用于傳遞治療劑的以環糊精為基礎的聚合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及用于傳遞治療劑的以環糊精為基礎的聚合物，具體地講，本發明涉及新型的用作小分子治療劑傳遞載體的包含環糊精的治療性的高分子化合物組合物以及其藥物組合物。當體內應用時，這些包含環糊精的聚合物改善了藥物穩定性和溶解度，并降低了小分子治療劑的毒性。此外，通過對各種連接基基團和靶向配體進行選擇，這些聚合物給出了用于控制治療劑的傳遞的方法。本發明還涉及用本文所述的治療組合物對個體進行治療的方法。
【專利說明】用于傳遞治療劑的以環糊精為基礎的聚合物
[0001] 本申請為2011年10月26日提交的申請號為201110329366. X、發明名稱為"用 于傳遞治療劑的以環糊精為基礎的聚合物"的中國專利申請的分案申請，該中國專利申請 201110329366. X則是2003年9月4日提交的申請號為PCT/US2003/027588、發明名稱為 "用于傳遞治療劑的以環糊精為基礎的聚合物"的國際申請的分案申請，該國際申請于2005 年4月29日進入中國國家階段，申請號為03824829. 8。

【背景技術】
[0002] 由于其不良的藥理學性質，一些小分子治療劑如喜樹堿的藥物傳遞一直都很成問 題。這些治療劑的水溶性通常很低，其生物活性形式與無活性的形式之間存在平衡，或者這 些物質的高全身濃度會導致毒副作用。解決其傳遞問題的一些方法是將所說的物質直接與 水溶性聚合物如甲基丙烯酸羥丙基酯（HPMA)、聚乙二醇和聚-L-谷氨酸軛合到一起。在一 些情況中，該類軛合物已經成功增溶或穩定了所說治療劑的生物活性形式，或者得到了避 免了與該物質的高全身濃度有關的并發癥的緩釋制劑。
[0003] 解決藥物傳遞問題的另一種方法是在治療劑和環糊精或其衍生物之間形成主體/ 客體包合物復合體。環糊精（a、0、 Y)以及其氧化形式具有獨特的物理-化學性質如良 好的水溶性、低毒性和低免疫響應性。迄今為止，用環糊精進行的大多數藥物傳遞研究一至 聚焦于其形成超分子復合體的能力，其中環糊精與治療劑分子形成主體/客體包合物復合 體并且從而改變了這些客體分子的物理、化學和/或生物學性質。
[0004] US 5, 276, 088描述了一種通過將聚乙烯醇或纖維素或其衍生物與環糊精衍生物 進行反應或者通過環糊精衍生物與醋酸乙烯酯或甲基丙烯酸甲酯的共聚反應來合成包含 環糊精的聚合物的方法。
[0005] US 5, 855, 900描述了一種可生物降解的包含環糊精的聚合物。該專利公開了一種 超分子結構可生物降解的聚合集合體，其包含多種藥物修飾的a、0、 Y-環糊精和穿過環 糊精結構空穴的線性聚合鏈。
[0006] 不斷需要傳遞藥理學性質差的小分子治療劑如喜樹堿、紫杉醇、阿霉素和環孢菌 素A的新方法。
[0007] 本發明的概述
[0008] 本發明涉及作為傳遞治療劑的載體的新型聚合物軛合物的組合物，其被定義為與 治療劑/生物活性劑共價偶聯的聚合材料。一方面，本發明提供了水溶性的生物相容性聚 合物軛合物，其含有通過可以在生理學條件下裂解從而釋放生物活性部分的連接與生物活 性部分共價連接的水溶性的生物相容性聚合物。在某些該類實施方案中，該聚合物包含與 連接基部分交替的環狀部分，所說的連接基部分將所說的環狀結構連接到例如直鏈或支鏈 聚合物上，優選將其連接到直鏈聚合物上。該聚合物可以是一種聚陽離子、聚陰離子或非離 子聚合物。生物活性劑可以是一種治療劑、診斷劑或助劑，優選其占所說軛合物的至少5%、 10%、15%、20%、25%、30%或甚至35%重量。在某些實施方案中，藥物的釋放速率主要取 決于水解速率。在某些其它實施方案中，藥物釋放速率主要取決于酶解。
[0009] 本發明提供了用于這些治療劑的藥物傳遞的包含環糊精的高分子化合物。本發明 還提供了用于控制藥物傳遞的化合物，其能以靶向的、可預測的和受控的速率釋放治療劑。
