專利名稱：用于傳遞治療劑的以環(huán)糊精為基礎(chǔ)的聚合物的制作方法
用于傳遞治療劑的以環(huán)糊精為基礎(chǔ)的聚合物本申請為2003年9月4日提交的申請?zhí)枮镻CT/US2003/027588、發(fā)明名稱為“用于傳遞治療劑的以環(huán)糊精為基礎(chǔ)的聚合物”的國際申請的分案申請，該國際申請于2005年 4月四日進(jìn)入中國國家階段，申請?zhí)枮?38M829. 8。
背景技術(shù)：
由于其不良的藥理學(xué)性質(zhì)，一些小分子治療劑如喜樹堿的藥物傳遞一直都很成問題。這些治療劑的水溶性通常很低，其生物活性形式與無活性的形式之間存在平衡，或者這些物質(zhì)的高全身濃度會導(dǎo)致毒副作用。解決其傳遞問題的一些方法是將所說的物質(zhì)直接與水溶性聚合物如甲基丙烯酸羥丙基酯(HPMA)、聚乙二醇和聚-L-谷氨酸軛合到一起。在一些情況中，該類軛合物已經(jīng)成功增溶或穩(wěn)定了所說治療劑的生物活性形式，或者得到了避免了與該物質(zhì)的高全身濃度有關(guān)的并發(fā)癥的緩釋制劑。解決藥物傳遞問題的另一種方法是在治療劑和環(huán)糊精或其衍生物之間形成主體/ 客體包合物復(fù)合體。環(huán)糊精(α、β、Y)以及其氧化形式具有獨特的物理-化學(xué)性質(zhì)如良好的水溶性、低毒性和低免疫響應(yīng)性。迄今為止，用環(huán)糊精進(jìn)行的大多數(shù)藥物傳遞研究一至聚焦于其形成超分子復(fù)合體的能力，其中環(huán)糊精與治療劑分子形成主體/客體包合物復(fù)合體并且從而改變了這些客體分子的物理、化學(xué)和/或生物學(xué)性質(zhì)。US 5，276，088描述了一種通過將聚乙烯醇或纖維素或其衍生物與環(huán)糊精衍生物進(jìn)行反應(yīng)或者通過環(huán)糊精衍生物與醋酸乙烯酯或甲基丙烯酸甲酯的共聚反應(yīng)來合成包含環(huán)糊精的聚合物的方法。US 5，855，900描述了一種可生物降解的包含環(huán)糊精的聚合物。該專利公開了一種超分子結(jié)構(gòu)可生物降解的聚合集合體，其包含多種藥物修飾的α、β、Y-環(huán)糊精和穿過環(huán)糊精結(jié)構(gòu)空穴的線性聚合鏈。不斷需要傳遞藥理學(xué)性質(zhì)差的小分子治療劑如喜樹堿、紫杉醇、阿霉素和環(huán)孢菌素A的新方法。本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及作為傳遞治療劑的載體的新型聚合物軛合物的組合物，其被定義為與治療劑/生物活性劑共價偶聯(lián)的聚合材料。一方面，本發(fā)明提供了水溶性的生物相容性聚合物軛合物，其含有通過可以在生理學(xué)條件下裂解從而釋放生物活性部分的連接與生物活性部分共價連接的水溶性的生物相容性聚合物。在某些該類實施方案中，該聚合物包含與連接基部分交替的環(huán)狀部分，所說的連接基部分將所說的環(huán)狀結(jié)構(gòu)連接到例如直鏈或支鏈聚合物上，優(yōu)選將其連接到直鏈聚合物上。該聚合物可以是一種聚陽離子、聚陰離子或非離子聚合物。生物活性劑可以是一種治療劑、診斷劑或助劑，優(yōu)選其占所說軛合物的至少5%、 10%,15^^20%,25^^30%或甚至35%重量。在某些實施方案中，藥物的釋放速率主要取決于水解速率。在某些其它實施方案中，藥物釋放速率主要取決于酶解。本發(fā)明提供了用于這些治療劑的藥物傳遞的包含環(huán)糊精的高分子化合物。本發(fā)明還提供了用于控制藥物傳遞的化合物，其能以靶向的、可預(yù)測的和受控的速率釋放治療劑。
因此，本發(fā)明的一個方面是一種包含環(huán)糊精部分、治療劑、以及任選的配體靶向劑的聚合物軛合物。該聚合物可以是直鏈或支鏈的，并且可以通過包含環(huán)糊精的單體的縮聚反應(yīng)、一種或多種包含環(huán)糊精的單體和一種或多種不包含環(huán)糊精部分的共聚單體之間的共聚反應(yīng)來形成。此外，本發(fā)明還考慮通過將環(huán)糊精部分接枝到已經(jīng)形成的聚合物上所形成的包含環(huán)糊精的聚合物。本發(fā)明所考慮的環(huán)糊精部分非限制性地包括α、β和Y環(huán)糊精以及其氧化形式。根據(jù)所需的藥物/聚合物比例，該治療劑可以在聚合步驟前通過任選的連接基被連接到單體上，或者可以隨后通過一種任選的連接基被接枝到該聚合物上。同樣， 該靶向配體可以在聚合步驟之前通過一種任選的連接基被連接到一種單體上，或者可以隨后通過一種任選的連接基被接枝到該聚合物上，或者可以以包合復(fù)合體或主體-客體相互作用的形式被連接到該聚合物上。為了進(jìn)行進(jìn)一步說明，本發(fā)明的一個實施方案是式I所示的高分子化合物
權(quán)利要求
1.式I所示的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所說的聚合物鏈包含η'個單位的U，其中η'表示1至約30，000的整數(shù)；并且U如下面的通式所示
3.式II所示的化合物
4.式III所示的化合物
5.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物，其中所說的連接基基團(tuán)表示其中一個或多個亞甲基任選地被基團(tuán)Y替代(條件是Y不彼此相鄰)的亞烴基，其中各Y每次出現(xiàn)時各自選自取代或未取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或-0-、C( = X)(其中X是NRp 0 或 S)、-OC (0) _、-C ( = 0) 0、-NR1-, -NR1CO-, -C (0) NR1-, -S (0)n-(其中 η 是 0、1 或幻、-OC ( 0) -NI^-NRfC(0) -NR1-^-NR1-C(NR1)-離廣和-B (OR1)-；并且隊每次出現(xiàn)時各自獨立地表示H 或低級烷基。
6.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物，其中所說的連接基基團(tuán)表示氨基酸或肽或其衍生物。
7.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物，其中所說的治療劑是小分子、肽、蛋白質(zhì)或具有治療活性的聚合物。
