牛磺熊脫氧膽酸及其可接受的鹽的制藥用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種牛磺熊脫氧膽酸及其可接受的鹽的制藥用途。牛磺熊脫氧膽酸可以降低癌基因Yap的表達(dá)和活性，抑制UPR信號通路元件的活性，并在兩種具有Yap激活和UPR信號通路激活的肝癌模型中驗(yàn)證了牛磺熊脫氧膽酸具有預(yù)防和治療肝癌的效果，表明牛磺熊脫氧膽酸在制備肝癌防治藥物，特別是制備Yap激活或UPR信號通路激活引起的肝癌的防治藥物中具有一定的應(yīng)用前景。
【專利說明】牛磺熊脫氧膽酸及其可接受的鹽的制藥用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種牛磺熊脫氧膽酸及其可接受的鹽的制藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002]肝癌是全球常見的惡性腫瘤之一，是一種惡性程度高、預(yù)后差的疾病。中國每年肝癌發(fā)病率居世界之首，肝癌是我國第二位、世界第三位的腫瘤死亡原因。目前肝癌仍缺少真正行之有效的治療方法，臨床上主要采取手術(shù)切除輔以術(shù)后干擾素、維甲酸類藥物化療的療法，但這種方法往往難以完全清除癌細(xì)胞、腫瘤易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，同時(shí)治療費(fèi)用高昂，毒副反應(yīng)嚴(yán)重，給患者及其家庭帶來極大的經(jīng)濟(jì)和精神壓力。因此有必要進(jìn)一步開發(fā)更為經(jīng)濟(jì)有效、毒副作用更低的肝癌治療藥物。
[0003]研究表明，Hippo信號通路是維持肝臟穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵信號通路，癌基因Yap(Yes-associated protein, Yes相關(guān)蛋白)作為Hippo通路的中心底物,在調(diào)控細(xì)胞增殖中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Yap激活(如Yap蛋白表達(dá)量升高、Yap磷酸化水平下降、Yap活性升高)后，能引起肝細(xì)胞迅速增殖、肝臟腫大，并在三個(gè)月左右100%誘發(fā)肝細(xì)胞肝癌或肝膽管癌。Hippo通路的核心激酶Mstl (macrophage stimulatingl,巨卩遼細(xì)胞刺激因子I)和Mst2(macrophage stimulating2,巨卩遼細(xì)胞刺激因子2)發(fā)生缺失后，也會(huì)引起其下游共轉(zhuǎn)錄激活子Yap的激活，從而誘發(fā)肝癌。因此Mstl/2基因敲除(Mstl/2DK0)小鼠與Yap轉(zhuǎn)基因小鼠具有相同的表型，已成為常用的小鼠肝癌模型。在Mstl/2DK0小鼠上，由于Mstl/2基因敲除引起的Yap激活，能 誘發(fā)Mstl/2DK0小鼠在4周時(shí)即開始出現(xiàn)肝腫大，在12周左右100%的小鼠會(huì)發(fā)生肝癌，最終所有的Mstl/2DK0小鼠均會(huì)死于肝癌。臨床研究數(shù)據(jù)也表明，約有30%歐洲肝癌病人的肝癌組織表現(xiàn)Yap磷酸化水平下降、活性升高(CancerCell, 2009.16(5):p.425-38.)，而80%以上的中國肝癌病人的癌組織中Yap蛋白表達(dá)量升高(Cell Rep, 2013.3(5):p.1663-77)。這都充分說明Yap在肝癌發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。
[0004]此外，有研究表明，未折疊蛋白反應(yīng)(Unfolded Protein Response, UPR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)與人類的II型糖尿病，神經(jīng)退行性疾病，病毒感染及癌癥等若干疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。細(xì)胞受到各種有害因素影響時(shí)，會(huì)造成未折疊或是錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中堆積，激活UPR通路，活化的UPR信號通路通過若干促細(xì)胞存活調(diào)節(jié)機(jī)制來降低未折疊蛋白的量，并特異性提高一些在蛋白質(zhì)折疊和質(zhì)控過程中起關(guān)鍵性作用的蛋白質(zhì)合成等，緩解有害因素的影響，促進(jìn)細(xì)胞存活；UPR信號通路還可通過啟動(dòng)細(xì)胞凋亡信號通路除去受傷害的細(xì)胞，而最終維持機(jī)體的整體健康。