[0010] 因此，本發明的一個方面是一種包含環糊精部分、治療劑、以及任選的配體靶向劑 的聚合物軛合物。該聚合物可以是直鏈或支鏈的，并且可以通過包含環糊精的單體的縮聚 反應、一種或多種包含環糊精的單體和一種或多種不包含環糊精部分的共聚單體之間的共 聚反應來形成。此外，本發明還考慮通過將環糊精部分接枝到已經形成的聚合物上所形成 的包含環糊精的聚合物。本發明所考慮的環糊精部分非限制性地包括a、3和 Y環糊精 以及其氧化形式。根據所需的藥物/聚合物比例，該治療劑可以在聚合步驟前通過任選的 連接基被連接到單體上，或者可以隨后通過一種任選的連接基被接枝到該聚合物上。同樣， 該靶向配體可以在聚合步驟之前通過一種任選的連接基被連接到一種單體上，或者可以隨 后通過一種任選的連接基被接枝到該聚合物上，或者可以以包合復合體或主體-客體相互 作用的形式被連接到該聚合物上。
[0011] 為了進行進一步說明，本發明的一個實施方案是式I所示的高分子化合物：

【權利要求】
1. 一種包含環糊精的線性水溶性聚合物，其在聚合物鏈中包含與連接基交替的環糊精 部分，其中有多個治療劑通過在生理學條件下裂解從而釋放出治療劑的與連接基的連接被 共價連接到聚合物上。
2. 權利要求1所述的包含環糊精的線性水溶性聚合物，其中所述聚合物是式I所示的 化合物，其中有一個以上的治療劑D通過可生物水解的鍵共價連接：
其中 P表示線性聚合物鏈； CD表示環糊精部分； Lp L2和L3每次出現時可以各自獨立地不存在或表不連接基基團； D每次出現時各自獨立地表示所述治療劑； T每次出現時各自獨立地表示靶向配體或其前體； a、m和V每次出現時各自獨立地表示1至10的整數； η和w每次出現時各自獨立地表示0至30, 000的整數；并且 b表示1至30, 000的整數；并且 其中聚合物P在聚合物鏈中包含與連接基基團交替的環糊精部分。
3. 如權利要求1或2所述的聚合物，其中各連接基基團表示其中一個或多個亞甲基任 選地被基團Y替代（條件是Y基團互不相鄰）的亞烴基，其中各Y每次出現時各自獨立地 選自取代或未取代的芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基或-〇_、C( = X)(其中X是NRp O或 S)、-OC (O) -、-C ( = 0) 0、-NR1-' -NR1CO' -C (O) NR「、-S (O) n-(其中 η 是 0、1 或2)、-0(：(0)-NR1、-NR「C (0) -NRf、-NR「C (NR1) -NR「和-B (OR1) - ; R1每次出現時各自獨立地表示H或在其 主鏈結構上具有1至10個碳的烷基。
4. 權利要求1-3中任意一項所述的聚合物，其中的連接基包含聚乙二醇、聚乙醇酸或 聚乳酸鏈。
5. 如權利要求1-4中任意一項所述的聚合物，其中各連接基基團包含氨基酸或肽或其 衍生物。
6. 如權利要求1-5中任意一項所述的聚合物，其中可生物水解的鍵選自酯、酰胺、碳酸 酯或氨基甲酸酯。
7. 包含環糊精的線性聚合物，在其上連接有多個D部分，其具有如下結構式：
其中
是環糊精，各L彼此獨立地是連接基，各D彼此獨立地是治療劑或不存在， η和m如權利要求2中所定義，并且 其中基團
.具有0. 2至5kDa的Mw。
8. 權利要求7所述的聚合物，其中聚合物包含
其中各D-L-彼此獨立地是
或-OH，并且各D是治療劑，其中至少一個 D_L_ 是
9. 權利要求7所述的聚合物，具有如下結構式：
10. 權利要求7所述的聚合物，具有如下結構式：
11. 包含環糊精的線性聚合物，在其上連接有多個D部分，其中聚合物包含下式的亞單 位：
并且其中
是環糊精，各L彼此獨立地是連接基，并且各D彼此獨立地是治療劑 或不存在，m如權利要求2中所定義；并且其中基目
&具有0. 2至5kDa的Mw。
12. 權利要求11所述的聚合物，其中亞單位是：
其中各D-L-彼此獨立地是
或-OH，并且各D是治療劑，其中至少一個 D_L_ 是
13. 權利要求11所述的聚合物，其中亞單位是：
其中m如權利要求2中所定義。
14. 權利要求11所述的聚合物，其中亞單位是：
15. 權利要求7至12任意一項所述的聚合物，其4
具有3. 4kDa的Mw。
16. 權利要求7、8、10至12、14或15任意一項所述的聚合物，其中
是β-環糊 精。
17. 權利要求7至10、15或16任意一項所述的聚合物，其中η至少是4。
18. 權利要求7至9、11至13或15至17任意一項所述的聚合物，其中各L彼此獨立地 包含氨基酸或其衍生物。
