雷帕霉素的39-去甲氧基衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新型39-去甲氧基雷帕霉素衍生物，它們的制備方法，及它們的用途。在另一方面，本發(fā)明提供39-去甲氧基雷帕霉素衍生物用于治療癌癥和/或B-細(xì)胞惡性腫瘤，誘導(dǎo)或維持免疫抑制，治療移植排斥、移植物抗宿主病、自體免疫性疾病、炎性疾病、血管疾病和纖維化疾病，以及刺激神經(jīng)再生或治療真菌感染。
【專利說(shuō)明】雷帕霉素的39-去甲氧基衍生物
[0001] 本申請(qǐng)是中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)（申請(qǐng)日：2006年3月10日；申請(qǐng)?zhí)枺?200680016325. 2 (國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枺篜CT/GB2006/000853);發(fā)明名稱：雷帕霉素的39-去甲氧基 衍生物）的分案申請(qǐng)。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及新型39-去甲氧基雷帕霉素衍生物（39-desmethoxyrapamycin derivatives)，它們的制備方法，及它們的用途。在另一方面，本發(fā)明提供39-去甲氧基雷 帕霉素衍生物用于治療癌癥和/或B-細(xì)胞惡性腫瘤（B-cell malignancies)，誘導(dǎo)或維 持免疫抑制（immunosuppression)，治療移植排斥（transplantation rejection)、移植物 抗宿主病（graft vs. host disease)、自體免疫性疾病（autoimmune disorders)、炎性疾 病（diseases of inflammation)、血管疾病（vascular disease)和纖維化疾病（fibrotic diseases),以及刺激神經(jīng)再生（neuronal regeneration)或治療真菌感染（fungal infections)〇

【背景技術(shù)】
[0003] 雷帕霉素（西羅莫司）（圖1)是由吸濕鏈霉菌NRRL5491產(chǎn)生的親脂性的大環(huán)內(nèi) 酯（Sehgal 等，1975 ;V6zina 等，1975 ;U. S. 3, 929, 992 ;U. S. 3, 993, 749)，其帶有與哌可酸 內(nèi)酯相連的1，2, 3-三羰基部分（Paiva等，1991)。對(duì)于本發(fā)明的目的來(lái)說(shuō),不使用Findlay 等（1980)或化學(xué)文摘（第11累積索弓|，1982-1986p60719CS)的編號(hào)方式規(guī)定，而通過(guò) McAlpine等（1991)的編號(hào)方式規(guī)定來(lái)描述雷帕霉素。
[0004] 由于其廣譜生物活性，雷帕霉素具有顯著的治療價(jià)值。雷帕霉素表現(xiàn)出中等抗真 菌活性，主要是抗念珠菌屬（Candida)的菌種，但還能抗絲狀真菌（Baker等，1978 ;Sehgal 等，1975 ;Vezina 等，1975 ;U.S. 3,929,992 ;U.S. 3,993,749)。雷帕霉素通過(guò)靶向多種細(xì) 胞類型中的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，例如，通過(guò)抑制使細(xì)胞周期從G1階段發(fā)展到S-階段的信號(hào)傳 導(dǎo)途徑來(lái)抑制細(xì)胞增殖（Kuo等，1992)。在T細(xì)胞中，雷帕霉素抑制來(lái)自IL-2受體的信號(hào) 傳導(dǎo)和隨后的導(dǎo)致免疫抑制的T細(xì)胞自發(fā)增殖。雷帕霉素的抑制作用并不局限于T細(xì)胞， 因?yàn)槔着撩顾啬芤种贫喾N哺乳動(dòng)物細(xì)胞類型的增殖（Brunn等，1996)。