阿奇霉素糖漿劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿奇霉素糖漿劑，每100毫升純化水中含有以下重量份數(shù)的成分：阿奇霉素1?2.5g、谷氨酸0.5?1.5g、環(huán)糊精0.5?5g、鹿糖35?65g、抗氧劑0.05?0.5g以及金屬螯合劑0.02?0.05g。本發(fā)明所述的阿奇霉素糖漿劑具有穩(wěn)定性好、生物利用度好、服藥方便且口感好的優(yōu)點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】阿奇霉素糖漿劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，特別是涉及一種阿奇霉素糖漿劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 近年來(lái)，由于呼吸道常見(jiàn)病原菌如流感桿菌、肺炎球菌、卡他莫拉菌產(chǎn)生β -內(nèi)酰 胺酶菌株的上升，其他病原微生物如支原體、衣原體、軍團(tuán)菌感染的增加以及免疫缺陷患者 鳥分歧桿菌、弓形體感染的出現(xiàn)，使大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的臨床應(yīng)用受到重視。
[0003] 阿奇霉素是經(jīng)過(guò)改造的大環(huán)內(nèi)酯類衍生物之一，主要通過(guò)與細(xì)菌50S核糖體亞單 位結(jié)合，阻斷肽的移位來(lái)阻止細(xì)菌多肽的合成而達(dá)到抗菌作用。阿奇霉素具有抗菌活性廣， 組織滲透強(qiáng)，組織及細(xì)胞內(nèi)濃度高，半衰期長(zhǎng)，并存在抗生素后效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，從而用藥次數(shù) 少，療程短，且胃腸刺激小，是臨床治療呼吸道感染，泌尿系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染及性傳 播疾病的理想藥物之一。
[0004] 目前，阿奇霉素在臨床上的應(yīng)用主要為片劑、顆粒劑、膠囊等口服制劑，但由于阿 奇霉素的味道極苦，臨床服藥順應(yīng)性差，特別是兒童和老年人患者往往難以接受。此外，阿 奇霉素不溶于水，對(duì)酸、堿、熱較為敏感，穩(wěn)定性差，生物利用度低，其片劑、膠囊劑的生物利 用度僅為37%。這些缺陷均限制了阿奇霉素的臨床應(yīng)用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 基于此，有必要針對(duì)現(xiàn)有阿奇霉素口服制劑穩(wěn)定性差、臨床服藥順應(yīng)性差的問(wèn)題， 提供一種穩(wěn)定性好、生物利用度好、服藥方便且口感好的阿奇霉素糖漿劑。
[0006] -種阿奇霉素糖漿劑，每100毫升純化水中含有以下重量份數(shù)的成分：阿奇霉素 1?2. 5g、谷氨酸0. 5?1. 5g、環(huán)糊精0. 5?5g、鹿糖35?65g、抗氧劑0. 05?0. 5g以及 金屬螯合劑〇. 02?0. 05g。
[0007] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述的阿奇霉素糖漿劑，每100毫升純化水中還含有以下 重量份數(shù)的成分：防腐劑〇. 1?〇. 9g、香精0. 05?0. 2g以及食用色素0. 0001?0. 001g。
[0008] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，阿奇霉素與谷氨酸的重量比為1 : 0.2?1 : 0.6,優(yōu)選為 1 : 0.4。
[0009] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述的環(huán)糊精選自α -環(huán)糊精、β -環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精或羥 丙基-β-環(huán)糊精。
[0010] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述的抗氧劑為硫脲。
[0011] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述的金屬螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉（EDTA-2Na)。
[0012] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述的防腐劑選自苯甲酸及其鹽、羥苯酯和山梨酸中的一 種或兩種以上的組合。