19. 權利要求7至9、11至13或15至17任意一項所述的聚合物，其中各L彼此獨立地 是二肽或其衍生物。
20. 權利要求7至9、11至13或15至17任意一項所述的聚合物，其中各L彼此獨立地 包含甘氨酸或其衍生物。
21. 水溶性線性聚合物軛合物，包含： 線性聚合物，其包含環糊精部分和不含環糊精部分的共聚單體（共聚單體）；和 與線性聚合物共價連接的治療劑，其中治療劑在生理學條件下可以從水溶性線性聚合 物軛合物裂解從而釋放出治療劑。
22. 權利要求21所述的水溶性線性聚合物軛合物，包含至少四個環糊精部分和至少四 個共聚單體。
23. 權利要求22所述的水溶性線性聚合物軛合物，其中至少四個環糊精部分和至少四 個共聚單體在水溶性線性聚合物軛合物中交替存在。
24. 權利要求21至23任意一項所述的水溶性線性聚合物軛合物，其中的共聚單體包含 選自下列的基團： 亞烷基鏈， 聚琥珀酸酐， 聚-L-谷氨酸， 聚（乙烯亞胺）， 低聚糖，或 氨基酸鏈。
25. 權利要求21至23任意一項所述的水溶性線性聚合物軛合物，其中的共聚單體包含 聚乙二醇。
26. 權利要求21至25任意一項所述的水溶性線性聚合物軛合物，其中的治療劑通過連 接基連接。
27. 權利要求26所述的水溶性線性聚合物軛合物，其中的連接基包含甘氨酸或其衍生 物。
28. 權利要求21至27任意一項所述的水溶性線性聚合物軛合物，其中各共聚單體的 官能團可以是相同或不同的、末端或內部的，包括氨基酸、咪唑、羥基、巰基、酰鹵、-HC = CH-、-C = C-基團，或其衍生物。
29. 權利要求28所述的水溶性線性聚合物軛合物，其中兩個官能團是相同的并且位于 共聚單體前體的末端。
30. 權利要求21至29任意一項所述的水溶性線性聚合物軛合物，其中的環糊精部分包 括α、β或Y環糊精部分。
31. 權利要求1至30任意一項所述的聚合物或聚合物軛合物，其中聚合物的Mw為1至 500kDa、10 至 IOOkDa 或 30 至 200kDa。
32. 權利要求1至31任意一項所述的聚合物或聚合物軛合物，其中的治療劑選自抗真 菌、抗細菌、抗心血管病、抗霉菌、抗病毒或抗炎劑。
33. 權利要求1至31任意一項所述的聚合物或聚合物軛合物，其中的治療劑是細胞周 期的S-相的抑制劑。
34. 權利要求1至31任意一項所述的聚合物或聚合物軛合物，其中的治療劑是抗腫瘤 藥。
35. 權利要求1至31任意一項所述的聚合物或聚合物軛合物，其中的治療劑是抗癌劑。
36. 權利要求1至31任意一項所述的聚合物或聚合物軛合物，其中的治療劑是小分子。
37. 權利要求1至31任意一項所述的聚合物或聚合物軛合物，其中的治療劑是紫杉烷。
38. 權利要求37所述的聚合物或聚合物軛合物，其中的治療劑是紫杉醇。
39. 權利要求1至31任意一項所述的聚合物或聚合物軛合物，其中的治療劑是阿霉素。
40. 權利要求1至31任意一項所述的聚合物或聚合物軛合物，其中的治療劑是拓撲異 構酶抑制劑。
41. 權利要求40所述的聚合物或聚合物軛合物，其中的拓撲異構酶抑制劑是拓撲異構 酶I抑制劑。
42. 權利要求1至31任意一項所述的聚合物或聚合物軛合物，其中的治療劑選自喜樹 堿、喜樹堿類似物、紫杉醇、阿霉素、兩性霉素、托泊替康和伊立替康。
43. 權利要求42所述的聚合物，其中聚合物包含6-13重量％的喜樹堿或喜樹堿類似 物。
44. 權利要求42或43所述的聚合物，其中的治療劑是喜樹堿。
45. 權利要求42或43所述的聚合物，其中的治療劑是喜樹堿類似物。
46. 權利要求45所述的聚合物，其中的喜樹堿類似物是托泊替康。
47. 權利要求45所述的聚合物，其中的喜樹堿類似物是伊立替康。
48. 權利要求42所述的聚合物，其中的共聚單體包含聚乙二醇，環糊精部分包含β-環 糊精，并且治療劑是喜樹堿或喜樹堿類似物。
49. 權利要求42所述的聚合物，其中的共聚單體包含聚乙二醇，環糊精部分包含β-環 糊精，并且治療劑是喜樹堿。
50. 權利要求1至31任意一項所述的聚合物或聚合物軛合物，其中的治療劑是受體激 動劑。
51. 權利要求1至31任意一項所述的聚合物或聚合物軛合物，其中的治療劑是蛋白酶 抑制劑。
