含硒化合物的膽堿鹽及其制備方法和用途
【專利摘要】本發明涉及含硒化合物的膽堿鹽及其制備方法和用途。本發明的含硒化合物的膽堿鹽結構如通式(I)所示，其中，x＝0或1，n＝2-x，y＝3或4。本發明的含硒化合物的膽堿鹽具有良好的溶解性能特別是脂溶性。
【專利說明】含砸化合物的膽堿鹽及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥【技術領域】，具體涉及含硒化合物的膽堿鹽及其制備方法和用途。【背景技術】
[0002]膽堿是一種強有機堿，是卵磷脂的組成成分，也存在于神經鞘磷脂之中，是機體可變甲基的一個來源而作用于合成甲基的產物，同時又是乙酰膽堿的前體。膽堿也有廣泛的生理功能，例如，促進腦發育和提高記憶能力，保證信息傳遞，調控細胞凋亡，構成生物膜的重要組成成份，促進脂肪代謝，促進體內轉甲基代謝，降低血清膽固醇，等等。氯化膽堿、重酒石酸氫膽堿和檸檬酸氫膽堿等，是一種營養添加劑及祛脂劑。它能促進脂肪的代謝，防止脂肪在肝臟中的積累。作為維生素類產品，廣泛地應用于藥品、保健品以及食品營養添加，用于肝炎、肝功能減退、早期肝硬化、惡性貧血等。
[0003]硒是人體 必需的微量元素，對健康有極其重要的生物學功能。與其它的(半)金屬不同，作為硒代半胱氨酸一人類蛋白質合成的第21個氨基酸一的一部分，硒通過共轉譯機制成為蛋白質的一部分。至今有二十五個硒蛋白在人類體內被確認，然而它們僅有很少的功能被了解。大多數的硒蛋白參與抗氧化應答和氧化還原狀態的調節，特別是谷胱甘肽過氧化物酶(GPxs)家族和硫氧還蛋白還原酶(TrxRs)家族。一些硒蛋白還發揮更特殊的必須的作用，例如，甲腺氨酸脫碘化酶(DIOs)參與甲狀腺素的代謝，GPx4是精子發育必不可少的，硒磷酸合成酶2(SPS2)參與硒蛋白的生物合成。其它的硒蛋白可能也參與了重要的生物過程，但它們確切的作用機理仍沒充分認識。
[0004]盡管對它們的生化功能缺乏精確的認識，在過去二十年開展了大量的研究，表明硒水平，尤其是硒蛋白的不足與許多人類疾病相關，包括癌癥、糖尿病、心血管和免疫系統疾病。大部分情況下，這種聯系在于氧化應激一可能是引發疾病可由疾病引發。在這種情況下，重要的是要理解充足的硒狀態是否可以對比健康疾病的風險因素，或者當硒代謝改變時補充硒是否改善健康。另外，最近發現硒蛋白的基因多態性與癌癥和其它疾病相關，弓丨起了人們的注意。癌癥研究是最有希望的戰線，硒作為一些新設計的抗癌藥和關鍵組成，已經試驗使用。大量文獻支持了硒對人類健康的重要作用，催生了補充硒的研究熱點。
[0005]在過去二十年已經證明，硒可能直接或間接地與多種人類健康失常有關。大部分的這些聯系是由于在氧化應激下降過程中GPxs和TrxRs酶的作用，這些(氧化應激的減少)已被確認為是一些疾病的發展和惡化的主要原因。其他的一些硒蛋白也參與特定的的過程，如鈣離子傳導信號，大腦功能和精子形成等。與硒不足相關的基因改變或低表達被認定是引起相關病理的原因；然而，與人類疾病相關的硒蛋白質的作用機制還處于未知的現狀。大多數硒蛋白表現出對人類疾病有益的作用，這意味著活性不足可能與病理狀態的發生或發展有關。Marco Roman, Petru Jitaru和Carlo Barbante三位科學家從流行病學調查和硒蛋白的生物功能方面綜述分析了硒缺乏引起的人類疾病(Selenium biochemistryand its role for human health ;Metallomics, 2014，6，25 — 54), Selenium biochemistryand its role for human health (Metallomics, 2014，6，25 — 54)第五節“硒與人類疾病”(“Selenium and human diseases”)的內容全部或部分并入本發明說明書,作為本發明的【背景技術】。