用于避孕的子宮內輸送系統的制作方法
【專利摘要】本發明是關于用于避孕的子宮內輸送系統，其中該子宮內輸送系統包含主體構造及至少一個包含核心及包裹該核心的薄膜的儲集器，該核心及該薄膜基本上由相同或不同的聚合物組合物組成，其特征為該子宮內輸送系統另外包含能夠預防或抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血的吲哚美辛。
【專利說明】用于避孕的子宮內輸送系統
[0001]本申請是原申請的申請日為2009年7月I日，申請號為200980125991.3，發明名稱為《用于避孕的子宮內輸送系統》的中國專利申請的分案申請。
[0002]本發明關于通過使用子宮內輸送系統來避孕、預防或抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血且實現快速誘導閉經的改良方法，該子宮內輸送系統包含經長時間且以避孕所需的治療量控制釋放的孕激素(progestogen)或具有促孕激素活性的藥物及足夠量的一種或多種能夠抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血的治療活性物質。
[0003]子宮內輸送系統包含主體構造及至少一個包含核心及視情況存在的包裹該核心的薄膜的儲集器，該核心及該薄膜基本上由相同或不同的聚合物組合物組成，其中該至少一個儲集器包含孕激素或具有促孕激素活性的藥物及一種或多種能夠抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血的治療活性物質，或其中孕激素或具有促孕激素活性的藥物及該(該等)能夠抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血的治療活性物質是處于不同的儲集器中。
[0004]發明背景
[0005]本文中用于說明本發明背景的公開案及其它材料，及尤其提供關于實務的其它細節的事例都以引用的方式并入。
[0006]出血病癥為最常見的婦科問題之一。出血病癥的病因及尤其出血病癥的頻率視患病女性的年齡而不同。在停經期前及近停經期中，最常見病因為子宮的激素變化以及器質性變化，諸如肌瘤、子宮內膜異位癥或子宮內膜息肉。在無其它可識別病因的情況下，凝血缺陷導致出血增加，在少女及年輕女性中尤其如此。 [0007]可以手術或藥物治療功能不良性子宮出血。手術治療包括第一代及第二代子宮內膜切除術以及子宮切除術。避免可能不必要的手術的藥物治療一般為用于治療過量出血的治療首選及希望保留生殖功能的患者的唯一選擇。
[0008]盡管許多藥物可用，但一般缺乏循證方法，實務上存在顯著差異且關于最適當療法存在持續不確定性。關于順應性的不良反應及問題也削弱藥物治療的成效。
[0009]主要經口投予的治療用藥物由減少經期出血的化合物組成，該等化合物為諸如抗纖維蛋白溶解劑、非類固醇消炎藥、前列腺素合成抑制劑、孕激素、雌激素-孕激素組合(例如口服避孕藥)、達那唑(danazol)或促性腺激素釋放激素類似物。
[0010]纖維蛋白溶酶原活化物為一組引起纖維蛋白溶解(凝塊溶解)的酶。與正常經期失血的女性相比，已發現大量經期出血的女性的子宮內膜中纖維蛋白溶酶原活化物的含量增加。因此已將纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑(即，抗纖維蛋白溶解劑及尤其傳明酸(tranexamic acid))用于治療大量經期出血(參見，例如Tauber等人，Am J ObstetGynecol.1981 年 6 月 I 日，140(3):322-8 !Wellington 等人，Drugs.2003, 63(13):1417-33 ；Lethaby 等人，Cochrane Database Syst.Rev.2000, (4):CD000249 ；Bongers 等人，Maturitas.2004年3月15日，47 (3): 159-74)。開立所需高口服劑量的傳明酸的藥方受阻，此為歸因于藥物的可能副作用，諸如形成凝血性疾病(深部靜脈栓塞)的風險增加。抗纖維蛋白溶解療法似乎引起大量經期出血的客觀量測值較大減小，但當與安慰劑或其它藥物療法(NSAID、口服黃體期孕激素及酚磺乙胺(ethamsylate))相比時與副作用增加無關聯。[0011]達那唑為具有抗雌激素活性及抗孕激素活性以及弱雄激素性質的合成類固醇。達那唑抑制子宮內膜中的雌激素受體及孕酮(progesterone)受體，從而使得子宮內膜萎縮(子宮內壁變薄)及經期失血減少且使一些女性閉經。與其它藥物治療相比，達那唑似乎為大量經期出血的有效治療劑，但尚不確定女性是否可接受(參見，例如Robins, Curr WomensHealth Rep.2001 年 12 月，1(3):196-201 ；Beaumont 等人，Cochrane Database SystRev.2002, (2):⑶001017)。達那唑的口服使用可能因其副作用特征、女性對其的可接受性及需要持續治療而受限。與NSAID相比，用達那唑治療導致經期持續時間較短及較多不良事件，但此似乎不影響治療的可接受性。
[0012]已證明非類固醇消炎藥(NSAID)適用于治療月經過多。NSAID使過量經期出血的女性中升高的前列腺素含量降低且對痛經及頭痛也可能具有有益作用(參見，例如Lethaby等人，Cochrane Database Syst Rev.2002, (I):0)000400)。此外，其僅在月經期間服用且相對便宜。總體而言，與傳明酸或達那唑相比，已顯示NSAID的有效性較低。