52. 權利要求1至31任意一項所述的聚合物或聚合物軛合物，其中的治療劑是氨基酸、 肽、蛋白質或具有治療活性的聚合物。
53. 權利要求1至31任意一項所述的聚合物軛合物，其中的治療劑占聚合物軛合物重 量的 5%、10%、15%、20%、25%、30%或 35%。
54. 權利要求1至30任意一項所述的聚合物或聚合物軛合物，其中的治療劑是log Ρ>0· 4、>0· 6、>0· 8、>1、>2、>3、M 或 >5 的疏水性化合物。
55. 權利要求1至31任意一項所述的聚合物或聚合物軛合物，其中治療劑在生理學pH 下在水中的溶解度<5mg/ml。
56. 權利要求1至55任意一項所述的聚合物或聚合物軛合物，其中聚合物是微粒或納 米微粒的形式。
57. 權利要求1-56任意一項所述的聚合物作為治療物質的用途。
58. 權利要求57所述的治療物質用于治療癌癥的用途。
59. 包含權利要求1-56任意一項所述的聚合物或聚合物軛合物或其可藥用的酯、鹽或 水合物的藥物組合物。
60. 權利要求59所述的藥物組合物，進一步包含藥物賦形劑。
61. 用于治療選自癌癥、心血管病癥和炎性病癥的病癥的權利要求59或60所述的藥物 組合物。
62. 權利要求59至61任意一項所述的藥物組合物，其中的組合物以片劑、膠囊、顆粒、 洗劑、粉末或糖漿的形式向個體給藥。
63. 權利要求59至61任意一項所述的藥物組合物，其中將組合物向個體胃腸外給藥。
64. 權利要求63所述的藥物組合物，其中的胃腸外給藥是肌肉內注射、靜脈內注射、動 脈內注射、腹膜內注射、皮下注射或滴注制劑。
65. 權利要求59至61任意一項所述的藥物組合物，其中的組合物以栓劑、滴眼劑或耳 用軟膏的形式向個體給藥。
66. 權利要求59至65任意一項所述的藥物組合物，其中的組合物每周向個體給藥一 次。
67. 權利要求59至65任意一項所述的藥物組合物，其中的組合物每兩周向個體給藥一 次。
68. 權利要求59至65任意一項所述的藥物組合物，其中的組合物每月向個體給藥一 次。
69. 權利要求59至68任意一項所述的藥物組合物，其中的組合物以單劑量或分開的劑 量向個體給藥。
70. 權利要求59至69任意一項所述的藥物組合物，其中向個體給藥組合物使得在至少 6小時的時期內釋放治療劑。
71. 權利要求59至69任意一項所述的藥物組合物，其中向個體給藥組合物使得在6小 時至1個月的時期內釋放治療劑。
72. 權利要求59至71任意一項所述的藥物組合物，其中的組合物以0. 01至2000mg的 劑量向個體給藥。
73. 包含權利要求59至65任意一項所述的藥物組合物的劑量形式。
74. 用于治療選自癌癥、心血管病癥和炎性病癥的病癥的權利要求73所述的劑量形 式。
75. 包含0. 01至2000mg權利要求1至56任意一項所述的聚合物或聚合物軛合物的單 位劑量形式。
76. 包含權利要求59至65或73至75任意一項所述的藥物組合物或劑量形式的藥盒。
77. 用于治療選自癌癥、心血管病癥和炎性病癥的病癥的權利要求76的藥盒。
78. 具有如下結構式的聚合物：
其中
是環糊精，其中各L彼此獨立地是包含氨基酸或其衍生物的連接基，η和 m如權利要求2中所定義，并且其中基團 .具有0. 2至5kDa的Mw。
79. 權利要求78所述的聚合物，其中至少一個L包含半胱氨酸或其衍生物。
80. 權利要求79所述的聚合物，其中各L包含半胱氨酸。
81. 權利要求80所述的聚合物，其中各L是半胱氨酸并且所述半胱氨酸通過巰基鍵連 接至
82. 權利要求78至81任意一項所述的聚合物，其中的環糊精是α、β或Y環糊精。
83. 權利要求78至81任意一項所述的聚合物，其中的環糊精是β環糊精。
84. 權利要求78至83任意一項所述的聚合物，其中η至少是4。
85. 權利要求78至83任意一項所述的聚合物，其中基g j勺Mw為 3. 4kDa或更低并且η至少是4。
86. 權利要求78至83任意一項所述的聚合物，其中基g _的Mw為 3. 4kDa并且化合物整體的Mw為27kDa至99. 6kDa。
87. 包含下式的亞單位的聚合物：
其中
