現本發明的目的，發明人通過大量試驗研究，最終獲得了如下技術方案:
一種防治宮切手術后并發癥的藥物組合物，由活性成分和輔料制備而成，所述的活性成分包括α-別隱品堿或其可藥用鹽。
[0010]優選地，如上所述防治宮切手術后并發癥的藥物組合物，其中所述的活性成分由α-別隱品堿或其可藥用鹽組成。
[0011]α-別隱品堿對防治宮切手術后并發癥有明顯的生物活性，但該化合物在水中溶解度很低，而且易發生變化。α -別隱品堿以鹽形式存在既能提高其水溶性，又能保持其穩定性，有利于生物活性的發揮。因此，進一步優選地，如上所述防治宮切手術后并發癥的藥物組合物，其中所述的α -別隱品堿可藥用鹽為α -別隱品堿的鹽酸鹽、酒石酸鹽和枸櫞酸鹽。
[0012]再進一步優選地，如上所述防治宮切手術后并發癥的藥物組合物，其中所述的藥物組合物為口服制劑，所 述的口服制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑。
[0013]本發明通過動物試驗研究證明，對子宮切除術后的雌性大鼠灌服α-別隱品堿6周后，相比模型對照組其卵泡刺激素水平顯著下降，雌二醇和睪酮水平顯著升高，這表明α-別隱品堿能夠減輕子宮切除術后并發癥的發生，尤其可以防治子宮切除術后導致的卵巢早衰。因此，本發明還提供一種制藥用途，即:α-別隱品堿或其可藥用鹽在制備防治宮切手術后并發癥的藥物中的應用。優選地，所述的宮切手術后并發癥為卵巢早衰。
[0014]與現有技術相比，本發明涉及的藥物組合物具有如下優點和顯著進步:
(O α-別隱品堿可以降低子宮切除術后大鼠的卵泡刺激素水平，提高雌二醇和睪酮水，從而減輕子宮切除術后并發癥的發生。
[0015](2) α-別隱品堿可防治子宮切除術后導致的焦慮抑郁癥狀，從而提高婦女的生活質量。
[0016]
【具體實施方式】
[0017]下面通過動物試驗例進一步說明α-別隱品堿具有較強的防治宮切手術后并發癥的生物活性。
[0018]健康SPF級雌性SD大鼠，體重180~220g，飼養溫度(20±2) °C，每日光照12h，飼料、水、墊料由專人每日及時加換。所有大鼠每天I次做陰道上皮脫落細胞圖片，連續10 d。選擇連續有2個正常動情周期的大鼠，隨機分為如下三組:正常對照組、模型對照組、α -別隱品堿干預組，每組10只。
[0019]除正常對照組外，其余兩組大鼠按如下方法切除子宮:用25%的烏拉坦溶液腹腔注射麻醉(lg/kg體重)，仰臥位固定，剪除長毛，皮膚常規消毒后，于腹中線恥骨聯合0.5cm處縱行切開皮膚約1.5cm，鈍性分離腹肌和腹膜，暴露子宮，齊宮頸下緣鉗夾離斷，斷端絲線結扎，向上尋見乳白色發亮的脂肪團，分離脂肪團，便可見到粉紅色或黃紅色的卵巢，先絲線結扎卵巢內下方輸卵管和宮旁韌帶和筋膜，再離斷取出子宮，雙層縫合手術傷口。
[0020]大鼠在相同條件下分籠飼養，每籠5只，常規喂養標準顆粒飼料，自由飲用無菌水。手術后第9天開始，各組按lmL/200g體重灌服如下相應受試物:正常對照組和模型對照組灌胃等體積純化水，α-別隱品堿干預組按大鼠體質量灌胃α-別隱品堿50mg/kg，每日I次，連續6周。α-別隱品堿購于深圳市美荷生物科技有限公司。實驗期間觀察各組動物的體重、傷口愈合、神態、體毛及活動等情況。于給藥結束后第二天采血前禁食12h，25%的烏拉坦溶液腹腔注射麻醉，心臟取血置普通生化管，室溫靜置，8h內離心(3000r/min)后分離血清，_20°C保存，采用試劑盒測定雌二醇、黃體生成素、卵泡刺激素、睪酮的含量。
[0021]實驗期間觀察發現，各組大鼠傷口均愈合良好，未見充血、潰瘍、滲出和感染化膿等情況，所有大鼠均未見活動異常。從第I天造模開始后約第42天，模型組有6只大鼠逐漸表現出精神略顯萎頓，喜蜷縮，自發性活動減少。另外，試驗結束后各組大鼠血清性激素的改變如表1所示。
[0022]表1試驗結束后各組大鼠血清性激素水平比較
【權利要求】
1.一種防治宮切手術后并發癥的藥物組合物，其特征在于:由活性成分和輔料制備而成，所述的活性成分包括α -別隱品堿或其可藥用鹽。
2.根據權利要求1所述防治宮切手術后并發癥的藥物組合物，其特征在于:所述的活性成分由α-別隱品堿或其可藥用鹽組成。
3.根據權利要求1所述防治宮切手術后并發癥的藥物組合物，其特征在于:所述的α -別隱品堿可藥用鹽為α -別隱品堿的鹽酸鹽、酒石酸鹽和枸櫞酸鹽。
4.根據權利要求1或2所述防治宮切手術后并發癥的藥物組合物，其特征在于:所述的藥物組合物為口服制劑，所述的口服制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑。
5.α -別隱品堿或其可藥用鹽在制備防治宮切手術后并發癥的藥物中的應用。
6.根據權利要 求5所述的應用，其特征在于:所述的宮切手術后并發癥為卵巢早衰。
【文檔編號】A61K31/395GK103893170SQ201410143010
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2014年4月11日 優先權日:2014年4月11日
【發明者】張德芳 申請人:白玲強