[0013]除避孕作用外，組合口服避孕丸也可使失血實質性減少。節育藥丸含有合成形式的雌激素與孕酮，其防止排卵且從而減少子宮內膜累積或增厚。因此，大多數口服避孕藥使用者具有較輕微或極少經期出血。若干合成孕激素可平衡身體通常所產生的雌激素的作用且減少子宮內膜生長。促黃體激素釋放激素(LHRH)及促性腺激素釋放激素(GnRH)或其類似物似乎也減少經期失血(參見，例如Higham，Br J Hosp Med.1991年I月，45 (I): 19-21 )。
[0014]已作出一些努力以通過使用局部投予(例如子宮內植入物及子宮內避孕器)來治療婦科不規則出血。
[0015]歐洲專利EP2 4779及EP24781是關于以50微克/日至200微克/日的速率與子宮內避孕器聯合使用脒衍生物或脒混合物以產生抗蛋白水解、抗纖維蛋白溶解及避孕作用。
[0016]國際專利申請案W02006028431是關于子宮內植入物及用于引起纖維化且致使閉經的方法。具體地，該裝置是指易于且始終減少或消除異常子宮內出血的易置式子宮內植入物。此外，該裝置也用作觀測子宮內膜組織厚度及潛在改變的子宮標記。本發明的方法是關于治療方法及額外避孕作用。
[0017]國際專利申請案W098/14169是關于治療異常子宮出血的方法及化合物，該等方法是通過使用借由干擾生長因子本身或借由抑制或阻斷子宮上皮細胞或基質細胞中針對彼等生長因子的受體來阻斷子宮基質細胞對血管生成因子的反應的化合物來達成。將阻斷反應的化合物全身性地引入患者體內或局部引入子宮內，例如經由載藥子宮內避孕器。然而，本申請案并未描述使用此等子宮內避孕器引入化合物的任何實用實施例。
[0018]最后，已顯不左炔諾孕酮子宮內釋放系統(levonorgestrel-releasingintrauterine system, LNG-1US,例如 MIRENA, 由 Bayer Schering Pharma Oy(Turku, Finland)研發)原樣有效治療大量經期失血(參見，例如Luukkainen等人，Contraception.1995 年 11 月，52(5):269-76 ；Andersson 等人，Br J ObstetGynaecol.1990 年 8 月，97 (8): 690-4 ;Mo11er 等人，Hum Reprod.2005 年 5月，20(5):1410-7 ；Lethaby 等人，Cochrane Database Syst Rev.2005 年 10 月 19H，(4):CD002126 ;及 Cochrane Database Syst Rev.2000, (2):CD002126)。LNG-1 US 為提供有效避孕方法且完全可逆并具有極佳耐受性記錄的全身性激素避孕品。該系統所釋放的低劑量左炔諾孕酮確保激素相關的全身性不良反應最小，該等不良反應在最初數月使用的后逐漸減少。其也為使用者提供非避孕性健康效益。子宮內膜腔內左炔諾孕酮的局部釋放強有力地抑制子宮內膜生長，此是因為子宮內膜對卵巢雌二醇變得不敏感。子宮內膜抑制為減少經期出血的持續時間及量的原因且減輕痛經。通過減少經期失血，LNG-1US增加體內鐵蓄積且因此可用以有效治療月經過多。在許多月經過多女性中，使用此等IUS可替代較具侵襲性的手術方法，諸如子宮切除術或子宮內膜切除術。
[0019]在使用IUS的最初數月中，陰道出血模式的不規則性為最常見的臨床副作用。該等不規則性可包括在循環經期中經期失血增加、經期中出血持續時間增加以及經間期出血及點狀出血。IUS使用者出血紊亂的發病機制為多因素的且已針對不同類型的出血紊亂提出不同病原學。纖維蛋白溶解活性的局部增加為經期失血增加最公認的原因。子宮內系統存在所致的子宮內膜血管系統變形可由裝置對淺表血管的直接作用來說明，其導致擦傷及糜爛，可能伴隨不規則出血；及/或裝置的壓力變形，該壓力變形可能經由子宮內膜組織傳輸且導致子宮內膜的功能區中內皮損傷，伴隨易損且功能不良的血管形成。血管損傷將導致間質性出血，伴隨血液以不規則模式釋放至子宮腔中。
[0020]左炔諾孕酮子宮內釋放系統(LNG-1US)的大量使用者不僅期望避孕保護，而且期望月經問題較少。對于LNG-1US而言，存在不當出血，在插入后最初6個至7個周期中尤其如此。甚至在長期使用后僅一部分使用者實現完全閉經，且使用者常常報告有偶爾出血(即，不規則且不可預測)。在使用者中，不規則出血為常見的初始疾患，且長期出血常為中斷使用該系統的原因。因此，仍然需要子宮內輸送系統，其使用將提供避孕及抑制異常及/或不規則出血且實現快速誘導閉經的改良且安全的方法。

【發明內容】
[0021]本發明的目的在于提供一種通過使用子宮內輸送系統來避孕及預防或抑制異常及/或不規則出血且實現快速誘導閉經的改良方法，該子宮內輸送系統包含經長時間且以避孕所需的量控制釋放的孕激素或具有促孕激素活性的藥物及足夠量的一種或多種能夠抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血的治療活性物質。子宮內輸送系統包含主體構造及至少一個包含核心及視情況存在的包裹該核心的薄膜的儲集器，該核心及該薄膜基本上由相同或不同的聚合物組合物組成，其中該至少一個儲集器包含孕激素或具有促孕激素活性的藥物及一種或多種能夠抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血的治療活性物質，或其中孕激素或具有促孕激素活性的藥物及該(該等)能夠抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血的治療活性物質是處于不同的儲集器中。