[0013] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述的香精選自草莓香精、檸檬香精、香蕉香精、西柚香精 和香橙香精中的一種或兩種以上的組合。
[0014] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述的食用色素選自甜菜紅、紫膠紅、越橘紅、蘿卜紅和莧 菜紅中的一種或兩種以上的組合。
[0015] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述阿奇霉素糖漿的pH值為5. 0?6. 0。
[0016] 本發(fā)明所述的阿奇霉素糖漿劑的制備方法，包括以下步驟：
[0017] 1)將矯味劑加入適量純化水中，加熱攪拌溶解；
[0018] 2)將環(huán)糊精、抗氧劑、金屬螯合劑加入適量純化水中，加熱攪拌溶解，降溫后再加 入谷氨酸、阿奇霉素，攪拌溶解；
[0019] 3)將步驟1)得到的溶液加入步驟2)得到的溶液中，攪拌均勻后加入余量的純化 水，pH值控制在5. 0?6. 0,即得到所述的阿奇霉素糖漿劑。
[0020] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明所述的阿奇霉素糖漿劑的制備方法，包括以下步 驟：
[0021] 1)將矯味劑加入適量純化水中，加熱攪拌溶解；
[0022] 2)將食用色素加入適量純化水中，攪拌溶解；
[0023] 3)將環(huán)糊精、抗氧劑、金屬螯合劑和防腐劑加入適量純化水中，加熱攪拌溶解，降 溫后再加入谷氨酸、阿奇霉素，攪拌溶解；
[0024] 4)將步驟2)得到的溶液加入步驟3)得到的溶液中，攪拌均勻后加入步驟1)得到 的溶液，繼續(xù)攪拌均勻，然后加入香精，攪拌均勻后加入余量的純化水，并調(diào)pH值至5. 0? 6. 0,即得到所述的阿奇霉素糖漿劑。
[0025] 本發(fā)明以阿奇霉素為主藥，制備成服藥方便的口服糖漿劑，與其他固體制劑相比， 其具有藥物起效快、易于分劑量、易于服用等優(yōu)點(diǎn)，并且能夠改善阿奇霉素口感苦的問(wèn)題， 特別適用于兒童和老年患者。
[0026] 在本發(fā)明所述的阿奇霉素糖漿劑中，谷氨酸與阿奇霉素成鹽，一方面能夠提高阿 奇霉素在水中的溶解度，另一方面，谷氨酸不會(huì)破壞阿奇霉素的結(jié)構(gòu)和抗菌作用，有助于提 高阿奇霉素的穩(wěn)定性，再一方面，谷氨酸對(duì)肝腎功能沒(méi)有不良影響，還可作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑， 有利于患者身體恢復(fù)；加入環(huán)糊精作為包合劑，能夠進(jìn)一步增加阿奇霉素及其他成分在水 中的溶解度，增加阿奇霉素的穩(wěn)定性，并能解決阿奇霉素口感苦的問(wèn)題；由于阿奇霉素對(duì)氧 敏感，通過(guò)環(huán)糊精與抗氧劑、金屬螯合劑聯(lián)合使用，發(fā)揮包合、抗氧的協(xié)同作用，能夠進(jìn)一步 提1?阿奇霉素在水中的穩(wěn)定性。
[0027] 此外，本發(fā)明所述的阿奇霉素糖漿劑，通過(guò)添加防腐劑，以防止微生物污染；并通 過(guò)添加香精和食用色素，提高服用順應(yīng)性。
[0028] 本發(fā)明所述的阿奇霉素糖漿劑，通過(guò)對(duì)配方中各成分用量配比的優(yōu)化，使各成分 之間達(dá)到最佳的協(xié)同效果，并能提高阿奇霉素在本糖漿劑體系中的穩(wěn)定性。而阿奇霉素與 谷氨酸的重量比優(yōu)選為1 : 0.2?1 : 0.6,更優(yōu)為1 : 0.4,若谷氨酸用量過(guò)少，不能與阿 奇霉素形成澄清的水溶性鹽溶液；若谷氨酸用量過(guò)多，則會(huì)使溶液的酸性太強(qiáng)，對(duì)阿奇霉素 的結(jié)構(gòu)造成破壞。
[0029] 本發(fā)明所述的阿奇霉素糖漿劑的pH值為5. 0?6. 0,符合口服制劑的pH值要求， 口服不會(huì)對(duì)口腔黏膜造成刺激。

【具體實(shí)施方式】
[0030] 實(shí)施例一：阿奇霉素成鹽劑的選擇
[0031] 阿奇霉素不溶于水，無(wú)法直接制成糖漿劑，由于阿奇霉素分子結(jié)構(gòu)中具有兩個(gè)氨 基，因此考慮與酸反應(yīng)，制備阿奇霉素水溶性鹽。然而，在臨床上可接受的酸中，能與阿奇霉 素生成具有足夠水溶解度的鹽、所得水溶液的pH值能夠符合口服制劑要求（pH值為5. 0? 6. 0)、且臨床應(yīng)用毒副作用小的酸不多，此外，由于阿奇霉素對(duì)酸敏感，與酸成鹽時(shí)容易破 壞其化學(xué)結(jié)構(gòu)。