8.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物，其中所說的治療劑是疏水性的(logP> 0. 4、0· 6、0· 8、1)。
9.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物，其中所說的治療劑具有低的水溶性。
10.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物，其中治療劑或靶向配體通過可生物水解的鍵被共價連接到所說的連接基基團(tuán)上。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中所說的可生物水解的鍵選自酯、酰胺、碳酸酯或氨基甲酸酯。
12.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物，其中所說的治療劑選自抗癌、抗真菌、抗細(xì)菌、抗霉菌或抗病毒的治療劑。
13.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物，其中所說的治療劑是受體激動劑。
14.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物，其中所說的治療劑是受體拮抗劑。
15.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物，其中所說的化合物是可生物降解的或可生物侵蝕的。
16.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物，其中所說的化合物具有1，000至 500, OOOamu的數(shù)均(Mn)分子量。
17.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物，其中所說的聚合物具有5，000至 200, OOOamu的數(shù)均(Mn)分子量。
18.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物，其中所說的聚合物具有10，000至 100, OOOamu的數(shù)均(Mn)分子量。
19.一種包含藥學(xué)賦形劑和如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物或其可藥用的酯、鹽或水合物的藥物制劑。
20.包含治療有效量的一種或多種如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物的藥物劑型。
21.—種對動物進(jìn)行治療的方法，其包括施用治療有效量的一種或多種如權(quán)利要求 1-4中任意一項所述的化合物。
22.—種制備如權(quán)利要求1、2、3或4所述化合物的方法。
23.一種改性的環(huán)糊精環(huán)，其中恰好有兩個羥基部分被氨基酸的氮或硫原子代替。
24.如權(quán)利要求23所述的改性的環(huán)糊精環(huán)，其中所說的氨基酸是α-氨基酸。
25.如權(quán)利要求M所述的改性的環(huán)糊精環(huán)，其中所說的氨基酸是半胱氨酸、色氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸或精氨酸。
26.如權(quán)利要求23所述的改性的環(huán)糊精環(huán)，其中所說的氨基酸被包含在含有2至50個氨基酸殘基的寡肽內(nèi)。
27.如權(quán)利要求沈所述的改性的環(huán)糊精環(huán)，其中所說的寡肽含有2-30個氨基酸殘基。
28.如權(quán)利要求沈所述的改性的環(huán)糊精，其中所說的寡肽含有2-15個氨基酸殘基。
29.一種包含環(huán)糊精的線性水溶性聚合物，其中有多個生物活性部分通過在生理學(xué)條件下可以裂解從而釋放出生物活性部分的連接被共價連接到聚合物上，其中將所述聚合物給藥于患者時可以產(chǎn)生生物活性劑的釋放。
30.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物，其中的治療劑選自減食欲劑、抗關(guān)節(jié)炎藥、止喘藥、抗驚厥藥、抗抑郁劑；抗組胺藥、抗炎劑、止惡心藥、抗腫瘤藥、止癢劑、抗精神病藥物、退熱劑、鎮(zhèn)痙劑、心血管制劑、抗高血壓藥、利尿劑、血管舒張藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮齊U、咳嗽和感冒制劑、減充血劑、診斷劑、激素、骨生長促進(jìn)劑和骨再吸收抑制劑、免疫抑制劑、肌肉松弛藥、精神興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、安定藥、抗炎劑、抗癲癇劑、麻醉劑、安眠劑、鎮(zhèn)靜劑、 精神抑制劑、抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗驚厥劑、神經(jīng)阻滯劑、抗膽堿能藥和擬膽堿能藥、抗毒蕈堿藥和毒蕈堿藥、抗腎上腺素能藥、抗心律失常藥和抗高血壓藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于傳遞治療劑的以環(huán)糊精為基礎(chǔ)的聚合物，具體地講，本發(fā)明涉及新型的用作小分子治療劑傳遞載體的包含環(huán)糊精的治療性的高分子化合物組合物以及其藥物組合物。當(dāng)體內(nèi)應(yīng)用時，這些包含環(huán)糊精的聚合物改善了藥物穩(wěn)定性和溶解度，并降低了小分子治療劑的毒性。此外，通過對各種連接基基團(tuán)和靶向配體進(jìn)行選擇，這些聚合物給出了用于控制治療劑的傳遞的方法。本發(fā)明還涉及用本文所述的治療組合物對個體進(jìn)行治療的方法。
文檔編號C08G63/91GK102516417SQ20111032936
公開日2012年6月27日 申請日期2003年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月6日
發(fā)明者K·T·金, M·E·戴維斯, 程建軍 申請人:天藍(lán)制藥公司