因此，雷帕霉素是 有效的免疫抑制劑，在預(yù)防器官同種異體移植排斥和治療自身免疫疾病方面具有已經(jīng)確 定的或推測(cè)的治療應(yīng)用（Kahan等，1991)。40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素 （SDZ RAD， RAD001，Certican，everolimus)是半合成的雷帕霉素類似物，它表現(xiàn)出免疫抑制藥理學(xué)作 用且也作為抗癌劑受到研究（Sedrani，R.等，1998;Kirchner等，2000;Boulay等，2004， U. S. 5, 665, 772)。該藥物作為免疫抑制劑于2003年在歐洲獲得批準(zhǔn)。雷帕霉素酯衍生物 CCI-779(Wyeth-Ayerst)在體外抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，并且在體內(nèi)抑制腫瘤生長(zhǎng)（Yu等，2001)。 CCI-779作為潛在的抗癌劑目前正處在第III階段臨床試驗(yàn)。雷帕霉素在治療慢性斑塊性 銀屑病方面的價(jià)值（Kirby和Griffiths，2001)，在諸如刺激PC12細(xì)胞的神經(jīng)突長(zhǎng)出方面 的潛在用途（Lyons等，1994)，在機(jī)械損傷之后通過(guò)血管和平滑肌細(xì)胞阻斷對(duì)細(xì)胞因子的 增殖響應(yīng)（Gregory等，1993)，以及它在預(yù)防同種異體移植纖維化方面的作用（Waller and Nicholson, 2001)是強(qiáng)化研究的領(lǐng)域（Kahan and Camardo, 2001)。最近的報(bào)導(dǎo)揭示雷帕霉 素與進(jìn)行長(zhǎng)期免疫抑制治療的器官同種異體移植患者與進(jìn)行其他免疫抑制方案的患者相 比較低的癌癥發(fā)病率相關(guān)，并且這種降低的癌癥發(fā)病率歸因于抑制了血管生成（Guba等， 2002)。已報(bào)導(dǎo)親免素（immunophilin)配體的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性獨(dú)立于它們的免疫抑制活性 (Steiner等，1997)，并且神經(jīng)生長(zhǎng)刺激作用通過(guò)成熟類固醇受體復(fù)合物的破壞而得到促 進(jìn)，正如在專利申請(qǐng)W001/03692中所概括的。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了諸如高脂血癥和血小板減少癥以 及潛在的致畸效應(yīng)的副作用（Hentges等，2001 ;Kahan和Camardo, 2001)。
[0005] 雷帕霉素的聚酮化合物（polyketide)主鏈?zhǔn)峭ㄟ^(guò)一共七個(gè)丙酸酯和七個(gè)乙酸酯 單元與莽草酸衍生的環(huán)己烷羧酸起始單元借助包含I型聚酮化合物合酶的非常大的多官 能蛋白質(zhì)頭尾縮合（heat-to-tail condensation)而合成（rap PKS, Paiva等，1991)丄-賴 氨酸衍生的氨基酸，哌可酸通過(guò)酰胺鍵縮合在聚酮化合物主鏈的最后一個(gè)乙酸酯上（Paiva 等，1993)，然后通過(guò)內(nèi)酯化作用形成所述大環(huán)。
[0006] 三種雷帕霉素 PKS基因、NRPS-編碼基因和側(cè)翼晚期基因 （flanking late gene) 序列的每一種的核苷酸序列以及相應(yīng)的多肽被Aparicio等，1996,和Schwecke等，1995鑒 定，并且由NCBI以保藏號(hào)X86780保藏，對(duì)該序列的修正最近已經(jīng)在W004/007709中公開(kāi)。
[0007] 雷帕霉素生物合成基因簇的第一種無(wú)酶產(chǎn)物已經(jīng)被命名為前-雷帕霉素 (W004/007709, Gregory等，2004)。全面加工過(guò)的雷帕霉素的生產(chǎn)需要通過(guò)由雷帕霉素晚 期基因所編碼的酶，RapJ，RapN，RapO, RapM，RapQ和RapI對(duì)聚酮化合物/NRPS核心進(jìn)行額 外加工。