[0022]本發明的目的進一步在于提供一種具有臨床相關改良的避孕用子宮內系統及治療不當及/或異常子宮內出血的方法。
[0023]本發明的目的尤其在于提供一種對較早開始可靠地穩定閉經具有高成功率且具有極小乃至無副作用或相關并發癥的子宮內系統。
[0024]一般而言，本發明涵蓋一種子宮內輸送系統，該系統提供一種不僅增強系統的抗生育作用而且經長時間減少或消除異常或過量出血(諸如點狀出血或月經過多)且減輕月經疾患(諸如痛經及經前癥狀)的方法。避免不當經期出血始終意謂亦避免與經期出血有關的癥狀，諸如痛經及經前癥狀。所提出的一些化合物也可減輕患有馮威里氏病(vanWillebrand disease)的女性的出血問題。[0025]通過使用子宮內輸送系統，抗蛋白水解作用及子宮內膜及/或子宮肌肉壁中前列腺素活性降低可降低排血風險。
[0026]可在不減低功效的情況下以比全身治療低得多的劑量使用能夠預防或抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血的治療活性物質。因為可假定孕激素與此等其它化合物之間存在協同效應，所以有可能進一步降低劑量。因此，全身性不當作用的風險將極低。萎縮性子宮內膜可進一步增加避孕可靠性。
[0027]因此，本發明是關于如以下獨立權利要求中所述的方法、輸送系統及用途。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0028]本發明為由描述常見T形構架作為子宮內系統的實例及本發明儲集器的各種構造的附圖來進一步說明。
[0029]圖1說明包含主體(1)及含有治療活性劑的儲集器(2)的子宮內系統。
[0030]圖2說明包含主體(1)及以一者位于另一者上的方式安置且由分隔膜或金屬環
(4)分開的兩個儲集器(2及3)的子宮內系統。
[0031]圖3說明包含主體(1)及兩個附著于主體的不同部分的儲集器(2及3)的子宮內系統。儲集器(2)是由鎖定組件(5a及5b)固持于正確位置。
[0032]圖4說明包含含有治療活性物質且由薄膜(7)包裹的核心(6)的子宮內系統的儲集器(2)。
[0033]圖5說明包含兩個核心區段(6a及6b)(—者附著于另一者上)的子宮內系統的儲集器(2)，該兩個核心區段各含有相同或不同的治療活性物質且由薄膜(7)包裹。
[0034]圖6說明包含兩個核心區段(6a及6b)的子宮內系統的儲集器(2)，該兩個核心區段各含有相同或不同的治療活性物質且由薄膜(7)包裹。該等區段是由分隔膜(4)彼此分開。
[0035]圖7說明包含兩個核心區段(6a及6b)的子宮內系統的儲集器(2)，該兩個核心區段各含有相同或不同的治療活性物質且由薄膜(7)包裹。該等區段是由惰性安慰劑區段
(8)彼此分開。
[0036]圖8說明兩個儲集器(2及3)以一者位于另一者內的方式安置的總成的橫截面，該總成是由薄膜(7)包裹。
【具體實施方式】
[0037]本發明的目的在于提供一種通過使用子宮內輸送系統來避孕及預防或抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血且實現快速誘導閉經的方法，該子宮內輸送系統包含經長時間且以避孕所需的量控制釋放的孕激素或具有促孕激素活性的藥物及足夠量的一種或多種能夠抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血的治療活性物質。
[0038]根據本發明的具體實例，子宮內輸送系統包含主體構造及至少一個包含核心及視情況存在的包裹該核心的薄膜的儲集器，該核心及該薄膜基本上由相同或不同的聚合物組合物組成，其中至少一個儲集器包含孕激素或具有促孕激素活性的藥物且至少一個儲集器包含能夠抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血的治療活性物質。子宮內輸送系統具有簡單設計且可由經濟上具吸引力的制造法來制備。[0039]根據另一具體實例，子宮內輸送系統由主體構造及一個包含核心及視情況存在的包裹該核心的薄膜的儲集器組成，該核心及該薄膜基本上由相同或不同的聚合物組合物組成，其中該儲集器包含孕激素或具有促孕激素活性的藥物及能夠抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血的治療活性物質。
[0040]根據另一具體實例，子宮內輸送系統由主體構造及至少兩個包含核心及視情況存在的包裹該核心的薄膜的儲集器組成，該核心及該薄膜基本上由相同或不同的聚合物組合物組成，其中一個儲集器包含孕激素或具有促孕激素活性的藥物，且另一個儲集器包含能夠抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血的治療活性物質。
[0041]核心基本上包含聚合物組合物，即，該核心為治療活性物質分散于其中的聚合物基質。根據所要釋放速率選擇聚合物組合物。釋放速率可由薄膜或由薄膜以及核心來控制，但釋放速率也可由核心單獨控制。因此，即使在無薄膜的狀況下或當主要調節治療活性物質釋放的薄膜受損時，物質仍不會以完全不受控制的方式釋放，由此不會對患者產生副作用。
