襻表面載有藥物緩釋薄層的人工晶狀體的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種襻表面載有藥物緩釋薄層的人工晶狀體。目的是提供的人工晶狀體應能有效防治白內障術后微生物感染、拮抗炎癥反應、減少白內障術后眼內炎癥感染的發生率、預防和抑制后發性白內障，從而提高術后的視覺質量，同時不影響人工晶狀體的光學、力學等方面的穩定性，對人體角膜內皮、睫狀體上皮細胞、虹膜、脈絡膜及視網膜等眼內組織無毒副作用；所提供的制作方法簡單成熟實用、原材料成本低并可工業化大量生產。技術方案是：襻表面載有藥物緩釋薄層的人工晶狀體，包括光學部以及對稱布置在光學部側邊的至少兩個襻；其特征在于：所述襻的表面包覆有藥物緩釋薄層，該薄層中帶有抗菌或/和抗炎或/和抗后發性白內障藥物。
【專利說明】襻表面載有藥物緩釋薄層的人工晶狀體

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種用于飛秒激光白內障手術和超聲乳化白內障摘除術中替代眼內 晶狀體的可折疊人工晶狀體，尤其是一種能抑制白內障術后微生物感染及拮抗炎癥反應、 預防和抑制后發性白內障的襻表面載有藥物緩釋薄層的人工晶狀體。

【背景技術】
[0002] 白內障是全球首要的致盲性眼病；手術摘除白內障并植入人工晶狀體是目前治療 白內障唯一有效的方法。白內障手術已相當成熟，但仍存在可能導致術后視力下降甚至引 起失明的潛在術后并發癥，如白內障術后的感染性眼內炎、后發性白內障等。感染性眼內炎 是指由微生物引起的視網膜、脈絡膜及玻璃體的破壞性炎癥反應，是白內障術后最嚴重的 并發癥之一，DuDT等報道其發病率約為0.087%-0.327%。盡管該并發癥的發病率不高， 且隨著無菌操作的規范及藥物的應用，其發生率還在進一步降低，但由于其預后差、致盲率 高，始終是人們關注的焦點。后發性白內障的病因是術后殘余的晶狀體上皮細胞增生、遷移 和上皮_間質轉分化引起晶狀體后囊膜混濁、纖維化和皺縮，造成入射光線在眼內發生散 射而致視力下降。約有12. 4-17.6%的白內障術后患者由于后發障而行Nd-YAG激光術，但 激光后囊切開操作存在一定的并發癥，如術中損傷人工晶狀體，術后眼內壓升高、黃斑囊樣 水腫和視網膜脫離等，還會增加患者和社會的醫療負擔。因此，對于白內障術后的感染性眼 內炎及后發性白內障等并發癥，我們應積極采用各種手段，降低其發生率，提高患者術后的 視覺質量。
[0003] 研究表明，白內障術后感染性眼內炎最常見的病原體為革蘭陽性表皮葡萄球菌 (約占30-80 % )和金黃色葡萄球菌（約占10-20 % )，此外還有鏈球菌（P溶血性鏈球菌， 肺炎球菌，a溶血性鏈球菌包括輕鏈球菌和唾液鏈球菌，約占10-35% )，腸球菌（< 5% )， 革蘭陰性細菌（包括綠膿桿菌，極罕見，約占5-20 % )，真菌（假絲酵母菌，曲霉屬，鐮孢菌 屬鐮刀菌，約占8% )，多重細菌感染（< 5% )等等，正確的預防和有效的治療是控制感染 性眼內炎的關鍵。眾多研究者通過改善人工晶狀體本身屬性或者引入抗炎物質來降低眼內 炎的發生率。中國專利CN1701769A"表面磷脂修飾的軟性人工晶狀體及其制造方法"將疏 水性的人工晶狀體前表面通過磷脂修飾改性為親水性，從而減少細菌和炎癥細胞在人工晶 狀體的粘附，以此來降低炎癥發生率；中國專利CN1608601A"具有光催化涂覆的人工水晶 體"通過在人工晶體表面涂覆光催化物質，經過光線激發而產生自由基，從而消滅眼前房的 微生物，預防和抑制眼內炎；中國專利CN103156708A"襻上鑲嵌有藥物緩釋的人工晶狀體 及其制造方法"通過在人工晶狀體襻上鑲嵌緩釋微囊，進而降低炎癥發生率，防治眼內炎， 預防后發性白內障。它們雖然能通過改善表面性質或激發周圍炎癥物質，一定程度抑制眼 內炎，但尚有以下缺點：1)所影響的范圍僅限于人工晶體表面或附近區域，抑菌能力有限； 2)親水性或自由基等對眼內炎的抑制作用及抑制程度不確定、可調性不高。