[0008] 迄今為止所表征的雷帕霉素的藥理學(xué)作用據(jù)信是通過(guò)與被稱為FKBP的細(xì)胞液受 體的相互作用介導(dǎo)的。真核T-細(xì)胞中的主要細(xì)胞內(nèi)雷帕霉素受體是FKBP12 (DiLeIIa and Craig，1991)，并且所得到的復(fù)合物特異性地與靶蛋白相互作用，以抑制細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí) 聯(lián)反應(yīng)。
[0009] 已經(jīng)在酵母中鑒定了雷帕霉素-FKBP12復(fù)合物的靶物，稱為T0R(雷帕霉素的靶 物）（Alarcon等，1999)，并且將哺乳動(dòng)物蛋白稱作FRAP(FKBP-雷帕霉素相關(guān)蛋白）或 mTOR(雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶物）（Brown等，1994)。
[0010] 已經(jīng)描述了 mTOR信號(hào)傳導(dǎo)和神經(jīng)元中的定位蛋白合成之間的聯(lián)系；它對(duì)參與翻 譯控制的蛋白磷酸化狀態(tài)的影響；翻譯機(jī)構(gòu)（translation machinery)的成分在轉(zhuǎn)錄和 翻譯水平上的豐度；氨基酸透性酶活性的控制，以及參與代謝途徑的多種酶的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié) (Raught等，2001)。雷帕霉素敏感型信號(hào)傳導(dǎo)途徑似乎還在胚胎大腦發(fā)育，學(xué)習(xí)和記憶形 成方面發(fā)揮重要作用（Tang等，2002)。在酵母中對(duì)TOR蛋白的研究也已發(fā)現(xiàn)了它們?cè)谡{(diào)節(jié) 營(yíng)養(yǎng)物敏感型信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的作用（Hardwick等，1999)。類似地，已將mTOR鑒定為蛋白 激酶B(akt)作用的直接靶物，并且在胰島素信號(hào)傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用（Shepherd等，1998 ; Nav6等，1999)。也已將哺乳動(dòng)物TOR與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨骼的極化和翻譯起始的調(diào)控相關(guān) (Alarcon等，1999)。磷脂酰肌醇3-激酶，如mTOR,在腫瘤病理學(xué)的若干方面起作用，如細(xì) 胞-周期進(jìn)展，粘附，細(xì)胞存活和血管生成（Roymans和Siegers, 2001)。
[0011] 雷帕霉素和雷帕霉素類似物的藥物動(dòng)力學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)需要開(kāi)發(fā)新型雷帕霉素 化合物，該化合物在溶液中更穩(wěn)定，具有更高的對(duì)于代謝攻擊（metabolic attack)的抗性 和/或具有改進(jìn)的細(xì)胞膜穿透性和減少的流出，并因此具有改善的口腔生物利用度。
[0012] 已經(jīng)報(bào)道利用分子上可化學(xué)利用的位點(diǎn)來(lái)合成一些雷帕霉素類似物。以下化合物 的說(shuō)明與圖1所述雷帕霉素分子的編號(hào)系統(tǒng)相適應(yīng)。分子上用于衍生或取代的可化學(xué)利用 的位點(diǎn)包括 C40 和 C28 羥基（如 U. S. 5, 665, 772 ;U. S. 5, 362, 718)、C39 和 C16 甲氧基（如 W096/41807 ;U. S. 5, 728, 710)、C32、C26 和 C9 酮基（如 U. S. 5, 378, 836 ;U. S. 5, 138, 051 ; U. S. 5, 665, 772)。