[0042]核心及/或薄膜的聚合物組合物可經選擇以使子宮內系統釋放足夠預定量的孕激素或具有促孕激素活性的化合物與能夠抑制及/或預防異常及/或不規則的子宮內膜出血的治療活性物質。通過使用本發明的子宮內系統，甚至有可能輸送足夠日用量的水溶性物質，例如傳明酸，尚未顯示通過使用先前技術的子宮內系統可能輸送其。
[0043]根據輸送 系統由兩個或兩個以上儲集器組成的具體實例，該等儲集器可獨立地安置于子宮內系統的主體上。其也可以一者位于另一者內或一者位于另一者上的方式安置，在該狀況下，其可彼此緊接或可由分隔膜或由惰性安慰劑隔區彼此分開。
[0044]根據該至少兩種治療活性物質處于同一儲集器中的具體實例，可將該等物質均勻混入核心材料中。核心也可包含一個以上由相同或不同的聚合物組合物組成的區段或部分，例如2個、3個、4個或5個區段或部分。此等區段中的至少一者包含孕激素或具有促孕激素活性的藥物或一種或多種能夠抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血的治療活性物質。
[0045]一或多個區段可為無任何治療活性物質的惰性分隔膜或安慰劑區段。
[0046]使用分隔膜或惰性安慰劑區段使儲集器或核心區段彼此分開的優點在于釋放速率較易控制，此是因為活性物質之間無相互作用或僅有極小相互作用。分隔膜或安慰劑區段的材料及厚度視材料防止活性物質滲透的能力而定。最理想的是，分隔膜或安慰劑區段完全防止活性物質混合，否則該等活性物質可能擾亂釋放模式。任何結構組合天然地都有可能且在本發明的范圍內。
[0047]薄膜可覆蓋整個儲集器或僅覆蓋系統的一部分(例如核心的一個區段)，借以延伸程度可視許多因素而變，該等因素為例如材料的選擇及活性物質的選擇。用于薄膜的聚合物組合物為允許治療活性劑以預定且恒定的釋放速率釋放的聚合物組合物。薄膜厚度視所用的材料及活性物質以及所要釋放特征而定，但該厚度一般小于核心構件的厚度。
[0048]薄膜可由一個以上的層組成。各層具有一定厚度，且層厚度可相同或不同。厚度或材料不同或兩者均不同的薄膜層的組合為控制活性劑的釋放速率提供進一步可能。
[0049]聚合物組合物(即，核心、薄膜及可能存在的分隔膜或惰性安慰劑區段的聚合物組合物)可相同或不同且可表示一種單一聚合物，或聚合物組合物可由兩種或兩種以上聚合物組成。
[0050]原則上，可使用生物可降解或非生物可降解的任何聚合物，只要其具有生物兼容性即可。如此項技術中所知，治療活性劑自基于聚合物的輸送系統的釋放動力學視治療活性劑的分子量、溶解度、擴散度及電荷以及聚合物的特性、治療活性劑的負載百分比、治療活性劑必須經由裝置主體擴散到達裝置表面的距離及任何基質或薄膜的特性而定。
[0051]聚硅氧烷、尤其聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)非常適用作調節藥物滲透速率的薄膜或基質。聚硅氧烷在生理學上為惰性的，且眾多治療活性物質能夠穿透聚硅氧烷薄膜，其也具有所需強度特性。可通過以適宜的方式對聚合材料進行改質，例如通過調整材料的親水性質或疏水性質來將治療活性物質的滲透速率調整為所要水平。舉例而言，自文獻已知，將聚(氧化乙烯)基團或三氟丙基添加至PDMS聚合物中改變治療活性物質的滲透速率。
[0052]適宜的材料的其它實例包括(但不限于):二甲基硅氧烷與甲基乙烯基硅氧烷的共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、丙烯酸聚合物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯(PTFE)、聚胺基甲酸酯、熱塑性聚胺基甲酸酯及聚胺基甲酸酯彈性體、聚丁二烯、聚異戊二烯、聚(甲基丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物，聚(甲基丙烯酸羥乙酯)(pHEMA)、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚醚、聚丙烯腈、聚乙二醇、聚甲基戊烯、聚丁二烯、聚羥基烷酸酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚酸酐、聚原酸酯、親水性聚合物(諸如親水性水凝膠)、交聯聚乙烯醇、氯丁橡膠(neoprene rubber)、丁基橡膠、在固化催化劑存在下在添加交聯劑之后于室溫下硬化成彈性體的室溫硬化型羥基封端有機聚硅氧烷、通過在室溫下或在高溫下硅氫化而固化的單組份或雙組份二甲聚硅氧烷組合物，以及其混合物。此領域的專家也顯而易見，適宜的材料可由以上所提及的均聚物的共聚物構成。
[0053]材料的結構完整性可通過添加諸如二氧化硅或硅藻土的微粒材料而增強。也可將彈性體與其它添加劑混合以調整彈性體的親水性質或疏水性質，同時考慮到所有添加劑需要具有生物兼容性且對患者無害。核心或薄膜也可包含其它材料以進一步調整一種或數種治療物質的釋放速率，例如包含復合物形成劑(諸如環糊精衍生物)以將物質的初始突釋(initial burst)調整至可接受或所要的程度。也可添加輔助物質以賦予輸送系統主體所要的物理性質，該等輔助物質為例如表面活性劑(tenside)、消泡劑、增溶劑或吸收延遲劑或任意兩種或兩種以上該等物質的混合物。
[0054]根據具體實例，核心及薄膜由基于硅氧烷的彈性體組合物組成，該組合物包含至少一種彈性體且可能包含非交聯聚合物。
[0055]術語「彈性體組合物(elastomer composition)J可表示一種單一彈性體,應變所致的彈性體變形可逆，使得該彈性體的形狀在應變的后恢復至一定程度。彈性體組合物也可由兩種或兩種以上彼此混合的彈性體組成。