是環糊精，其中各L彼此獨立地是包含氨基酸或其衍生物的連接基，m如 權利要求2中所定義，并且其中基團
、的Mw為0. 2至5kDa。
88. 權利要求87所述的聚合物，其中至少一個L包含半胱氨酸或其衍生物。
89. 權利要求88所述的聚合物，其中各L包含半胱氨酸。
90. 權利要求89所述的聚合物，其中各L是半胱氨酸并且所述半胱氨酸通過巰基鍵連 接至
91. 權利要求87所述的聚合物，其中亞單位是：
92. 權利要求87至91任意一項所述的聚合物，其中基團，
的Mw為3. 4kDa。
93. 權利要求78至83或87至91任意一項所述的聚合物，其中
是環糊精。
94. 權利要求78至93任意一項所述的聚合物，其中聚合物的Mw為1至500kDa、10至 IOOkDa 或 30 至 200kDa。
95. 制備包含治療劑的水溶性線性聚合物軛合物的方法，包括： 提供一種包含環糊精部分和不含環糊精部分的共聚單體（共聚單體）的水溶性線性聚 合物，其中環糊精部分和共聚單體在水溶性線性聚合物中交替存在；以及 將治療劑與水溶性線性聚合物共價連接，其中治療劑在生理學條件下可以從水溶性線 性聚合物軛合物裂解從而釋放出治療劑， 由此制得水溶性線性聚合物軛合物。
96. 權利要求95所述的方法，其中水溶性線性聚合物包含至少四個環糊精部分和至少 四個共聚單體。
97. 權利要求95或96所述的方法，其中治療劑通過連接基連接。
98. 權利要求95至97任意一項所述的方法，其中的水溶性線性聚合物是通過包括如下 步驟的方法制得的： 提供環糊精部分前體， 提供共聚單體前體，和 將所述環糊精部分前體和共聚單體前體共聚從而制得包含環糊精部分和共聚單體的 水溶性線性聚合物軛合物。
99. 權利要求95所述的方法，包括提供被修飾為在恰好兩個位置的各位置上帶有一種 反應性位點的環糊精部分前體，將該環糊精部分前體與恰好具有兩個能與所說的反應性位 點在聚合反應條件下形成共價鍵的反應部分的共聚單體前體進行反應，所說的聚合反應條 件可以促進反應位點與反應部分進行反應形成共聚單體和環糊精部分之間的共價鍵，從而 制得包含交替的環糊精部分和共聚單體單位的水溶性線性聚合物。
100. 制備包含環糊精的線性聚合物的方法，其中所述聚合物是式I所示的化合物，其 中有一個以上的治療劑D通過可生物水解的鍵共價連接： 其中
P表示線性聚合物鏈； CD表示環糊精部分； Lp L2和L3每次出現時可以各自獨立地不存在或表不連接基基團； D每次出現時各自獨立地表示所述治療劑； T每次出現時各自獨立地表示靶向配體或其前體； a、m和V每次出現時各自獨立地表示1至10的整數； η和w每次出現時各自獨立地表示0至30, 000的整數；并且 b表示1至30, 000的整數；并且 其中聚合物P在聚合物鏈中包含與連接基基團交替的環糊精部分； 該方法包括將包含環糊精的線性聚合物與一個以上的治療劑在有利于在包含環糊精 的線性聚合物和一個以上的治療劑之間形成可生物水解的鍵的條件下接觸。
101. 權利要求100所述的方法，其中包含環糊精的線性聚合物是通過將環糊精部分與 共聚單體在有利于形成包含環糊精的線性聚合物的條件下接觸形成的。
102. 權利要求100或101所述的方法，其中線性聚合物包含聚乙二醇、聚乙醇酸或聚乳 酸鏈。
103. 權利要求100至102任意一項所述的方法，其中各共聚單體前體的官能團可以是 相同或不同的、末端或內部的，包括氨基酸、咪唑、羥基、巰基、酰鹵、-HC = CH-、-C = C-基 團，或其衍生物。
104. 權利要求103所述的方法，其中兩個官能團是相同的并且位于共聚單體前體的末 端。
105. 權利要求100至104任意一項所述的方法，其中共聚單體含有一個或多個具有至 少一個官能團的懸掛基團，通過所述官能團可以進行反應并實現治療劑的連接。
106. 權利要求105所述的方法，其中各共聚單體的懸掛基團的官能團可以是相同或不 同的、末端或內部的，包括氨基酸、咪唑、羥基、巰基、酰鹵、乙烯、乙炔基團，或其衍生物。
107. 權利要求105或106所述的方法，其中的懸掛基團是取代或未取代的支鏈、環狀或 直鏈的C1-Cltl烷基或芳烷基，其任選地在鏈或環中含有一個或多個雜原子。