在C17、C19和/或C21上氫化，靶向于三烯，可保持抗真菌活性但相應(yīng)損 失了免疫抑制能力（如U. S. 5, 391，730 ;U. S. 5, 023, 262)。通過(guò)衍生化，已經(jīng)顯著改善了分 子的穩(wěn)定性（如在C32、C40和/或C28上形成肟，U. S. 5, 563, 145, U. S. 5, 446, 048)、對(duì)代 謝攻擊的耐受性（如 U. S. 5, 912, 253)、生物利用度（如 U. S. 5, 221，670 ;U. S. 5, 955, 457 ; W098/04279)并產(chǎn)生前藥（如 U. S. 6, 015, 815 ;U. S. 5, 432, 183)。
[0013] 然而，仍需要大量具有改進(jìn)的代謝穩(wěn)定性、增加的細(xì)胞膜穿透性和減少的流出率 的雷帕霉素衍生物。這些雷帕霉素衍生物在大量病癥的治療中具有很大的效用。本發(fā)明提 供了大量具有改進(jìn)的代謝穩(wěn)定性、增加的細(xì)胞膜穿透性和減少的流出率的39-去甲氧基雷 帕霉素衍生物，和/或?qū)着撩顾氐牟煌?xì)胞抑制圖譜（profile)。這些化合物在醫(yī)藥中是 有用的，特別用于治療癌癥和/或B-細(xì)胞惡性腫瘤，誘導(dǎo)或維持免疫抑制，治療移植排斥、 移植物抗宿主病、自體免疫性疾病、炎性疾病、血管疾病和纖維化疾病，以及刺激神經(jīng)再生 或治療真菌感染。
[0014] 發(fā)明概述
[0015] 本發(fā)明提供雷帕霉素的39-去甲氧基衍生物，制備這些化合物的方法，其中間體 和這些化合物在醫(yī)藥中的用途。
[0016] 在其最廣義方面，本發(fā)明提供了雷帕霉素的39-去甲氧基衍生物，該衍生物的特 征在于，其40-羥基位點(diǎn)被衍生為羧酸酯、醚、磷酸酯、次膦酸酯（phosphinate)、縮醛或糖 基。
[0017] 如下所述，可以測(cè)試本發(fā)明化合物的代謝穩(wěn)定性、細(xì)胞膜穿透性、流出和生物利用 度。
[0018] 當(dāng)39-去甲氧基雷帕霉素被衍生為羧酸酯、醚或縮醛時(shí)，衍生基團(tuán)優(yōu)選含有不多 于12個(gè)碳原子（特別為7個(gè)或更少，尤其為5個(gè)或更少的碳原子）。優(yōu)選它含有至少一個(gè)官 能團(tuán)（特別是至少兩個(gè)官能團(tuán)），該官能團(tuán)選自-CF 2P0(0H)2、-P0(0H)2、-C00H、_0H和-NH2, 特別是選自-COOH和-0H，更特別為-0H。
[0019] 當(dāng)39-去甲氧基雷帕霉素衍生為由糖基衍生的縮醛時(shí)，優(yōu)選每個(gè)糖基由優(yōu)選含有 不多于12個(gè)碳原子（特別為7個(gè)或更少，尤其為6個(gè)或更少的碳原子）的糖或糖苷形成。 實(shí)例包括單糖和二糖，特別是形成5和6元環(huán)的單糖。優(yōu)選它含有至少一個(gè)官能團(tuán)（特別是 至少兩個(gè)官能團(tuán)），該官能團(tuán)選自-C00H、-0H和-NH 2，特別是選自-NH2和-0H，更特別為-0H。
[0020] 當(dāng)39-去甲氧基雷帕霉素被衍生為磷酸酯時(shí)，優(yōu)選烷基含有不多于4個(gè)碳原子。
[0021] 當(dāng)39-去甲氧基雷帕霉素被衍生為次膦酸酯時(shí)，優(yōu)選烷基含有不多于4個(gè)碳原子， 實(shí)例為與膦酸形成的酯。
[0022] 下面給出了衍生基團(tuán)的具體實(shí)例。
[0023] 在更具體的方面，本發(fā)明提供下式（I)的39-去甲氧基雷帕霉素衍生物，或其藥用 鹽：
[0024]

【權(quán)利要求】
1. 雷帕霉素的39-去甲氧基衍生物，其特征在于，40-羥基位點(diǎn)被衍生為羧酸酯、醚、磷 酸酯、次膦酸酯、縮醛或糖基。
2. 根據(jù)下式（I)的化合物，或其藥用鹽： 其中：