[0056]術語「基于硅氧烷的彈性體(siloxane-based elastomer)」應理解為涵蓋由聚(雙取代硅氧烷)構成的彈性體，其中取代基主要為低碳烷基、較佳為具有I至6個碳原子的烷基，或苯基，其中該烷基或苯基可經取代或未經取代。廣泛使用且較佳的此類聚合物為聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)。
[0057]彈性體組合物可選自由以下組成的組:
[0058]- 包含聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)的彈性體組合物，[0059]-包含基于硅氧烷的彈性體的彈性體組合物，該基于硅氧烷的彈性體包含與硅氧烷單元的硅原子連接的3，3，3-三氟丙基，
[0060]-包含聚(環氧烷)基團的彈性體組合物，該等聚(環氧烷)基團呈經由硅-碳鍵與聚硅氧烷單元連接的烷氧基封端接枝或嵌段形式或呈此等形式的混合物，及
[0061]-其至少兩者的組合。
[0062]根據本發明的較佳具體實例，在基于硅氧烷的彈性體中，1%至約50%的與硅氧烷單元的硅原子連接的取代基為3，3，3-三氟丙基。3，3，3-三氟丙基取代基的百分比可為例如5%-40%、10%-35%、1%-29%或15%-49.5%。術語「約50%J意謂3，3，3-三氟丙基取代程度實際上略低于50%，此是因為聚合物必須含有一定量(取代基的約0.15%)的可交聯基團，諸如乙烯基或乙烯基封端基團。
[0063]根據本發明的另一較佳具體實例，基于硅氧烷的彈性體包含聚(環氧烷)基團，使得聚(環氧烷)基團在該彈性體中呈聚硅氧烷單元的烷氧基封端接枝形式或嵌段形式，該等接枝或嵌段是經由硅-碳鍵與聚硅氧烷單元連接。以上所提及的聚(環氧烷)基團較佳為聚(氧化乙烯)(PEO)基團。
[0064]制備適宜的聚合物的方法在例如國際專利申請案W000/00550、W000/29464及W099/10412 (都讓渡于Leiras Oy)中給出。
[0065]治療活性劑
[0066]孕激素可為具有促孕激素活性而足以實現避孕的任何治療活性物質。在另一具體實例中，促孕激素化合 物為類固醇促孕激素化合物。適宜的促孕激素化合物的實例包括以下化合物:諸如孕酮及其衍生物、醋酸環妊酮(cyproterone acetate)、脫氧孕烯(desogestrel)、依托孕烯(etonogestrel)、左炔諾孕酮、利奈孕酮(Iynestrenol)、醋酸甲輕孕酮(medroxyprogesterone acetate)、塊諾酮(norethisterone)、醋酸塊諾酮(norethisterone acetate)、諾孕酯(norgestimate)、屈螺酮(drospirenone)、孕二烯酮(gestodene)、19-降-17-羥基孕麗酷、17α -乙塊睪固麗(17α -ethinyltestosterone)及其衍生物、17α-乙炔基-19-降-睪固酮及其衍生物、雙醋酸炔諾醇(ethynodioldiacetate)、去氫孕酮(dydrogesterone)、輕塊諾酮(norethynodrel)、烯丙雌烯醇(allylestrenol )、美屈孕酮(medrogestone)、諾孕烯酮(norgestrienone)、輕脫水孕酮(ethisterone)及右旋甲基塊諾酮(dl-norgestrel)。
[0067]在特定具體實例中，促孕激素化合物為左炔諾孕酮。與左炔諾孕酮相比具有顯著血管生成抑制特征的其它孕激素可與以上所提及的藥物組合使用。
[0068]在不限制本發明范圍的情況下，可與本發明聯合使用以預防或抑制子宮內膜出血的治療活性物質可選自以下所組成的組:前列腺素合成抑制劑，如雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium) ；NSAID,諸如萘普生(naproxen)、吲哚美辛(indomethacin)、伊布洛芬(ibuprofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、氟比洛芬(flurbiprofen)；白三烯抑制劑，例如扎魯司特(zafirlukast)及孟魯司特(montelukast)及其鹽；催產素(oxytocin)拮抗劑；胰蛋白酶抑制劑，如卡脈噴(Trasylol) ;C0X抑制劑；抗纖維蛋白溶解藥,諸如傳明酸及其前驅體、胺基己酸、PA1-1、去胺加壓素(desmopressin)、檸檬酸克羅米酹(clomiphenecitrate)、對胺基甲基-苯甲酸；雌激素；抗雌激素；芳香酶抑制劑；細胞介素抑制劑；糖皮質激素；具有顯著糖皮質激素活性的孕激素；達那唑；及孕三烯酮(gestrinone)。[0069]以上所提及的藥物在一定程度上已用于月經過多的全身治療。此外，也有可能使用血管生成抑制劑,諸如血管生長抑素(angiostatin)、內皮生長抑素(endostatin)。
[0070]孕激素(progestin)的釋放較佳應持續I至10年或I至5年，或較佳持續3至5年，且其它藥物的釋放應持續至少I周至最長5年，或I周至I年，或較佳持續I周至6個月。
[0071]并入輸送系統中的治療活性物質(孕激素與能夠預防或抑制子宮內膜出血的治療活性物質)的量視特定治療活性劑及子宮內系統預期提供治療的時間而變。并入裝置中的治療活性劑的量并無臨界上限，此是因為上限視所選主體構造，用于投予劑量的儲集器的尺寸、形狀及數目而可變化及修改。下限視治療活性劑的功效及預期釋放時間而定。
