替比夫定片及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種替比夫定片及其制備工藝，產品由替比夫定、乳糖、預膠化淀粉、羥丙甲基纖維素、羧甲淀粉鈉、聚山梨酯-80、12％濃度沖漿用預膠化淀粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、胃溶型薄膜包衣預混劑組成。制備方法包括制作片芯、包衣等步驟。本發明藥物具有服藥次數少，血藥濃度平穩，持續時間長等特點。
【專利說明】替比夫定片及其制備方法
發明領域
[0001]本發明涉及一種治療乙型肝炎或乙型肝炎病毒感染引起的疾病的藥物制劑及其制備方法，具體涉及一種替比夫定片及其制備方法。
[0002]發明背景
[0003]乙肝是乙型肝炎病毒感染引起的常見傳染病乙肝的發病機理為乙肝病毒感染人體后病毒本身并不直接引起肝細胞的病變只是在肝細胞內生存復制其所復制的抗原表達在肝細胞膜上激發人體的免疫系統來辨認從而對已感染發生攻擊和清除反應。其中急性乙肝是機體的免疫功能健全免疫系統被激活后識別乙肝病毒攻擊已感染病毒的肝細胞并清除之；慢性乙肝是乙肝病毒入侵后機體的免疫功能被激活但處于低下或者耐受狀態機體對已感染病毒的肝細胞反復攻擊但是又不能完全清除之導致肝組織慢性炎癥反復發作。
[0004]慢性肝炎限定為病程至少6個月，病情無改善的持續或復發性肝炎。慢性肝炎有眾多的病因，我國當前主要是慢性乙型肝炎。我國不僅慢性肝炎的極大多數由乙型肝炎病毒(HBV)引起，大多數其它慢性肝病，包括肝硬化和肝細胞癌(HCC)，也由慢性HBV感染進展而來。由急性乙型肝炎慢性化的慢性乙型肝炎很少，轉為慢性肝炎的急性期常是輕癥。急劇發病的急性乙型肝炎很少慢性化；生存下來的暴發性乙型肝炎幾乎均可完全恢復。很少數慢性乙型肝炎由急性乙型肝炎遷延轉化；絕大多數由慢性無癥狀HbsAg攜帶者(AsC)發展而來，就這一點而言，可以認為慢性無癥狀攜帶是慢性乙型肝炎的"潛伏期"；但也有發病即是慢性乙型肝炎表現的所謂原發性慢性乙型肝炎。世界各地HBV感染的表現不同。我國因多在嬰幼兒期感染而免疫耐受，表現長時期的病毒血癥而病變輕微。臨床穩定的病人也可復發加重，常與HBe血清轉換和病毒清除相關。慢性乙型肝炎常表現〃沉默〃，臨床表現并不經常與病變的重度一致。即使已發展為失代償的慢性肝病，也常無急性發作的過去史。
[0005]HBeAg及HBVDNA在血清中存在的時間越長，進展為肝纖維化的可能性越大。因此必須加強抗病毒治療，預防肝纖維化形成和發展。目前療效肯定的抗病毒藥物有兩大類一干擾素和核苷類似物。
[0006]目前國內外已批準用于抗HBV治療的核苷類似物包括拉米夫定(LAM)和恩替卡韋(ETV)，以及核苷酸類似物阿德福韋酯(ADV)。現有的核苷類似物能在短期內能有效抑制病毒復制，服用方便而且副作用少；但治療時間一長，病毒和宿主之間的復雜而動態的關系決定了耐藥發生的必然性。所以研發一種快速有效的抗病毒藥物，盡量降低耐藥發生的幾率，是目前抗乙肝研究中主要目標。
[0007]替比夫定是一種新型的核苷類似物，由瑞士諾華公司于07年引入中國，目前正在進行III期臨床研究。該試驗為隨機、雙盲、雙模擬試驗，對332名成年慢性乙型肝炎患者使用替比夫定或替比夫定的治療效果進行為期兩年的對比。該試驗中大部分患者為朋eAg陽性(290)。