但當(dāng)外界有害因素大量持續(xù)作用時(shí)，UPR信號通路持續(xù)激活也難以清除有害物質(zhì)的影響。UPR信號通路的持續(xù)激活往往是細(xì)胞存在異常的標(biāo)志之一。有文獻(xiàn)報(bào)道，在一些變異細(xì)胞中，UPR信號通路失調(diào)，不能成功的清除受傷害的細(xì)胞，導(dǎo)致了癌癥的產(chǎn)生(Acta Oncol, 2012.51(7):p.822-30，18 ；Curr MolMed, 2006.6(1):p.55-69.)。說明癌癥的發(fā)生發(fā)展與UPR信號通路的激活有一定的相關(guān)性。
[0005]UPR 信號通路主要包括 PERK_eIF2 (PKR-1ike eukaryotic initiationfactor2kinase-eukaryotic translation initiation factor2subunitl，RNA 依賴的蛋白激酶樣激酶-真核生物翻譯起始因子2亞單位I)、IREl -XBPl (Inositol requiringenzymel-box binding proteinl，肌醇依賴酶 1_X盒結(jié)合蛋白 I)和ATF6_ERSE(activatingtranscription factor6-ER stress-response element，活化轉(zhuǎn)錄因子6_ 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力反應(yīng)兀件)三條主要通路，均可受到 Bip (immunoglobulin heavy chain binding protein，免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白)的調(diào)節(jié)。
[0006]牛磺熊脫氧膽酸(tauroursodeoxycholicacid，TUDCA, 3 α，7 β 二羥基膽焼酉先-N-牛橫酸 3 α，7 β -Dihydroxy-5 β -cholan-24-oic Acid N-(2-Sulfoethyl) amide)，化學(xué)式為C26H45NO6S，分子量為463.70，其結(jié)構(gòu)式為:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種牛磺熊脫氧膽酸及其可接受的鹽在制備抑制癌基因Yap激活的抑制劑中的應(yīng)用，所述牛磺熊脫氧膽酸結(jié)構(gòu)式為:

2.權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:所述牛磺熊脫氧膽酸及其可接受的鹽應(yīng)用于制備抑制UPR信號通路激活的抑制劑。
3.權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:所述牛磺熊脫氧膽酸及其可接受的鹽應(yīng)用于制備肝癌預(yù)防或治療藥物。
4.權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于:所述肝癌為癌基因Yap激活引起的肝癌。
5.權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于:所述肝癌為UPR信號通路激活引起的肝癌。
6.一種包含牛磺熊脫氧膽酸或其可接受的鹽的抑制癌基因Yap激活的抑制劑。
7.權(quán)利要求6所述的一種包含牛磺熊脫氧膽酸或其可接受的鹽的抑制癌基因Yap激活的抑制劑，其特征在于:所述抑制劑為抑制UPR信號通路激活的抑制劑。
8.一種包含牛磺熊脫氧膽酸或其可接受的鹽的肝癌預(yù)防或治療藥物。
9.權(quán)利要求8所述的一種包含牛磺熊脫氧膽酸或其可接受的鹽的肝癌預(yù)防或治療藥物，其特征在于:所述肝癌為癌基因Yap激活引起的肝癌。
10.權(quán)利要求8所述的一種包含牛磺熊脫氧膽酸或其可接受的鹽的肝癌預(yù)防或治療藥物，其特征在于:所述肝癌為UPR信號通路激活引起的肝癌。
【文檔編號】A61P35/00GK103919787SQ201410156375
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年4月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月17日
【發(fā)明者】周大旺, 陳蘭芬 申請人:廈門大學(xué)