108. 權利要求100至107任意一項所述的方法，其中共聚單體包含選自下列的基團： 亞烷基鏈， 聚琥珀酸酐， 聚-L-谷氨酸， 聚（乙烯亞胺）， 低聚糖，或 氨基酸鏈。
109. 權利要求100至107任意一項所述的方法，其中共聚單體包含其中一個或多個亞 甲基任選地被基團Y替代（條件是Y基團互不相鄰）的亞烴基，其中各Y每次出現時各自 獨立地選自取代或未取代的芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基或-〇-、C( = X)(其中X是NRp O 或 S)、-OC (O) -、-C ( = 0) 0、-NRf、-NR1CO' -C (O) NRf、-S (O)n-(其中 η 是 0、1 或 2)、-OC (0) -NR^-NRrC (0) -NRr、-NR「C (NR1) -NR「和-B (OR1) - ; R1 每次出現時各自獨立地表示 H 或 低級燒基。
110. 制備具有如下結構式的聚合物的方法：
該方法包括： 提供下式的聚合物： 并將聚合物與多個D部分偶聯以提供：
其中各L彼此獨立地是連接基，各D彼此獨立地是治療劑、其前藥衍生物或不存在，并 且基團
的Mw為0. 2至5kDa。
111. 制備具有如下結構式的聚合物的方法： 該方法包括：
提供下式的聚合物：
并將聚合物與多個L-D部分偶聯以提供：
其中各L彼此獨立地是連接基，各D彼此獨立地是治療劑、其前藥衍生物或OH，并且基 團
.的Mw為0· 2至5k Da。
112. 權利要求110至111任意一項所述的方法，其中η至少是4。
113. 權利要求110至112所述的方法，其中L-D的L不存在。
114. 權利要求110至113任意一項所述的方法，其中L包含氨基酸或其衍生物。
115. 權利要求110至114任意一項所述的方法，其中聚合物與多個L-D部分的偶聯導 致形成多個酰胺鍵。
116. 權利要求110至115任意一項所述的方法，其中基團
.的Mw為3. 4kDa。
117. 權利要求110至116任意一項所述的方法，其中所形成的聚合物的Mw為1至 500kDa、10 至 IOOkDa 或 30 至 200kDa。
118. 權利要求91至105、107至118任意一項所述的方法，其中的治療劑選自抗真菌、 抗細菌、抗心血管病、抗霉菌、抗病毒或抗炎劑。
119. 權利要求91至105或107至118任意一項所述的方法，其中的治療劑是抗癌劑。
120. 權利要求91至105或107至118任意一項所述的方法，其中的治療劑是小分子。
121. 權利要求91至105或107至118任意一項所述的方法，其中的治療劑是紫杉烷。
122. 權利要求91至105或107至118任意一項所述的方法，其中的治療劑是拓撲異構 酶抑制劑。
123. 權利要求122所述的方法，其中的拓撲異構酶抑制劑是拓撲異構酶I抑制劑。
124. 權利要求91至105或107至118任意一項所述的方法，其中的治療劑選自喜樹 堿、喜樹堿類似物、紫杉醇、阿霉素、兩性霉素、托泊替康和伊立替康。
125. 權利要求124所述的方法，其中聚合物包含6-13重量％的喜樹堿或喜樹堿類似 物。
126. 權利要求91至105或107至118任意一項所述的方法，其中的治療劑是受體激動 劑。
127. 權利要求91至105或107至118任意一項所述的方法，其中的治療劑是蛋白酶抑 制劑。
128. 權利要求91至105或107至118任意一項所述的方法，其中的治療劑是氨基酸、 肽、蛋白質或具有治療活性的聚合物。
129. 權利要求91至105或107至118任意一項所述的方法，其中治療劑占聚合物重量 的至少5%。
130. 權利要求91至105或107至118任意一項所述的方法，其中治療劑占聚合物重量 的至少10%。
131. 權利要求91至105或107至118任意一項所述的方法，其中的治療劑是疏水性 的，其 log P>〇. 4。
132. 權利要求91至105或107至118任意一項所述的方法，其中治療劑在生理學pH 下在水中的溶解度<5mg/ml。
133. 權利要求91至105或107至133任意一項所述的方法，其中所形成的聚合物是微 粒或納米微粒的形式。
134. 制備下式的聚合物的方法：
其中R具有下式：