[0072]本發明的輸送系統提供足夠量及足夠釋放速率的該等治療活性化合物以用于避孕及/或激素治療及用于抑制或預防子宮內膜出血。此等足夠量及釋放速率應理解為在整個所需釋放時段中于各時間點釋放安全且足夠有效量的化合物。具體地，促孕激素化合物的釋放特征不可過陡。所需平均釋放量視使用而定。在用于避孕的另一具體實例中，平均釋放量也不可過低。本領域技術人員能夠輕易地確定輸送系統的各特定應用所需的治療活性劑的量。
[0073]減少經期出血的活性物質的治療劑量因其對子宮內膜的局部活性而應加以調節。若由子宮內系統釋 的藥理學當量至4_6g總劑量的范圍內。
[0074]孕激素或具有促孕激素活性的物質的量以及能夠預防或抑制子宮內膜出血的治療活性物質的量較佳在約O至60wt%之間變化，當混入核心基質中時，較佳量在5-50wt%之間。治療活性劑量的其它可能范圍為0.5-60wt%、5-55wt%、10-50wt%、25-60wt%、40-50wt%及 5_40wt%。
[0075]子宮內輸送系統的制造
[0076]本申請案所討論的輸送系統的形狀及尺寸可由本領域技術人員在子宮腔的尺寸范圍內加以選擇。還顯而易見的是，本發明的系統可經設計以應用于人類以及哺乳動物。
[0077]子宮內輸送系統較佳包含形成系統構架的主體及附著于該主體上的含有治療活性物質的儲集器。常用子宮內系統為T形對象，其是由任何生物兼容性材料制造且由一端具有包含兩個臂的橫向構件的伸長構件組成，當將該系統置于子宮中時伸長構件及橫向構件形成實質上T形件。載藥儲集器可附著于伸長構件，附著于橫向構件，或附著于伸長構件與橫向構件。子宮內系統的主體可天然地具有各種其它形式，例如連續彎曲形狀，如圓形、角形、橢圓形、盾形或多角形，只要其形狀及尺寸適于子宮內膜腔的尺寸及幾何形狀即可。
[0078]盡管此等系統的制造在此項技術中已為熟知，但仍于下文加以論述。
[0079]可同時或獨立地制造主體及儲集器，隨后將其裝配。主體較佳可通過射出成形或壓縮成形來制造。含有藥物的核心可通過將治療活性物質混入核心基質材料(例如聚二甲基硅氧烷(PDMS)或形成如上所定義的聚合物組合物的組份)來制造，通過模塑、鑄造、擠壓或通過此項技術中已知的任何其它適當方法將其加工成所要形狀。
[0080]可根據已知方法，諸如通過使用擠壓成形或射出成形方法、噴霧或浸潰將薄膜層(若有)涂覆于核心上。替代地，預制薄膜管可例如用適宜的裝置或通過使用例如壓縮氣體(諸如空氣)或通過使其于適宜的溶劑(諸如環己烷、二乙二醇二甲醚(diglyme)、異丙醇)或溶劑的混合物中膨脹來機械地擴張，其后將膨脹薄膜管安裝于核心上。當溶劑蒸發時，薄膜緊固于核心上。
[0081]可使用不同方法將儲集器固定于構架上。舉例而言，構架可在適宜點處包含呈金屬或聚合物軸、核心、棒或銷或其類似物形式的經伸長的延伸部分，較佳通過首先將儲集器管的直徑擴大至一定程度(例如通過使用壓力或溶劑膨脹)且其后通過使儲集器簡單地滑動至延伸部分上或將延伸部分插入中空儲集器中來將中空管狀儲集器裝配于延伸部分上。也有可能首先將中空管狀核心裝配至主體上且接著將薄膜裝配至核心上。使儲集器附著于構架的其它方法包括例如已知焊接技術、使用粘著劑或使用特殊金屬或聚合物插入物、夾具、連接件、配接器、曬衣夾型組件或夾鉗或其類似物。
[0082]必要時，可通過使用已知技術，例如通過涂覆一滴粘著劑或硅膠將由此獲得的儲集器的一端或每一端密封。
[0083]也可使用已知技術(例如浸潰、噴霧、射出成形及其類似技術)通過用含有藥物的核心材料涂布主體來制造輸送系統。根據儲集器一者位于另一者內的具體實例，輸送系統可例如由以下步驟來制造:首先用含有孕激素的聚合物層、隨后用視情況存在的薄膜層涂布主體，且接著用包含能夠預防或抑制子宮內膜出血的治療活性物質的聚合物層且隨后用外薄膜層(必要時)涂布 系統。
[0084]核心由若干部分或區段組成的儲集器也可例如通過使用芬蘭專利FI97947中所述的共擠壓方法來制備。將治療活性物質混入核心基質聚合物組合物內，且通過使用已知擠壓方法將其加工成所要形狀及尺寸。接著可由以下步驟將薄膜層涂覆于預制核心上:將各核心區段饋入擠壓機中，隨后將無任何活性成份的另一區段饋入或在區段之間留有填充有空氣的空白空間，在擠壓過程中該空間將用薄膜材料填充以形成分隔膜。
[0085]系統主體可進一步包含特定鎖定組件以使核心或儲集器在插入步驟期間、在裝置使用期間或在裝置移除期間保持處于原位。為改良(例如)在X射線或超音檢驗中對子宮內系統的觀測及偵測，該系統可在主體或儲集器上包含惰性金屬夾、環或套管，或在主體的至少一部分上包含惰性金屬涂層，或包含在混配步驟期間與系統的主體、核心基質或薄膜的原材料混合的金屬粉末、金屬粒子或X射線對比劑，或將金屬圈錨定于IUS的主體上。
[0086]可視需要將本發明的輸送系統制成任何尺寸，確切尺寸視哺乳動物及特定應用而定。實務上，輸送系統的尺寸應接近子宮腔的尺寸。對于女性而言，IUS主體的長度通常約20mm至40mm長,較佳為25mm至38mm,且主體的寬度約20mm至32mm,該寬度一般對應于子宮內膜腔底部的寬度。主體構件的橫截面直徑約Imm至4mm,較佳為1.5mm至3mm。
[0087]選擇藥物輸送系統的核心長度以得到所需效能。核心長度的比率將視特定治療性應用而定，包括待輸送的各藥物的所要比率及劑量。儲集器以及核心區段的長度可為例如Imm至35mm。將儲集器或核心區段分開的安慰劑區段的長度一般可在l_5mm之間變化且視材料性質及其防止活性物質滲透的能力而定。
