本發(fā)明涉及根據(jù)獨(dú)立權(quán)利要求1的前序部分的注射器，且更具體地涉及一種制備相應(yīng)注射器的方法。這類注射器可以用于給患者提供并應(yīng)用藥物物質(zhì)，該注射器具有內(nèi)部中備有藥物物質(zhì)的縱向主體、連接至該主體的一個(gè)縱向端的針頭和封裝該針頭的彈性針帽。

背景技術(shù)：

許多藥物產(chǎn)品以液體形式施用于患者，其中注射所述產(chǎn)品通常是最有效和最優(yōu)選的。特別是對(duì)于皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或玻璃體內(nèi)注射，藥物物質(zhì)通常被提供在預(yù)裝注射器中，其中已經(jīng)顯示置入式針頭的預(yù)裝注射器對(duì)于處理和使用來說是相對(duì)方便的。在這樣的注射器中，藥物物質(zhì)以準(zhǔn)備應(yīng)用的溶解形式提供在注射器的內(nèi)部。照此，使用者接收即用型注射器，而不需要將藥物溶液填充到注射器中或者手動(dòng)將針頭組裝到注射器主體上。因此，可以使應(yīng)用中的損傷或不當(dāng)處理的發(fā)生減少到最低限度。

通常，置入式針頭的預(yù)裝注射器由注射器主體、置入式針頭和剛性針頭護(hù)罩(rns)組成。rns是針的封閉物，旨在防止意外的刺入損傷、藥物物質(zhì)的滲漏和污染物的進(jìn)入。通常，rns具有鄰近并結(jié)合針頭的內(nèi)部彈性體部分和可由熱固性塑料材料等制成的外部實(shí)心部分。

為了制備這種置入式針頭預(yù)裝注射器，注射器典型地被預(yù)先滅菌，使得其在填充藥物物質(zhì)之前就是備用填充的。滅菌過程通常使用環(huán)氧乙烷氣體或其它滅菌方式進(jìn)行。環(huán)氧乙烷滅菌需要?jiǎng)傂葬橆^護(hù)罩的氣體滲透性，以便對(duì)針頭表面滅菌。因此，剛性針頭護(hù)罩通常對(duì)包括水蒸氣在內(nèi)的其它氣體具有顯著的氣體通透性。在預(yù)滅菌之后，藥物物質(zhì)被提供到注射器主體的內(nèi)部，并且注射器主體的近側(cè)開口被彈性柱塞封閉。

在如上所述的置入式針頭(sin)預(yù)裝注射器(pfs)中，一些藥物物質(zhì)傾向于特別地在針頭內(nèi)或針頭附近堵塞，使得藥物物質(zhì)不能再被適當(dāng)?shù)赝迫胝麄€(gè)注射器。在藥物物質(zhì)是生物藥物物質(zhì)的情況下，例如其包含相當(dāng)高濃度的蛋白質(zhì)時(shí)，由蛋白質(zhì)形成的聚集物或沉淀物可引起堵塞。這種堵塞是不期望的，因?yàn)樗梢宰柚够颊呓邮苋珓┝康乃幬镂镔|(zhì)或藥物。因此，防止針頭堵塞對(duì)于允許在sin-pfs中提供生物藥物物質(zhì)是至關(guān)重要的。

因此，需要一種系統(tǒng)，其允許、例如置入式針頭預(yù)裝注射器針頭的堵塞減少到最低限度或?qū)⑵湎瑥亩试S通過預(yù)裝注射器適當(dāng)?shù)靥峁┧幬铮姨貏e是具有或不具有蛋白質(zhì)的生物藥物。

發(fā)明詳述

根據(jù)本發(fā)明，作為通過獨(dú)立權(quán)利要求1的特征限定的注射器以及由獨(dú)立權(quán)利要求14的特征限定的方法來滿足這種需求。優(yōu)選的實(shí)施方案是從屬權(quán)利要求的主題。

特別地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是一種注射器，其具有配備其中備有典型地為液體的藥物物質(zhì)的內(nèi)部的縱向主體、連接至主體的一個(gè)縱向端部的針頭和封裝針頭的剛性針頭護(hù)罩。因此，所述針是水蒸氣氣密的。