包括如下步驟： 將下式的化合物：
與下式的化合物：
其中基團
的Mw為0. 2至5kDa， 在非親核性有機堿的存在下在溶劑中反應。
135.制備下式的聚合物的方法：
其中R具有下式：
包括如下步驟： 將下式的化合物：
與下式的化合物反應：
其中基團
、的Mw為0. 2至5kDa， 或與下式的化合物反應：
其中基團
的Mw為0.2至5kDa，并且η至少是4。
136. 權利要求134或135所述的方法，其中基團
的Mw為3. 4kDa。
137. 權利要求134或135所述的方法，其中η至少是4。
138. 權利要求134至137任意一項所述的方法，其中的溶劑是極性非質子溶劑。
139. 權利要求138所述的方法，其中的溶劑是DMSO。
140. 權利要求134至139任意一項所述的方法，還包括透析和冷凍干燥的步驟。
141. 權利要求134至140任意一項所述的方法，其中所形成的聚合物的Mw為1至 500kDa、10 至 IOOkDa 或 30 至 200kDa。
142. 權利要求1至56任意一項所述的聚合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
143. -種經修飾的環糊精環，其中恰好有兩個羥基部分被選自半胱氨酸、色氨酸、谷氨 酸、天門冬氨酸、賴氨酸和精氨酸的氨基酸代替。
144. 權利要求143所述的修飾的環糊精環，其中兩個羥基部分被氨基酸的氮或硫原子 代替。
145. 權利要求143所述的修飾的環糊精環，其中的氨基酸是半胱氨酸。
146. 權利要求143所述的修飾的環糊精環，其中的氨基酸是boc保護谷氨酸。
147. 權利要求143所述的修飾的環糊精環，其中的氨基酸包含在含有2至50個氨基酸 殘基的寡肽中。
148. 權利要求147所述的修飾的環糊精環，其中的寡肽含有2至30個氨基酸殘基。
149. 權利要求148所述的修飾的環糊精環，其中的寡肽含有2至15個氨基酸殘基。
150. 權利要求143所述的修飾的環糊精環，其中的環糊精是β-環糊精。
151. 下式的化合物：
其c
是環糊精，其中各AA彼此獨立地包含選自半胱氨酸、色氨酸、谷氨酸、天 門冬氨酸、賴氨酸和精氨酸的氨基酸。
152. 權利要求151所述的化合物，其中的氨基酸通過氨基酸的氮或硫原子與環糊精連 接。
153. 權利要求151所述的化合物，其中的氨基酸是半胱氨酸。
154. 權利要求151所述的化合物，其中的氨基酸包含在含有2至50個氨基酸殘基的寡 肽中。
155. 權利要求151所述的化合物，其中 是β -環糊精。
156. 權利要求155所述的化合物，其中 以A、D構型連接。
157. 權利要求46所述的化合物，其中所述化合物是：
158. 下式的化合物：
其弓
I環糊精，其中各AA彼此獨立地包含氨基酸。
159. 權利要求158所述的化合物，其中的氨基酸通過氨基酸的氮或硫原子與環糊精連 接。
160. 權利要求159所述的化合物，其中的氨基酸是α -氨基酸。
161. 權利要求158所述的化合物，其中的氨基酸選自半胱氨酸、色氨酸、谷氨酸、天門 冬氨酸、賴氨酸、精氨酸和組氨酸。
162. 權利要求161所述的化合物，其中的氨基酸是半胱氨酸。
163. 權利要求158所述的化合物，其中的氨基酸包含在含有2至50個氨基酸殘基的寡 肽中。 r
164. 權利要求158所述的化合物，其中 是環糊精。
165. 下式的化合物：
其中
是環糊精，其中各AA彼此獨立地包含α -氨基酸。
166. 權利要求165所述的化合物，其中的α-氨基酸通過氨基酸的氮或硫原子與環糊 精連接。
167. 權利要求165所述的化合物，其中α-氨基酸選自半胱氨酸、色氨酸、谷氨酸、天門 冬氨酸、賴氨酸、精氨酸和組氨酸。
168. 權利要求167所述的化合物，其中α -氨基酸是半胱氨酸。
169. 權利要求165所述的化合物，其中α-氨基酸包含在含有2至50個氨基酸殘基的 寡肽中。
170. 權利要求165所述的化合物，其中
是β -環糊精。
171. 下式的化合物：
其中各AA彼此獨立地包含α-氨基酸。
172. 權利要求171所述的化合物，其中的α-氨基酸通過α-氨基酸的氮或硫原子與 環糊精連接。