[0088]分隔膜的厚度可為約0.2mm至5mm。厚度(即，核心或核心區段的外徑)可為0.1mm至5.0mm,且較佳為0.2mm至3.5mm。包裹核心或核心區段的薄膜的厚度為0.1mm至1.0mm,較佳為0.2mm至0.6mm。
[0089]實驗部分
[0090]以下非限制性實施例更詳細地描述本發明。[0091]實施例1
[0092]核心制備
[0093]用雙棍研磨機將45重量份左炔諾孕酮、10重量份傳明酸及50重量份聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)及1.2重量份過氧化二氯苯甲酰-聚二甲基硅氧烷漿料(50%過氧化二氯苯甲酰)混合。將混合物擠壓成具有0.8_壁厚及2.8_外徑的管狀形式且通過在+150°C下加熱15分鐘來固化，在此期間發生交聯。將經交聯核心切割成24mm長度。
[0094]輸送系統制備
[0095]使核心于環己烷中膨脹且牽引至IUS主體上。使環己烷蒸發。
[0096]實施例2
[0097]核心制備
[0098]用雙輥研磨機將50重量份左炔諾孕酮、50重量份聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)及1.2重量份過氧化二氯苯甲酰-聚二甲基硅氧烷漿料(50%過氧化二氯苯甲酰)混合。將混合物擠壓成具有0.8mm壁厚及2.8mm外徑的管狀形式且通過在+150°C下加熱15分鐘來固化，在此期間發生交聯。將經交聯核心切割成15mm長度。 [0099]通過使用10重量份達那唑替代左炔諾孕酮以類似方式制備第二核心。將經交聯核心切割成8mm長度。
[0100]薄膜制備
[0101]于雙輥研磨機中將99份填充有二氧化硅的聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)UOppm Pt催化劑(反應物質的催化劑)及0.03份抑制劑(乙炔基環己醇)及約0.6份聚(氫甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交聯劑混合。基于FI97947中所述的方法，藉由同時插入以上制備的兩個核心穿過模具中的內注口，在該等核心之間留有欲由薄膜材料填充的空白空間來將薄膜材料共擠壓成管狀形式。薄膜的壁厚為0.23mm。核心之間所形成的分隔膜的厚度為1.8mm。
[0102]實施例3
[0103]核心制備
[0104]在揉合機中將54份市售聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、45.5重量份左炔諾孕酮、0.4份聚(氫甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交聯劑、0.02份乙炔基環己醇抑制劑及IOppm Pt催化劑(反應物質的催化劑)于乙烯基-甲基-硅氧烷中混合。將混合物擠壓成具有0.7mm壁厚的管狀形式且通過在+115°C下加熱30分鐘來固化且冷卻。
[0105]通過使用79.5份市售聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)且用20重量份甲芬那酸替代左炔諾孕酮以類似方式制備第二核心。
[0106]薄膜制備
[0107]于雙輥研磨機中將9份α，ω-二乙烯醚封端的聚(氧化乙烯)_b_聚(二甲基硅氧烷)多嵌段共聚物(PE0-b-PDMS)、89份填充有二氧化硅的聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、10ppm Pt催化劑(反應物質的催化劑)、0.03份抑制劑(乙炔基環己醇)及約2份聚(氫甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交聯劑混合。將混合物擠壓成具有0.2mm壁厚的管狀形式且通過加熱而固化。
[0108]輸送系統制備[0109]使薄膜于異丙醇中膨脹且牽引至兩個核心上。使異丙醇蒸發。將含有左炔諾孕酮的儲集器切割成22_長度且將含有甲芬那酸的儲集器切割成4_長度。接著，使管狀儲集器于環己烷中膨脹且通過基本上具有垂直桿的內徑且外徑恰略小于儲集器的外徑的銀環使儲集器彼此分開來將儲集器裝配于T形主體的垂直桿上。再次蒸發環己烷。
[0110]實施例4
[0111]核心制備
[0112]于雙輥研磨機中將29份PE0-b_PDMS、29份聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、10ppm Pt催化劑(反應物質的催化劑)、0.02份抑制劑(乙炔基環己醇)及約2.4份聚(氫甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交聯劑混合且添加39份左炔諾孕酮。將混合物擠壓成具有0.8mm壁厚及2.8mm外徑的管狀形式且通過在+150°C下加熱15分鐘來固化，在此期間發生交聯。將經交聯核心切割成12mm長度。
[0113]通過使用20重量份甲芬那酸替代左炔諾孕酮以類似方式制備第二核心。將經交聯核心切割成IOmm長度。以類似方式但不添加任何活性物質來制備第三核心(安慰劑區段)。將經交聯核心切割成3_長度。
[0114]薄膜制備