本文所用的術(shù)語“剛性針頭護(hù)罩”或rns可以涉及覆蓋針頭的封閉物。它可防止意外的針刺損傷，并用作防止藥物產(chǎn)品溶液滲漏和微生物或其它污染物進(jìn)入的封閉物。

本文所用的術(shù)語“水蒸氣氣密”可以指無或相對(duì)低的水蒸氣滲透性。在這種情況下，相對(duì)低的滲透性可以指在5攝氏度(℃)和60％相對(duì)濕度(rh)或更低的條件下每平方米和每天的水蒸氣的滲透性為1.2克和25℃和60％rh或更低條件下的水蒸氣的滲透性和在40℃和75％rh以下為水蒸氣的滲透性。符合這些條件的材料或組件在本上下文中可以是水蒸氣氣密性的。

注射器主體可以由具有在剛性和可用性方面適合特性的任何惰性材料制成。例如，它可以由玻璃制成或包含玻璃。在另一個(gè)實(shí)例中，其可由塑料制成或包含塑料。

在制造、儲(chǔ)存、運(yùn)輸和使用期間，置入式針頭預(yù)裝注射器暴露于不同的環(huán)境條件下，包括升高的溫度，較低的相對(duì)濕度和降低的大氣壓力。具體而言，注射器主體內(nèi)部與環(huán)境之間的大氣壓差和水蒸氣壓差可導(dǎo)致藥物進(jìn)入針頭并通過經(jīng)通常公知的剛性針頭護(hù)罩進(jìn)行水蒸氣轉(zhuǎn)移而蒸發(fā)。因此，針頭中的藥物或溶液可以通過干燥等固化。

根據(jù)本發(fā)明，可以通過剛性針頭護(hù)罩的改進(jìn)來解決或防止預(yù)裝注射器中的針頭堵塞的問題。在本文上下文中，術(shù)語“堵塞”可以指針頭堵塞，其是針頭阻止或?qū)嵸|(zhì)上降低藥物從注射器噴出的堵塞。

如通過以下實(shí)施例的方式更詳細(xì)地解釋的，這種剛性針頭護(hù)罩允許實(shí)質(zhì)性減少，乃至消除針頭堵塞的發(fā)生。因此，根據(jù)本發(fā)明的預(yù)裝注射器允許適當(dāng)施用藥物，特別是通過皮下、肌內(nèi)、眼部、皮內(nèi)或玻璃體內(nèi)注射。

優(yōu)選地，與針頭相鄰的剛性針頭護(hù)罩的針頭相鄰部分的針具有低浸出能力，特別是低鋅(zn)浸出能力。關(guān)于注射器中的針頭堵塞，除了剛性針頭護(hù)罩的水蒸氣滲透性的相關(guān)性之外，針頭中的藥物溶液也可以通過與來自剛性針頭護(hù)罩的材料的可浸出材料的相互作用而固化。更具體地，可以從常規(guī)地是彈性體部分的針頭的鄰近的剛性針頭護(hù)罩的部分浸出的鋅離子可以與藥物物質(zhì)或其成分例如蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用。這種可浸出或鋅離子誘導(dǎo)的相互作用可以導(dǎo)致藥物物質(zhì)的粘度的相當(dāng)強(qiáng)烈的增加，其可以誘導(dǎo)或產(chǎn)生針頭中的堵塞。

因此，配備使用一種材料的剛性針頭護(hù)罩的針頭相鄰的部分，所述材料被設(shè)計(jì)成基本上不浸出或具有低浸出能力，特別是與鋅相關(guān)的材料，可以防止這種粘度增加。在本文上下文中，術(shù)語“低浸出能力”或“低鋅浸出能力”可以指浸出到藥物物質(zhì)的粘度不受或基本上不受影響的程度材料或部件。更具體地，如果材料在25℃下在1ml的20mm組氨酸-hcl、100mm精氨酸-hcl、30mml-甲硫氨酸、0.02％聚山梨醇酯80、ph6.0±0.5水溶液中溫育1天后，每天和針頭相鄰部分具有5μg鋅離子最大釋放值，則材料可以具有如此低的鋅浸出能力。由此，將剛性針頭護(hù)罩的針頭相鄰部分切成4個(gè)相等尺寸的片。

因此，具有降低的水蒸氣滲透性的這種水蒸氣氣密的剛性針頭護(hù)罩也具有減少的浸出，特別是鋅離子的浸出。因此，優(yōu)選的改進(jìn)的剛性針頭護(hù)罩具有降低水蒸氣滲透性和材料或成分、特別是鋅離子的浸出減少的組合特性。