X表示鍵或CH2 ; R1表示酮基或（H，H); R2表示OH或OMe ; R3 表示 H、OH 或 OMe ; R4和R5各自獨(dú)立地表示H或OH ; R6 表示-R7、_C(0)R7、-(CH2)2-0-[CR 21R22-0]a-C(0)-R23 ;-CR21R22-0-C(0)-R23 ;-POR19R20 PO(OR19) (OR2tl)或 Y-R15 ; R7 表不-(CR8R9)m (CRltlR11) PCR12R13R14 ; R8和R9各自獨(dú)立地表示C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，上述任意基團(tuán)可任選 被-PO (OH) 2、-CF2PO (OH) 2、-OH、-COOH或-NH2取代；或者R8和R9各自獨(dú)立地表示H、三氟甲 基或F ; Rltl, R11, R12, R13和R14各自獨(dú)立地表示C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，上述任意 基團(tuán)可任選被-PO (OH) 2、-CF2PO (OH) 2、-OH、-COOH 或-NH2 取代；或者！V Rn、R12、R13 和 R14 可獨(dú)立地選自 HA-(CR8R9)tlNHp-(CR8R 9)tlOHACFpFACOOH ;或者 Rltl 和 R11 或 R12 和 R13 或 R13 和 R14可與它們連接的碳結(jié)合在一起形成C3-C6環(huán)烷基或3-6元雜烷基環(huán)，該雜烷基環(huán)含有一 個(gè)或多個(gè)選自N、0和S的雜原子，并任選地被最多5個(gè)-(CR 8R9) q0H、_ (CR8R9) ,NH2或COOH基 團(tuán)取代；Y =鍵、-C (0)-0- ;-(CH2)2-O-C (0)-0-; R15代表
R16各自獨(dú)立地為H或0H; R17獨(dú)立地選自H、OH和NH2 ; R18 獨(dú)立地選自 H、-CH3、-CH2OH 和-COOH ; 但條件是選自R16、R17和R18的最多2個(gè)基團(tuán)表示H或CH 3 ; R19和Rm各自獨(dú)立地表示H或C1-C4燒基或者R19和R2tl -起表示=CH2 ; R21獨(dú)立地選自H、CH3 ; R22 獨(dú)立地選自 H、-CH3、-CH = CH2、-CH2C1、-CHC12、-CC13、-CH(OH) Me、-CH20H、-CH2CH3、-CH(Cl)Me ; R23獨(dú)立地為R7、Y_R15或5或6元芳基或雜芳基環(huán)，任選被1-3個(gè)選自0H、F、Cl、Br、N0 2 和NH2的基團(tuán)取代； a表示0或1 ; m、p和q各自獨(dú)立地表示0-4的整數(shù)； 但條件是，R7基團(tuán)不含多于12個(gè)的碳原子，并且含有至少一個(gè)選 自-PO (OH) 2、-CF2PO (OH) 2、-C00H、OH 或 NH2 的官能團(tuán)。
3. 權(quán)利要求2的化合物，其中R6表示-R7。
4. 權(quán)利要求2的化合物，其中R6表示-C (0) R7。
5. 權(quán)利要求 2 的化合物，其中 R6 表示-(CH2) 2-0-[CR21R22-O] a-C (0) -R23。
6. 權(quán)利要求5的化合物，其中R23表不R7。
7. 權(quán)利要求5的化合物，其中R23表示Y-R15。
8. 權(quán)利要求2-6任一項(xiàng)的化合物，其中R7含有7個(gè)或更少的碳原子。
9. 權(quán)利要求8的化合物，其中R7含有5個(gè)或更少的碳原子。
10. 權(quán)利要求2-6、8或9的化合物，其中R7含有選自-PO (OH) 2, -CF2PO (OH) 2、-OH、-COOH 和-NH2的兩個(gè)基團(tuán)。
11. 權(quán)利要求2-6、8-10任一項(xiàng)的化合物，其中R7含有選自-C00H、-OH和-NH2的至少 一個(gè)官能團(tuán)。
12. 權(quán)利要求2-6、8-11任一項(xiàng)的化合物，其中p表示0或1。