[0115]于雙輥研磨機中將9份PE0-b_PDMS、89份填充有二氧化硅的聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、10ppm Pt催化劑(反應物質的催化劑)、0.03份抑制劑(乙炔基環己醇)及約2份聚(氫甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交聯劑混合。通過相繼插入以上制備的三個核心穿過模具的內注口(以左炔諾孕酮核心、安慰劑、甲芬那酸核心的次序)來將薄膜材料擠壓涂布于該等核心上。所形成的薄膜壁厚為0.22mm。
[0116]實施例5
[0117]核心制備
[0118]于雙輥研磨機中將24份PE0-b_PDMS、24份聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、10ppm Pt催化劑(反應物質的催化劑)、0.02份抑制劑(乙炔基環己醇)及約2.4份聚(氫甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交聯劑混合且添加35份左炔諾孕酮及14.5份甲芬那酸。將混合物擠壓成具有0.8mm壁厚及2.8mm外徑的管狀形式且通過在+150°C下加熱15分鐘來固化，在此期間發生交聯。將經交聯核心切割成24mm長度。
[0119]薄膜制備
[0120]用雙輥研磨機將100重量份填充有二氧化硅的聚(三氟丙基甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)(其中三氟丙基甲基硅氧烷單元的含量為99mol%;g卩，三氟丙基取代程度為49.5%)及1.2重量份過氧化二氯苯甲酰-聚二甲基硅氧烷漿料(50%過氧化二氯苯甲酰)混合。將混合物擠壓成具有0.22_壁厚的管狀形式且通過加熱而固化。
[0121]輸送系統制備
[0122]使薄膜于異丙醇中膨脹且牽引至核心上。使溶劑蒸發。接著，用環己烷使管狀儲集器膨脹且裝配于T形IUS主體上。再次蒸發環己烷。使用聚硅氧膠將儲集器末端密封。
[0123]輸送系統制備，實施例2及4
[0124]使核心-薄膜儲集器于環己烷中膨脹且將主體的桿插入中空儲集器中。再次蒸發環己烷。
[0125]藥物釋放測試[0126]如下于試管內量測藥物自植入物的釋放速率:
[0127]將子宮內輸送系統于垂直位置附著至不銹鋼固持器中且將固持器與裝置一起置于含有250ml溶解介質的玻璃瓶中。在37°C下于IOOrpm震蕩水浴中震蕩玻璃瓶。以預定時間間隔抽出溶解介質且用新鮮溶解介質置換，且使用標準HPLC方法分析所釋放的藥物量。選擇溶解介質的濃度及介質改變(抽出及置換)的時刻以在測試期間維持漏槽狀態。
[0128]盡管本發明已依據特定具體實例及應用加以描述，但一般熟悉本領域技術的人員可根據此教示在不脫離所主張的本發明的精神或不超出其范疇的情況下產生其它具體實例及修改。因此，應了解，本文中的附圖及描述是作為實例而提供以有助于理解本發明且不應視為限制 其范疇。
【權利要求】
1.一種經長時間且以避孕所需的量控制釋放左炔諾孕酮的子宮內輸送系統，其中該子宮內輸送系統包含主體構造及至少一個包含核心及包裹該核心的薄膜的儲集器，該核心及該薄膜基本上由相同或不同的聚合物組合物組成，其特征為該子宮內輸送系統另外包含能夠預防或抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血的吲哚美辛。
2.如權利要求1所述的子宮內輸送系統，其特征為左炔諾孕酮及吲哚美辛在同一儲集器中。
3.如權利要求1所述的子宮內輸送系統，其特征為左炔諾孕酮及吲哚美辛在不同的儲集器中。
4.如權利要求1至3中任一權利要求所述的子宮內輸送系統，其特征為該儲集器的該核心包含兩個或兩個以上區段，各區段由相同或不同的聚合物組合物組成且包含左炔諾孕酮或吲哚美辛。
5.如權利要求4所述的子宮內輸送系統，其特征為該等區段的至少兩者是由基本上由相同或不同的聚合物組合物組成的惰性薄膜或區段分開。
6.如權利要求1至5中任一權利要求所述的子宮內輸送系統，其特征為該輸送系統中的該核心、薄膜及惰性分隔膜或區段的該聚合物組合物是選自由以下組成所組成的組: -包含聚(二甲基硅氧烷)的聚合物組合物； -包含基于硅氧烷 的聚合物的聚合物組合物，該基于硅氧烷的聚合物包含與硅氧烷單元的硅原子連接的3，3，3，-三氟丙基基團； -包含聚(環氧烷)基團的聚合物組合物，該聚(環氧烷)基團呈經由硅-碳鍵與聚硅氧烷單元連接的烷氧基封端接枝或嵌段，或呈此等形式的混合物；及 -其至少兩者的組合。
7.如權利要求6所述的子宮內輸送系統，其特征為在該基于硅氧烷的聚合物中，I至50%的連接至該硅氧烷單元的硅原子的取代基為3，3，3，-三氟丙基基團。
8.如權利要求6所述的子宮內輸送系統，其特征為該聚(環氧烷)基團為聚(氧化乙烯)基團。
9.一種左炔諾孕酮及吲哚美辛的用途，其用于制備供避孕及減少經期出血問題且誘導閉經用的子宮內輸送系統。
10.如權利要求9所述的用途，其中該子宮內輸送系統包含主體構造及至少一個包含核心及包裹該核心的薄膜的儲集器。
【文檔編號】A61M31/00GK103976816SQ201410149061
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2009年7月1日 優先權日:2008年7月3日
【發明者】伯恩·杜斯特伯格, 梅杰·阿后拉, 杰克·皮拉杰, 海琪·里帝凱能, 海瑞·裘凱瑞能, 莎吐·克利摩拉, 特羅·帕卡提, 圖拉·菲羅, 伊那·格羅提克, 伯尼哈德·林登塔爾, 烏爾瑞克·福爾曼 申請人:拜耳股份有限公司