3)藥物緩釋時 間及濃度尚無法達到臨床應用要求。多年來，眾多學者為抑制后發性白內障，對藥物及給藥 方式進行了大量研究：例如中國專利CN101269240A"表面帶有抗轉化生長因子P2抗體膜 的人工晶狀體的制造方法"，通過層層自組裝的方法將抗體沉積到人工晶狀體表面來原位 抑制后發性白內障；中國專利CN101053680A"防治后發障形成的具抗增殖藥涂層的人工晶 狀體"、CN200973766Y"防治后發性白內障的人工晶狀體"，分別通過涂層或赤道部外側來固 定藥物。上述方法雖能通過原位抗體抑制或局部濃度的藥物來抑制殘留的晶狀體上皮細胞 增殖，但只能通過接觸式的抗體抑制來發揮作用，所能抑制的范圍較小；或形成的藥物涂層 穩定性差、存在藥物涂釋的可能性大，從而可能對眼內其他組織有毒副作用。


【發明內容】

[0004] 本發明的目的是克服上述現有技術存在的不足，提供一種人工晶狀體及其制造方 法。該人工晶狀體應能有效防治白內障術后微生物感染、詰抗炎癥反應、減少白內障術后眼 內炎癥感染的發生率、預防和抑制后發性白內障，從而提高術后的視覺質量，同時不影響人 工晶狀體的光學、力學等方面的穩定性，對人體角膜內皮、睫狀體上皮細胞、虹膜、脈絡膜及 視網膜等眼內組織無毒副作用；所提供的制作方法簡單成熟實用、原材料成本低并可工業 化大量生產。
[0005]本發明提供的技術方案是：襻表面載有藥物緩釋薄層的人工晶狀體，包括光學部 以及對稱布置在光學部側邊的至少兩個襻；其特征在于：所述襻的表面包覆有藥物緩釋薄 層，該薄層中帶有抗菌或/和抗炎或/和抗后發性白內障藥物。
[0006]所述的藥物緩釋薄層厚度為20-30微米。
[0007] 載有藥物緩釋薄層的人工晶狀體植入人眼囊袋后，可持續平穩釋放有效濃度的藥 物，并可維持有效時長，從而對白內障術后炎癥或后發性白內障產生抑制作用，既不影響人 工晶狀體的力學、光學特性，也不會對眼內組織產生毒副作用，有利于術后遠期的視覺效 果，降低手術風險。
[0008] 所述人工晶狀體的材料是聚甲基丙烯酸甲酯、軟性疏水性聚丙烯酸酯或硅凝膠。
[0009]襻表面載有藥物緩釋薄層的人工晶狀體的制造方法，依次包括以下步驟：
[0010] 1)藥物緩釋薄層的制備：將藥物與載體按一定比例混合，75-KKTC水浴并不斷攪 拌混合物直至溶解；
[0011]2)襻表面載有藥物緩釋薄層的人工晶狀體的制備：上述液體75-KKTC水浴條件 下，將人工晶狀體2-4個襻分別浸沒于液體中1-100秒后，迅速取出冷卻至常溫，即可得襻 表面載有藥物緩釋薄層的人工晶狀體；此后經環氧乙烷消毒、密封包裝即可。
[0012] 所述藥物與載體的比例為1:10000-1:1。
[0013] 所述步驟1)中的載體，為常用的醫用賦形劑，如三硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油 酯、硬脂酸、山崳酸甘油酯、三葵酸甘油酯、三月桂酸甘油脂、三肉豆蘧酸甘油酯、三棕櫚酸 甘油酯、膽固醇中的一種或兩種以上任意比例的混合。
[0014] 所述步驟1)中的藥物是防治白內障術后微生物感染、拮抗炎癥反應的藥物，包括 各類抗生素、留體抗炎藥及非留體抗炎藥；或者是預防和抑制后發性白內障的藥物，包括抗 代謝類藥物及有絲分裂抑制劑、抑制炎癥反應的藥物、免疫毒素及細胞毒素、抑制細胞與細 胞外基質黏附的藥物、誘導細胞凋亡藥物中的一種或兩種以上任意比例的混合。
[0015] 所述步驟2)中的襻浸沒范圍位于人工晶狀體上除光學部之外的襻的任意部位， 即人工晶狀體的光學部邊緣與襻交界處到襻的尖端的任意部位。