13. 權(quán)利要求2-6、8-12任一項(xiàng)的化合物，其中m表示0或1。
14. 權(quán)利要求2-6、8_13任一項(xiàng)的化合物，其中q表示0、1或2。
15. 權(quán)利要求2-6、8-14任一項(xiàng)的化合物，其中R11表示H。
16. 權(quán)利要求2-6、8-15任一項(xiàng)的化合物，其中R12表示H。
17. 權(quán)利要求2-6、8-16任一項(xiàng)的化合物，其中R13表示H或0H。
18. 權(quán)利要求2-6、8-17任一項(xiàng)的化合物，其中p表示1，Rltl表示Me、OH或CH20H。
19. 權(quán)利要求2-6、8-17任一項(xiàng)的化合物，其中p表示1，R11表示Me、OH或CH20H。
20. 權(quán)利要求2-6、8-11任一項(xiàng)的化合物，其中m和p均表示0, R12和R13均表示H，且 R14表示-(CR8R9) Γ0Η，其中q = 0或I，R8和R9均表示H。
21. 權(quán)利要求2_6、8_11任一項(xiàng)的化合物，其中p表不1，m表不0，Rlt!和R11均表不H， R12表示H，R13表示Η、0Η或NH2，及R14表示-(CR 8R9)rOH,其中q = 0或1，馬和馬均表示H。
22. 權(quán)利要求2-6、8-11任一項(xiàng)的化合物，其中R6表不通過(guò)和輕基乙酸，3-輕 基-2, 2-二甲基丙酸，2, 3-二羥基丙酸，3-羥基-2-羥甲基丙酸或2, 2-雙（羥甲基）丙 酸形成酯而衍生的基團(tuán)。
23. 權(quán)利要求2-6、8-11任一項(xiàng)的化合物，其中R6表不通過(guò)和輕基乙酸，3-輕 基-2, 2-二甲基丙酸，2, 3-二羥基丙酸，3-羥基-2-羥甲基丙酸或2, 2-雙（羥甲基）丙 酸形成醚而衍生的基團(tuán)。
24. 權(quán)利要求2的化合物，其為39-去甲氧基-40-0-[2, 2-雙（羥甲基）丙酰基]雷帕 霉素或其藥用鹽。
25. 權(quán)利要求2的化合物，其為39-去甲氧基-40-0-(2-羥基）乙基雷帕霉素或其藥用 鹽。
26. 權(quán)利要求2的化合物，其為39-去甲氧基-40-CK2-羥乙基3-羥基-2-(羥甲 基）-2_甲基丙酸酯]雷帕霉素或其藥用鹽。
27. 權(quán)利要求2的化合物，其為27-0-去甲基-39-去甲氧基-40-0-[2, 2-雙（羥甲基） 丙酰基]雷帕霉素或其藥用鹽。
28. 權(quán)利要求2的化合物，其中R6表示-POR19R2tlt5
29. 權(quán)利要求2的化合物，其中R6表示-PO(OR19) (OR2tl)。
30. 權(quán)利要求28或29的化合物，其中R19和R2tl均表示CH3或均表示CH 2CH3。
31. 權(quán)利要求2的化合物，其中R6表示Y-R15。
32. 權(quán)利要求31的化合物，其中R15基團(tuán)表示
33. 權(quán)利要求32的化合物，其中R15為通過(guò)和葡萄糖、葡糖胺、葡糖醛酸或阿拉伯糖形 成縮醛而形成的基團(tuán)。
34. 權(quán)利要求32的化合物，其中R15為通過(guò)和D-葡萄糖形成縮醛而形成的基團(tuán)。
35. 權(quán)利要求32的化合物，其中R15為通過(guò)和D-葡糖胺形成縮醛而形成的基團(tuán)。
36. 權(quán)利要求32的化合物，其中R15為通過(guò)和D-葡糖醛酸形成縮醛而形成的基團(tuán)。
37. 權(quán)利要求31的化合物，其中R15表示：
38. 權(quán)利要求37的化合物，其中R15是通過(guò)和果糖形成縮醛而形成的基團(tuán)。
39. 權(quán)利要求31的化合物，其中R15表示
40. 權(quán)利要求39的化合物，其中R15為通過(guò)和葡糖醛酸形成酯而形成的基團(tuán)。
41. 權(quán)利要求31-40任一項(xiàng)的化合物，其中Y表示鍵。
42. 權(quán)利要求31-40任一項(xiàng)的化合物，其中Y表示-(CH2) 2-0-C (0)-0-。