補充可以對對抗各種硒缺乏引起的疾病，包括大骨節病；克山病；心血管疾病(CVD)，包括動脈粥樣硬化、高血壓、充血性心力衰竭和冠心病；肝病，包括酒精性肝損傷和肝硬化；腎功能衰竭；神經系統疾病，包括神經退行性疾病，如阿爾茨海默氏病，帕金斯氏病，多發性硬化癥，巴滕氏病和癲癇等，以及缺血性損傷、接觸環境毒素、濫用藥物、腦腫瘤等引起的神經退行性疾病，強迫性(精神)障礙，抑郁癥等；免疫預防和炎癥性疾病，包括類風濕性關節炎、哮喘和Crohn’s病、牛皮癬、紅斑狼瘡、敗血癥或敗血癥樣疾病；艾滋病(HIV);糖尿病；內分泌紊亂；男性不育癥；癌癥，包括列腺癌、膀胱癌、肺癌、直腸癌、肝癌、大腸癌、子宮頸癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、巴雷特食管癌，癌癥放療過程中增強正常組織對輻射的防護作用，以及提高晚期癌癥患者的總體生活質量；衰老有關的疾病；有毒金屬的中毒。
[0006]硒對前列腺疾病也有治療作用。近年來大量基礎研究顯示前列腺增生可能是前列腺間質與上皮的相互作用所致，即上皮與間質通過各種細胞因子的相互調控，促使上皮與間質增生。表皮生長因子、角化生長因子、酸性成纖維細胞生長因子都能促進增生，通過自分泌、旁分泌等途徑作用于上皮細胞使其增生而凋亡減少。轉化生長因子則可刺激間質增生，但對于上皮細胞則是生長抑制因子。睪酮與生長因子在間質與上皮細胞間相互作用，睪酮刺激或抑制生長因子產生，生長因子通過自分泌或旁分泌作用自生細胞和其他細胞，一氧化氮自神經細胞上皮及吞噬細胞使平滑肌細胞收縮。目前已知3種前列腺上皮細胞(神經內分泌細胞，分泌細胞和基底細胞)5種間質細胞、平滑肌、纖維母細胞、淋巴細胞、內皮細胞和神經細胞參與相互作 用。信息傳遞是通過各種生長因子和通過3種細胞(神經、淋巴和內皮細胞)產生的一氧化氮介導的，從而使細胞凋亡減少，增生加速，最終導致腺體增生。大量的研究表明硒化合物有誘導細胞凋亡的作用。Wan, X.Steven (OncologyReports, 10(6),2009-2014 ；2003)將九個影響細胞生長或克隆存活的化學預防劑用于正常的非致癌人前列腺上皮細胞系(267B1)、一個人類良性前列腺增生(增生)細胞系(brf-55t)和一個人類前列腺癌細胞系(267bl/K1-ras)，對其進行評估。被試驗的九種藥物中的9-順式維甲酸，利阿唑甲酯，1，4-苯基二(亞甲基)硒腈(p-XSC)和L-硒代蛋氨酸被證明對前列腺癌細胞生長抑制作用明顯強于對正常的前列腺上皮細胞的抑制作用，表明這些藥物可能是有用的作為前列腺癌的化學預防劑。9-順式維甲酸，金雀，利阿唑甲酯，p-XSC，L-硒代蛋氨酸和維生素E對BRF-55T細胞生長抑制作用遠強于對正常前列腺上皮細胞的抑制，表明這些藥物也可能是有益的預防和治療前列腺增生(BPH)。硒能抑制環氧合酶-2(C0X-2)的表達，增強谷胱甘肽的抗氧化作用，抑制前列腺素E 2的合成等，是治療前列腺炎的基礎。
[0007]研究發現，硒與維生素E、維生素D、維生素A、胡蘿卜素、維甲酸、DHA、AA、姜黃素、大蒜素、欖香烯、莪術油、水飛薊、蕃茄紅素和蝦青素，以及三萜類、黃酮等脂溶性成份聯合使用對抗氧化損傷、化學預防等有明顯益處。植物來源的脂溶性成份，例如亞油酸、亞麻酸、紫蘇籽油、亞麻籽油、靈芝孢子油等，以及動物來源的魚肝油等，具有很好的抗氧化作用，可以預防和治療血管硬化癥、癌癥等。可以預見，這些成份和硒配伍制成藥物或保健食品很有必要，且有很好的經濟效益。
[0008]目前，現有技術中可用于人體的硒的形式仍很有限，通過化學合成方法獲得的有亞硒酸鈉、硒酸鉀、硒化卡拉膠、硒代蛋氨酸、硒代半胱氨酸和硒代胱氨酸等，通過發酵或發芽獲得的有富硒酵母、富硒麥芽等。中國發明專利200610136924.X公開了一種新的硒化合物磷酸硒鉀復合物。