173. 權利要求171所述的化合物，其中的α-氨基酸選自半胱氨酸、色氨酸、谷氨酸、天 門冬氨酸、賴氨酸、精氨酸和組氨酸。
174. 權利要求173所述的化合物，其中的α -氨基酸是半胱氨酸。
175. 權利要求171所述的化合物，其中的α-氨基酸包含在含有2至50個氨基酸殘基 的寡肽中。
176. 權利要求171所述的化合物171，其中所述化合物是：
177. 權利要求143所述的修飾的環糊精環的鹽。
178. 權利要求151所述的化合物的鹽。
179. 權利要求158所述的化合物的鹽。
180. 權利要求165所述的化合物的鹽。
181. 權利要求171所述的化合物的鹽。
182. 包含權利要求143所述的修飾的環糊精環和溶劑的組合物。
183. 包含權利要求151所述的化合物和溶劑的組合物。
184. 包含權利要求158所述的化合物和溶劑的組合物。
185. 包含權利要求165所述的化合物和溶劑的組合物。
186. 包含權利要求171所述的化合物和溶劑的組合物。
187. 包含權利要求176所述的化合物和溶劑的組合物。
188. 權利要求182所述的組合物，還包含活化的單體。
189. 權利要求183所述的組合物，還包含活化的單體。
190. 權利要求184所述的組合物，還包含活化的單體。
191. 權利要求185所述的組合物，還包含活化的單體。
192. 權利要求186所述的組合物，還包含活化的單體。
193. 權利要求187所述的組合物，還包含活化的單體。
194. 權利要求188所述的組合物，其中所述活化的單體包含活化的酯。
195. 權利要求189所述的組合物，其中所述活化的單體包含活化的酯。
196. 權利要求190所述的組合物，其中所述活化的單體包含活化的酯。
197. 權利要求191所述的組合物，其中所述活化的單體包含活化的酯。
198. 權利要求192所述的組合物，其中所述活化的單體包含活化的酯。
199. 權利要求193所述的組合物，其中所述活化的單體包含活化的酯。
200. 權利要求143所述的修飾的環糊精環，其中半胱氨酸與環糊精的A和D位置連接 并且其中兩個羥基部分被半胱氨酸的硫原子代替。
201. 權利要求143所述的修飾的環糊精環，其中的環糊精是β-環糊精并且其中兩個 羥基部分被半胱氨酸的硫原子代替。
202. 權利要求143所述的修飾的環糊精環，其中兩個羥基部分被半胱氨酸的硫原子代 替。
203. 權利要求154所述的化合物，其中的寡肽含有2至30個氨基酸殘基。
204. 權利要求203所述的化合物，其中的寡肽含有2至15個氨基酸殘基。
205. 權利要求163所述的化合物，其中的寡肽含有2至30個氨基酸殘基。
206. 權利要求205所述的化合物，其中的寡肽含有2至15個氨基酸殘基。
207. 權利要求170所述的化合物，其中的寡肽含有2至30個氨基酸殘基。
208. 權利要求207所述的化合物，其中的寡肽含有2至15個氨基酸殘基。
209. 權利要求177所述的化合物，其中的寡肽含有2至30個氨基酸殘基。
210. 權利要求209所述的化合物，其中的寡肽含有2至15個氨基酸殘基。
211. 權利要求143所述的化合物，其中的氨基酸是谷氨酸。
212. 權利要求151所述的化合物，其中的氨基酸是谷氨酸。
213. 權利要求158所述的化合物158,其中的氨基酸是谷氨酸。
214. 權利要求165所述的化合物165,其中的α -氨基酸是谷氨酸。
215. 權利要求172所述的化合物，其中的α -氨基酸是谷氨酸。
216. 權利要求151所述的化合物，其中的氨基酸是boc保護的谷氨酸。
217. 權利要求158所述的化合物，其中的氨基酸是boc保護的谷氨酸。
218. 權利要求165所述的化合物，其中的α -氨基酸是boc保護的谷氨酸。
219. 權利要求172所述的化合物，其中的α -氨基酸是boc保護的谷氨酸。
【文檔編號】A61P29/00GK104383554SQ201410658743
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2003年9月4日 優先權日:2002年9月6日
【發明者】程建軍, M·E·戴維斯, K·T·金 申請人:天藍制藥公司