[0008]替比夫定在抗病毒及臨床療效方面明顯優于拉米夫定。替比夫定能顯著降低病毒水平(HBV DNA)，下降幅度為6.221ogl0，與替比夫定的下降幅度5.41ogl0相比，幾乎超出100萬倍(p=0.0004)。此外，接受替比夫定治療的患者中體內病毒載量達到低于可檢測病毒水平的比例也遠遠超過使用替比夫定治療的患者(分別為70%和43% ；p (0.0001)。與使用替比夫定治療的患者相比，接受替比夫定治療的患者的治療應答程度明顯較高(分別為87%和54%;p〈0.0001)。治療應答的定義為HBV DNA水平降低到51ogl0拷貝/mL水平以下，并伴有HBeAg轉陰或ALT復常。
[0009]在使用替比夫定的患者中肝酶(ALT)復常的比例高于使用替比夫定治療的患者(分別為89%和76% ；p=0.0033)。另外，統計顯示，使用替比夫定治療組中HBeAg轉陰(僅限于HBeAg陽性患者，是一種潛在的長期治疔應答指標)的比例也高于使用替比夫定的治療組(分別為31%和20%; p=0.0473)。替比夫定治療組的血清轉換率(僅針對HBeAg陽性患者)為25%，而替比夫定為18%。治療中耐藥性發生的比例替比夫定為4.5%，而拉米夫定為10%。
[0010]該試驗得出的數據支持了替比夫定具有良好安全性的結論。而且，該試驗顯示的替比夫定和拉米夫定的總體安全性與最近公布的GLOBE研究結果十分接近。在臨床不良反應方面，替比夫定和拉米夫定的兩個治療組的結果相似，均較低。常見的不良反應包括鼻咽炎、上呼吸道感染及乏力。正如GLOBE研究結果所示，與替比夫定相比，使用拉米夫定治療的患者的血清ALT升高的比例更高；與替比夫定相比，使用拉米夫定治療的患者血清肌酸激酶升高(無需改變用藥方案)的比例更高。經檢索查詢，國內未見以本發明所述的替比夫定片劑，也未見相關的報道。
[0011]然而在臨床實踐中發現，市售普通片劑穩定性并不理想。本發明的目的在于提供一種新的替比夫定片及其制備工藝，療效好，操作簡單，污染少，成本低廉，適合工業化生產。

【發明內容】

[0012]本發明的目的在于提供一種新的替比夫定片及其制備工藝，并經過反復試驗將各組分篩選到本發明所述 的重量比，意外地發現得到的片劑質量穩定，溶出快，體內分布迅速，生物利用度高。
[0013]一方面，本發明提供一種替比夫定片，其中每1000片由下列重量成分組成:
[0014]
【權利要求】
1.一種替比夫定片，其中每1000片由下列重量成分組成:
2.根據權利要求1所述的替比夫定片，其中每1000片由下列重量成分組成:
3.—種替比夫定片的制備工藝，其包括下列步驟: (1)制作片芯:將替比夫定、乳糖、預膠化淀粉、低取代羥丙纖維素過100目篩，按等量遞增法加入到濕法混合制粒機中混合均勻，得混合粉；將聚山梨酯-80溶于30~50倍乙醇中，加入到上述混合粉中，混合，再將12%濃度沖漿用預膠化淀粉加入到混合粉中，制成18~40目顆粒，60~70°C干燥，24目篩整粒，水分為1.0~3.0 %時收料，制得片芯備用； (2)包衣:將胃溶型薄膜包衣預混劑用80%乙醇配制成11%的懸混液，攪拌混合60分鐘備用；將片芯倒入包衣鍋內，包衣鍋轉速調整為2~3轉/分鐘，把噴槍距離調至離片床30~40cm，開始預熱片芯，片芯溫度至40~50°C左右，噴霧壓力在0.5~0.6MPa，開始包衣至片增重3.0%即可，30~40°C干燥12小時得產品； 上述各組分的用量，每1000片由下列成分組成:
【文檔編號】A61P31/20GK104000793SQ201410149266
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2014年4月15日 優先權日:2014年4月15日
【發明者】孫文娟, 熊妲妮, 夏美華, 魏國強 申請人:孫文娟