[0009]然而，現有的硒化合物的存在形式的性質極大地限制了它的應用。例如，現有的硒化合物(例如亞硒酸鈉、硒酸鉀、硒化卡拉膠、硒代蛋氨酸、硒代半胱氨酸、硒代胱氨酸、富硒酵母、富硒麥芽等)的溶解性特別是脂溶性很差，尤其不能溶于植物油、礦物油、以及常見有機溶劑如甘油、乙二醇、丙二醇等中。因此，其在制劑方面存在較大困難和限制。此外，現有的硒化合物在與其他活性成分(例如有較好防癌抗癌作用的亞麻籽油、靈芝孢子油等)配伍制成劑型時會有困難。另外，對于脂溶性溶劑(例如油)而言，雖然可以考慮向體系中添加乳化劑(如司盤類和吐溫類等)，但出于安全性考慮，批準用于保健食品乳化劑的種類和用量實際上都受到嚴格限制，因此通常并不可行，也不符合人們希望獲得綠色安全保健食品的要求。因此，開發溶解性特別是脂溶性更好、安全有效的硒形態非常有必要和迫切。

【發明內容】

[0010]為了解決現有技術存在的問題，本發明提供了一種含硒化合物的膽堿鹽，其制備方法，包含該含硒化合物的膽堿鹽的藥物組合物，以及該含硒化合物的膽堿鹽的用途。
[0011]本發明實現上述目的的技術方案如下:
[0012]一方面，本發明提供一種含硒化合物的膽堿鹽，其結構如通式(I)所示，
[0013]
【權利要求】
1.一種含砸化合物的膽堿鹽，其結構如通式⑴所示，
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述含砸化合物的膽堿鹽為
3.一種制備權利要求1或2所述含硒化合物的膽堿鹽的方法，該方法包括使氫氧化膽堿與二氧化硒、亞硒酸或硒酸進行反應的步驟。
4.一種藥物組合物，該藥物組合物包含權利要求1或2所述含硒化合物的膽堿鹽以及藥學上可接受的輔料。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為片劑、注射劑、酊劑、栓劑、膠囊劑、軟膏劑、眼用制劑、丸劑、植入劑、糖漿劑、氣霧劑、膜劑、顆粒劑、口服溶液劑、散劑、耳用制劑、鼻用制劑、洗劑、搽劑、凝膠劑或貼劑的形式；優選地，所述藥物組合物為軟膠囊劑。
6.根據權利要求4或5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包含亞油酸、亞麻酸、亞麻籽油、紫蘇籽油、靈芝孢子油、魚肝油、維生素E、維生素D、維生素A、胡蘿卜素、維甲酸、DHA、AA、姜黃素、大蒜素、欖香烯、莪術油、蕃茄紅素和蝦青素，以及三萜類、黃酮等脂溶性天然植物成份中的一種或多種。
7.一種保健食品組合物，該保健食品組合物包含權利要求1或2所述含硒化合物的膽堿鹽以及食品學上可接受的輔料。
8.權利要求1或2所述的含硒化合物的膽堿鹽在制備用于預防和/或治療硒元素缺乏引起的疾病或病癥的藥物或保健食品中的用途；優選地，所述硒元素缺乏引起的疾病或病癥選自大骨節病、克山病、心血管疾病、肝病、腎功能衰竭、神經系統疾病、免疫預防和炎癥性疾病、艾滋病、糖尿病、內分泌紊亂、男性不育癥、癌癥、衰老有關的疾病、有毒金屬的中毒和前列腺疾病。
9.根據權利要求8所述用途，其特征在于，所述心血管疾病選自動脈粥樣硬化、高血壓、充血性心力衰竭和冠心病。
10.根據權利要求8所述的用途，其特征在于，所述肝病選自肝癌、酒精性肝損傷和肝硬化； 優選地，所述神經系統疾病選自阿爾茨海默氏病、帕金斯氏病、多發性硬化癥、巴滕氏病、癲癇等，以及缺血性損傷、接觸環境毒素、濫用藥物、腦腫瘤等引起的神經退行性疾病，強迫性精神障礙，抑郁癥； 優選地，所述免疫預防和炎癥性疾病選自類風濕性關節炎、哮喘和Crohn’ s病、牛皮癬、紅斑狼瘡、敗血癥或敗血癥樣疾病； 優選地，所述癌癥選自前列腺癌、膀胱癌、肺癌、直腸癌、肝癌、大腸癌、子宮頸癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、巴雷特食管癌； 優選地,所述前列腺疾病選自前列腺良性增生和前列腺炎。
【文檔編號】A61P3/10GK103936604SQ201410165697
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年4月23日 優先權日:2014年4月23日
【發明者】彭鋒 申請人:深圳福山生物科技有限公司