[0016] 本發明的有益效果：1)本發明提供的人工晶狀體植入眼內囊袋后，其所攜帶的藥 物緩釋薄層將持續平穩地釋放所攜帶的藥物，可有效抑制眼內微生物、拮抗炎癥反應、靶 向抑制晶狀體上皮細胞，減少白內障術后眼內炎癥感染、炎癥反應和后發性白內障的發生 率，從而提高術后的視覺質量和遠期視力；且所釋放的藥物平穩處于有效濃度與毒副作用 濃度之間，部影響眼內其他組織；2)因構成藥物緩釋薄層的成分為生物相容性良好的脂質 材料，具有低毒性及免疫原性，故本發明提供的人工晶狀體對人體角膜內皮、睫狀體上皮細 胞、虹膜、脈絡膜以及視網膜等眼內各組織幾乎無毒副作用，具有良好的生物相容性。3)本 發明通過較為簡單的熔融一蘸取一冷卻工藝制作藥物緩釋薄層，在人工晶狀體襻上制備 出厚度適宜、天然無毒、結構穩定的藥物緩釋薄層。4)本發明的制造方法可通過改變藥物 和賦形劑的比例、襻的浸沒范圍、浸沒時間、次數等方式，對藥物緩釋薄層的厚度及載藥量 進行簡單有效的調節，即對不同分子量的藥物、不同釋放要求如時間長短等標準來調節藥 物緩釋薄層的緩釋能力，且可通過掃描電鏡、原子力顯微鏡等對緩釋薄層的表面形貌，人工 晶體表面的薄層覆蓋情況進行觀察評價，進行可見的、有目的調節；5)本發明制造方法無 需使用溶劑，對環境友好，尤其避免了在大規模工業化生產過程中對環境可能造成的污染； 裝載的藥物可選范圍廣，只要是在工作溫度下性質穩定地藥物均可采用；6)本發明制造工 藝簡單、易行，較以往任何工藝均更為省時，所需依賴的儀器價格低廉、易于獲得和推廣；所 采用的原料成本低，因此非常適合成為一種性能理想、造價低廉、可大規模生產的工業化產 品。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0017] 圖1-1是本發明在顯微鏡下的主視結構示意圖。
[0018] 圖1-2為本發明的實物照片圖。
[0019] 圖2-1至圖2-2是不同人工晶狀體襻表面的掃描電子顯微鏡（SEM)照片。其中： 圖2-1為未處理的普通人工晶狀體襻表面的掃描電子顯微鏡下形態；圖2-2為載藥型人工 晶狀體襻表面的掃描電子顯微鏡下形態。
[0020] 圖3-1至3-2是不同人工晶狀體襻表面的原子力顯微鏡（AFM)照片。其中：圖3-1 為未處理的普通人工晶狀體襻表面的原子力顯微鏡下形態；圖3-2為載藥型人工晶狀體襻 表面的原子力顯微鏡下形態。
[0021] 圖4是載藥型人工晶狀體制備操作界面的示意圖。
[0022] 圖5_1至5_2是載藥型人工晶狀體藥物緩釋結果不意圖。其中：圖5_1是各時間點 載藥型人工晶狀體在PBS中釋放的藥物濃度；圖5-2是各時間點載藥型人工晶狀體在PBS 中累積釋放的藥物百分比。
[0023] 圖6-1至6-2為不同人工晶狀體抑菌能力對比的熒光照片。其中：圖6-1為未處 理的普通人工晶狀體的抑菌能力；圖6-2為本發明中襻上載有抗生素藥物緩釋薄層的人工 晶狀體的抑菌能力。均置入表皮葡萄球菌菌液中培養24小時后，使用Live/Dead試劑盒進 行熒光檢測，進而判斷本發明的人工晶狀體在體外對表皮葡萄球菌的抑制能力，其中熒光 綠色為存活的表皮葡萄球菌，紅色為死亡的表皮葡萄球菌。
[0024] 圖7-1至7-2為X-射線光電子能譜分析（XPS)檢測不同人工晶狀體表面化學元 素組成變化的結果。其中：7_1為未處理的普通人工晶狀體表面化學元素構成及其相對含 量分析結果；7-2為載藥型人工晶狀體表面化學元素構成及其相對含量分析結果。
[0025] 圖8-1為本發明中載藥型人工晶狀體的光譜透過率結果示意圖。

【具體實施方式】
[0026] 本發明所述的襻表面載有藥物緩釋薄層的人工晶狀體的制造方法，依照以下步驟 依次進行：
[0027] 1)制備藥物緩釋薄層：將藥物與載體按1:10000-1:1比例混合，75-KKTC水浴并 不斷攪拌混合物直至溶解。
[0028] 3)襻表面載有藥物緩釋薄層的人工晶狀體的制備：上述液體75-KKTC水浴條件 下熔融，將人工晶狀體2-4個襻分別浸沒于液體中1-100秒后，迅速取出冷卻至常溫，即可 得襻表面載有藥物緩釋薄層的人工晶狀體；此后經環氧乙烷消毒、密封包裝即可。
[0029] 本發明所述的載體，為常用的固體脂質材料，推薦選擇三硬脂酸甘油酯、單硬脂酸 甘油酯、硬脂酸、山崳酸甘油酯、三葵酸甘油酯、三月桂酸甘油脂、三肉豆蘧酸甘油酯、三棕 櫚酸甘油酯、膽固醇中的一種，或者是兩種以上任意比例的混合。