[0032] 本申請(qǐng)經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)和分析，選擇了谷氨酸作為成鹽劑，其與阿奇霉素成鹽，能 夠顯著提高阿奇霉素在水中的溶解度，而且不會(huì)破壞阿奇霉素的結(jié)構(gòu)和抗菌作用，還能夠 提高阿奇霉素的穩(wěn)定性，此外，谷氨酸對(duì)肝腎功能沒(méi)有不良影響，還可作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，有 利于患者身體恢復(fù)。
[0033] 一、穩(wěn)定性測(cè)試
[0034] 以天冬氨酸、乳糖酸、檸檬酸、鹽酸、硫酸、酒石酸、磷酸氫二酸為例，分別測(cè)定阿奇 霉素鹽的pH值和穩(wěn)定性，測(cè)定結(jié)果如下表1所示。
[0035] 表1阿奇霉素鹽的穩(wěn)定性測(cè)試
[0036]

【權(quán)利要求】
1. 一種阿奇霉素糖漿劑，每100毫升純化水中含有以下重量份數(shù)的成分：阿奇霉素 1?2. 5g、谷氨酸0· 5?1. 5g、環(huán)糊精0· 5?5g、鹿糖35?65g、抗氧劑0· 05?0· 5g以及 金屬螯合劑〇. 02?0. 05g。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿奇霉素糖漿劑，其特征在于：所述的阿奇霉素糖漿劑，每 100毫升純化水中還含有以下重量份數(shù)的成分：防腐劑0. 1?0. 9g、香精0. 05?0. 2g以及 食用色素〇· 0001?〇· 〇〇lg。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿奇霉素糖漿劑，其特征在于：阿奇霉素與谷氨酸的重 量比為1 : 0· 2?1 : 0· 6。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿奇霉素糖漿劑，其特征在于：所述的環(huán)糊精選自α-環(huán) 糊精、β-環(huán)糊精、Υ-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿奇霉素糖漿劑，其特征在于：所述的抗氧劑為硫脲。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿奇霉素糖漿劑，其特征在于：所述的金屬螯合劑為乙 二胺四乙酸二鈉。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿奇霉素糖漿劑，其特征在于：所述的防腐劑選自苯甲 酸及其鹽、羥苯酯和山梨酸中的一種或兩種以上的組合；所述的香精選自草莓香精、檸檬香 精、香蕉香精、西柚香精和香橙香精中的一種或兩種以上的組合；所述的食用色素選自甜菜 紅、紫膠紅、越橘紅、蘿卜紅和莧菜紅中的一種或兩種以上的組合。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿奇霉素糖漿劑，其特征在于：所述阿奇霉素糖漿的pH 值為5.0?6.0。
9. 權(quán)利要求1所述的阿奇霉素糖漿劑的制備方法，包括以下步驟： 1) 將矯味劑加入適量純化水中，加熱攪拌溶解； 2) 將環(huán)糊精、抗氧劑、金屬螯合劑加入適量純化水中，加熱攪拌溶解，降溫后再加入谷 氨酸、阿奇霉素，攪拌溶解； 3) 將步驟1)得到的溶液加入步驟2)得到的溶液中，攪拌均勻后加入余量的純化水， pH值控制在5. 0?6. 0,即得到所述的阿奇霉素糖漿劑。
10. 權(quán)利要求2所述的阿奇霉素糖漿劑的制備方法，包括以下步驟： 1) 將矯味劑加入適量純化水中，加熱攪拌溶解； 2) 將食用色素加入適量純化水中，攪拌溶解； 3) 將環(huán)糊精、抗氧劑、金屬螯合劑和防腐劑加入適量純化水中，加熱攪拌溶解，降溫后 再加入谷氨酸、阿奇霉素，攪拌溶解； 4) 將步驟2)得到的溶液加入步驟3)得到的溶液中，攪拌均勻后加入步驟1)得到的溶 液，繼續(xù)攪拌均勻，然后加入香精，攪拌均勻后加入余量的純化水，并調(diào)pH值至5. 0?6. 0， 即得到所述的阿奇霉素糖漿劑。
【文檔編號(hào)】A61P17/00GK104208011SQ201410469876
【公開日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2014年9月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月15日
【發(fā)明者】余良鐘, 潘紅炬, 梁勇坤, 潘歡云, 洪淑華, 王北明 申請(qǐng)人:廣東華潤(rùn)順?lè)逅帢I(yè)有限公司