43. 權(quán)利要求31-40任一項(xiàng)的化合物，其中Y表示-C(0)-0_。
44. 權(quán)利要求1-43任一項(xiàng)的化合物，其用作藥物。
45. 權(quán)利要求1-43任一項(xiàng)的化合物，用于治療癌癥和/或B-細(xì)胞惡性腫瘤，誘導(dǎo)或維 持免疫抑制，治療移植排斥、移植物抗宿主病、自體免疫性疾病、炎性疾病、血管疾病和纖維 化疾病，以及刺激神經(jīng)再生或治療真菌感染。
46. 權(quán)利要求1-43任一項(xiàng)的化合物，用于治療癌癥和/或B-細(xì)胞惡性腫瘤的藥物。
47. 藥物組合物，包括權(quán)利要求1-43任一項(xiàng)的化合物和一種或多種藥用稀釋劑或載 體。
48. 用于治療癌癥和/或B-細(xì)胞惡性腫瘤，誘導(dǎo)或維持免疫抑制，治療移植排斥、移植 物抗宿主病、自體免疫性疾病、炎性疾病、血管疾病和纖維化疾病，以及刺激神經(jīng)再生或治 療真菌感染的方法，其包括給予患者有效量的權(quán)利要求1-43任一項(xiàng)的化合物。
49. 用于治療癌癥和/或B-細(xì)胞惡性腫瘤的方法，其包括給予患者有效量的權(quán)利要求 1-43任一項(xiàng)的化合物。
50. 權(quán)利要求1-43任一項(xiàng)的化合物在制備治療癌癥和/或B-細(xì)胞惡性腫瘤，誘導(dǎo)或維 持免疫抑制，治療移植排斥、移植物抗宿主病、自體免疫性疾病、炎性疾病、血管疾病和纖維 化疾病，以及刺激神經(jīng)再生或治療真菌感染的藥物中的用途。
51. 權(quán)利要求50的用途，其中所述藥物用于治療癌癥或B-細(xì)胞惡性腫瘤。
52. 制備根據(jù)權(quán)利要求2-43任一項(xiàng)的式（I)化合物的方法，其包括： (a) 將式（II)的化合物或其被保護(hù)的衍生物和式（III)的化合物或其活化衍生物進(jìn)行 反應(yīng)： 式（II)為
其中Ra表示H或（CH2)2-OH 式（III)為 HO-R6 (III) 其中R6如上述式（I)化合物或其被保護(hù)的衍生物所定義的；或者 (b) 將式（I)化合物或其鹽轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式（I)化合物或其另一種藥用鹽；或者 (c) 將被保護(hù)的式（I)化合物脫去保護(hù)。
53. 組合物或各部分的試劑盒，包括：（i)權(quán)利要求1-43任一項(xiàng)的化合物和（ii) 一種 或多種其他有效治療劑。
54. 權(quán)利要求53的組合物或各部分的試劑盒，其中一種或多種有效治療劑選自： 甲氨喋呤、亞葉酸、阿霉素、prenisone，博來(lái)霉素、環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多西 紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、維諾瑞濱、多柔比星、他莫昔芬、托若米芬、醋酸甲地孕酮、阿納 托唑、果絲瑞寧、抗-HER2單克隆抗體（例如，Here印tin?)、卡培他濱、鹽酸雷洛昔芬、EGFR 抑制劑、VEGF抑制劑、蛋白酶體抑制劑、hsp90抑制劑、硫唑嘌呤、皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、環(huán) 孢霉素 A、FK506、霉酚酸酯、0KT-3、ATG、兩性霉素 B、氟胞嘧啶、棘白菌素、灰黃霉素、咪唑或 三唑抗真菌劑。
【文檔編號(hào)】A61P37/02GK104211715SQ201410347137
【公開(kāi)日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2006年3月10日 優(yōu)先權(quán)日:2005年3月11日
【發(fā)明者】斯蒂芬.J-莫斯, 羅斯.M.謝里登, 張明強(qiáng), 巴里.威爾金森, 克里斯托弗.H.貝克曼 申請(qǐng)人:巴克年齡研究協(xié)會(huì)