馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖分散片發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種含馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖的藥物組合物，更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖分散片，臨床用于麻醉前用藥，局部麻醉時(shí)輔助用藥，診療操作時(shí)（如兒童心超、心血管造影、心律轉(zhuǎn)復(fù)、支氣管鏡檢查、消化道內(nèi)鏡檢查等）時(shí)病人鎮(zhèn)靜劑。本發(fā)明還涉及所述的馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖分散片的制備方法。發(fā)明背景馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖(Midazolam)是一種苯二氮卓類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥,具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、安眠、肌肉松弛、抗驚厥、抗癲癇等作用。馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖屬于親脂性物質(zhì)，在pH＜4的酸性溶液中形成穩(wěn)定的水溶性鹽，臨床制劑多用其鹽酸鹽或馬來(lái)酸鹽。馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖鹽進(jìn)入人體后在生理性pH值條件下可重新具有高親脂性，可迅速透過(guò)血腦屏障，因此起效迅速。目前市售的馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖制劑有片劑和注射劑，臨床用于麻醉前用藥、椎管內(nèi)麻醉及局部麻醉時(shí)輔助用藥、診療時(shí)操作（如心血管造影、心律轉(zhuǎn)復(fù)、支氣管鏡檢查、消化道內(nèi)鏡檢查等）時(shí)病人鎮(zhèn)靜、ICU病人鎮(zhèn)靜和全麻誘導(dǎo)及維持，在一些國(guó)家含15mg馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖的口服片劑已經(jīng)被批準(zhǔn)作為安眠藥使用。經(jīng)靜脈內(nèi)和肌肉注射馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖可迅速達(dá)到治療作用，但此種給藥方式存在一些不盡如人意之處：注射給藥會(huì)給患者帶來(lái)疼痛感，特別是對(duì)兒童患者注射給藥會(huì)增加患者的恐懼感，因而影響藥物的鎮(zhèn)定作用，藥物的順應(yīng)性差；另外，注射劑的使用需要專(zhuān)業(yè)醫(yī)護(hù)人員，其使用受到限制。口服給藥也是比較常用的途徑，但由于藥物吸收后存在較大的肝臟首過(guò)效應(yīng)，并且還有起效慢及觀察到較低血藥峰濃度的缺點(diǎn)。特別是當(dāng)馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖用于治療癲癇發(fā)作用時(shí)，口服給藥難以快速見(jiàn)效。此外，經(jīng)口釋放的馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖經(jīng)首過(guò)消除被大量降解，而且也已發(fā)現(xiàn)馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖為腸內(nèi)藥物流出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物，在兒童中的絕對(duì)生物利用度范圍僅為15-27%，在健康成人中為31-72%(例如參見(jiàn)中國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)CN1929816A)。公開(kāi)號(hào)為CN1830447A的專(zhuān)利申請(qǐng)中公開(kāi)了一種馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖口服膜劑，其提高了馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖給藥劑量的可控性，并且使用方便，但其不能從根本上改善馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖口服生物利用度低的缺陷。公開(kāi)號(hào)為CN1929816A的專(zhuān)利申請(qǐng)中公開(kāi)了一種高濃度的馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖通過(guò)鼻腔給藥，其避免了首過(guò)效應(yīng)，但也存在不足之處，因?yàn)樗o藥物為高濃度的馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖溶液，其穩(wěn)定性是一個(gè)至關(guān)重要的問(wèn)題，藥物在給藥部位的析出是很難避免的，本發(fā)明人以高濃度的馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖溶液（50mg/ml，丙二醇和甘油增溶）進(jìn)行蟾蜍粘膜給藥時(shí)發(fā)現(xiàn)，一旦藥物溶液與粘膜接觸后，立即有大量藥物析出。另外，由于藥物析出帶來(lái)的局部刺激也是客觀存在的，此外如專(zhuān)利中所提到的組合藥物可能會(huì)在鼻內(nèi)給藥時(shí)產(chǎn)生吐咽現(xiàn)象，即使有矯味劑的存在，由于馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖極苦，因此也很難避免給患者帶來(lái)不悅感特別是兒童患者。分散片是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種藥物新劑型，英國(guó)藥典早在1993年即收載了這一劑型。中國(guó)藥典直到2000才將其作為一種新的劑型收入其中。相比普通片而言，分散片要求片劑在崩解介質(zhì)的溫度在20℃左右時(shí)，崩解時(shí)間小于3分鐘，且崩解后的顆粒應(yīng)該能全部過(guò)710μm篩網(wǎng)，該制劑具有釋藥速度快、生物利用度高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。臨床應(yīng)用時(shí)，既可以象普通片劑服用，又可以放入水中迅速分散后送服，在特殊情形，還可以咀嚼或含服，攜帶和使用方便，同時(shí)兼有固體制劑和液體制劑的優(yōu)點(diǎn)，特別適用于老人、兒童和吞咽困難的患者使用。盡管早在二十世紀(jì)八十年代初，人們就對(duì)馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖用藥后的體內(nèi)行為進(jìn)行了諸多研究，然而迄今為止，尚未見(jiàn)有關(guān)于馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖在使用便利、生物利用度良好等方面有更好的報(bào)道或者產(chǎn)品上市。因此，臨床上仍然需要具有吸收迅速、生物利用度高、順應(yīng)性好、使用方便、穩(wěn)定性好、劑量可控等優(yōu)點(diǎn)的馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種崩解快、吸收迅速，能有效提高藥物的生物利用度和血藥濃度，同時(shí)改善口味、服用方便、副作用少的馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖分散片及其制備方法。本發(fā)明采用的具體技術(shù)方案如下：一方面，本發(fā)明涉及一種馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖分散片，其中所述分散片包括：7.5重量份的馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖；15-80重量份的微晶纖維素；8-12重量份的微粉硅膠；25-40重量份的粘結(jié)劑；1.5-3重量份的隔濕潤(rùn)滑劑，所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂或硬脂酸鈣；和5-12重量份的調(diào)味劑，所述調(diào)味劑為枸櫞酸。在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的分散片，其中所述調(diào)味劑進(jìn)一步包括甜味劑和香精類(lèi)矯味劑，枸椽酸：甜味劑：香精類(lèi)矯味劑三者的重量比是10-20：3-5：1。在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的分散片，其中所述甜味劑選自阿斯巴甜、A-K糖、蔗糖、甜菊糖甙中的一種或多種。在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的分散片，其中所述香精類(lèi)矯味劑選自薄荷腦、檸檬香精、葡萄香精、櫻桃香精的一種或多種。在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的分散片，其中所述分散片還包括：0.1-0.5重量份的著色劑，該著色劑選自著色劑水果綠、或水果橙。在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的分散片，其中粘結(jié)劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉，預(yù)膠化淀粉，淀粉漿，或糊精粘結(jié)劑中的一種或多種。在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的分散片，其中所述分散片包含如下組分：馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖7.5g微晶纖維素75g微粉硅膠10g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10g阿斯巴甜5g葡萄香精1g枸櫞酸10g水果綠0.3g淀粉漿10g(以淀粉計(jì))硬脂酸鎂3g制成1000片。在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的分散片，其中所述分散片包含如下組分：馬來(lái)酸咪達(dá)唑侖7.5g微晶纖維素65g微粉硅膠10g羧甲基淀粉鈉20g阿斯巴甜5g薄荷腦1g枸櫞酸10g水果橙0.2g硬脂酸鎂3g制成1000片。另一方...