[0030] 本發明所述的藥物是抑制白內障術后微生物感染及拮抗炎癥反應、預防和抑制后 發性白內障的所有的眼科常用藥及新藥。抑制白內障術后微生物感染及拮抗炎癥反應包 括：抗生素和抗炎藥，前者可直接或間接殺死或抑制微生物，種類繁多，包括3 -內酰胺類 抗生素、氟喹諾酮類抗生素、大環內酯類抗生素、氨基糖苷類抗生素、四環素類、利福霉素 類、多粘菌素B、夫西地酸、氯霉素、萬古霉素等；后者抗炎藥包括留體類抗炎藥和非留體類 抗炎藥，留體類抗炎藥主要是皮質類激素、抗炎效果良好，但長期使用可引起水鹽代謝和 糖、脂肪、蛋白質代謝的紊亂，非留體抗炎藥種類繁多，均通過抑制環氧化酶的活性，抑制花 生四烯酸，阻止前列腺素的合成和釋放，從而阻止血栓素和緩激肽等炎癥介質來發揮抗炎 作用，包括乙烯水楊酸鹽類、非乙烯水楊酸鹽類、非水楊酸鹽類。抑制白內障術后并發癥的 后發性白內障的藥物主要是通過抑制白內障術后殘留的晶體上皮細胞增殖、移行于后囊 膜，或者轉化為成纖維細胞等發揮抑制后發性白內障的作用，其主要包括抗代謝類藥物及 有絲分裂抑制劑、抑制炎癥反應的藥物、免疫毒素及細胞毒素、抑制細胞與細胞外基質粘附 的藥物、誘導細胞凋亡藥物等。具體藥物見表1.
[0031]

【權利要求】
1. 襻表面載有藥物緩釋薄層的人工晶狀體，包括光學部以及對稱布置在光學部側邊的 至少兩個襻；其特征在于：所述襻的表面包覆有藥物緩釋薄層，該薄層中帶有抗菌或/和抗 炎或/和抗后發性白內障藥物。
2. 根據權利要求1所述的襻表面載有藥物緩釋薄層的人工晶狀體，其特征在于：所述 的藥物緩釋薄層厚度為20-30微米。
3. 根據權利要求1或2所述的襻表面載有藥物緩釋薄層的人工晶狀體，其特征在于：所述人工晶狀體的材料是聚甲基丙烯酸甲酯、軟性疏水性聚丙烯酸酯或硅凝膠。
4. 權利要求1所述的襻表面載有藥物緩釋薄層的人工晶狀體的制造方法，依次包括以 下步驟： 1) 藥物緩釋薄層的制備：將藥物與載體按一定比例混合，75-100°C水浴并不斷攪拌混 合物直至溶解； 2) 襻表面載有藥物緩釋薄層的人工晶狀體的制備：上述液體75-KKTC水浴條件下，將 人工晶狀體2-4個襻分別浸沒于液體中1-100秒后，迅速取出冷卻至常溫，即可得襻表面載 有藥物緩釋薄層的人工晶狀體；此后經環氧乙烷消毒、密封包裝即可。
5. 根據權利要求4所述的襻表面載有藥物緩釋薄層的人工晶狀體的制造方法，其特征 在于：所述藥物與載體的比例為1:10000-1:1。
6. 根據權利要求5所述的襻表面載有藥物緩釋薄層的人工晶狀體的制造方法，其特征 在于：所述步驟1)中的載體，為常用的醫用賦形劑，如三硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、山崳酸甘油酯、三葵酸甘油酯、三月桂酸甘油脂、三肉豆蘧酸甘油酯、三棕櫚酸甘油 酯、膽固醇中的一種或兩種以上任意比例的混合。
7. 根據權利要求6所述的襻表面載有藥物緩釋薄層的人工晶狀體的制造方法，其特征 在于：所述步驟1)中的藥物是防治白內障術后微生物感染、拮抗炎癥反應的藥物，包括各 類抗生素、留體抗炎藥及非留體抗炎藥；或者是預防和抑制后發性白內障的藥物，包括抗代 謝類藥物及有絲分裂抑制劑、抑制炎癥反應的藥物、免疫毒素及細胞毒素、抑制細胞與細胞 外基質黏附的藥物、誘導細胞凋亡藥物中的一種或兩種以上任意比例的混合。
8. 根據權利要求7所述的襻表面載有藥物緩釋薄層的人工晶狀體的制造方法，其特征 在于：所述步驟2)中的襻浸沒范圍位于人工晶狀體的光學部邊緣與襻交界處到襻的尖端 的任意部位。
【文檔編號】A61L27/54GK104352289SQ201410581432
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年10月27日 優先權日:2014年10月27日
【發明者】姚克, 丁文婷 申請人:浙江大學