優(yōu)選地，剛性針頭護(hù)罩包含水蒸氣氣密外套。這種氣密性外套可以被布置為剛性針頭護(hù)罩的外殼。它允許適配普通的注射器，以實(shí)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的具有降低的針頭堵塞傾向的注射器。特別地，這允許基本上根據(jù)已知的系統(tǒng)有效地制備注射器，并且分別將外套作為蒸氣阻隔層。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述外套包含可以選自有機(jī)蠟的蠟。將蠟加入針帽可以有效地為剛性針頭護(hù)罩提供水蒸氣屏障。它還允許適應(yīng)常規(guī)制備的注射器，以便在防止針頭堵塞方面提供提高的特性。除蠟以外的材料類似地可能適用于常規(guī)制備的注射器。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述外套還或可替代地包含填充有水性流體的水蒸氣氣密袋。例如，所述袋可以由鋁制成。水性流體可以特別地是水或水樣溶液。在袋的內(nèi)部，可以配備適合的基質(zhì)，例如棉球，以便收集或保持水溶液。給注射器配備填充帶是有效地給剛性針頭護(hù)罩提供水蒸氣屏障的替代方式，并且它還允許適應(yīng)常規(guī)制備的注射器，以便在防止針堵塞方面提供更好的特性。

作為所述外套的可替代選擇，剛性針頭護(hù)罩優(yōu)選地包含與由水蒸氣密封材料制成的針頭相鄰的針相鄰部分。這種剛性的針頭護(hù)罩允許有效的一步提供針頭的水蒸氣屏障。

因此，水蒸氣氣密性材料優(yōu)選是基于乙烯丙烯二烯亞甲基的熱塑性彈性體。這種材料能夠提供氣密屏障，其一方面不是足以允許明顯的針頭堵塞的透水性的，另一方面是透氣性的，足以仍然允許針頭的常規(guī)滅菌，例如通過環(huán)氧乙烷氣體滅菌。它還允許有效地制造或制備注射器。

或者，水蒸氣氣密性材料優(yōu)選是不含2-巰基苯并噻唑的苯乙烯-丁二烯橡膠化合物。這種材料還能夠提供氣密屏障，其一方面不是足以允許明顯的針頭堵塞的透水性的，另一方面是透氣的，仍然足以允許對(duì)針頭的常規(guī)滅菌，例如由環(huán)氧乙烷氣體滅菌。此外，其允許有效地制造或制備注射器。

優(yōu)選地，主體的內(nèi)部通過柱塞在與針頭相反的一側(cè)密封。柱塞可以由彈性材料或彈性塑料材料制成或包含彈性材料或彈性塑料材料，例如氟樹脂層壓的丁基橡膠。這種柱塞允許安全地密封主體的內(nèi)部。此外，可以容易地將其推入針體的近端開口，從而能夠有效地制備注射器。此外，可以通過活化桿進(jìn)一步推動(dòng)針頭的方向，以便藥物物質(zhì)從針頭出來。此外，丁基橡膠柱塞不會(huì)顯著地浸出鋅，這可能是額外有益的。

優(yōu)選地，針頭與注射器主體整合為一體。這種注射器也被稱為置入式針頭注射器。它們可以被相對(duì)有效地制造。此外，它們可以相對(duì)容易地處置，例如，以自動(dòng)注射的方式，因?yàn)樵趹?yīng)用前不需要安裝針頭。

優(yōu)選地，所述藥物物質(zhì)是生物藥物物質(zhì)。術(shù)語“生物藥物物質(zhì)，，可以指液體形式的任何生物治療制劑。許多生物藥物物質(zhì)包含相對(duì)大的分子并且具有相對(duì)高的堵塞趨勢(shì)，使得提供氣密屏障和/或降低浸出的能力、特別是鋅浸出到相應(yīng)注射器的剛性針頭護(hù)罩上是特別有用的。

因此，生物藥物物質(zhì)優(yōu)選包含蛋白質(zhì)。該蛋白質(zhì)可以是例如單克隆抗體等。在生物藥物物質(zhì)中，這類物質(zhì)可能具有甚至更高的堵塞趨勢(shì)，使得再次提供蒸氣氣密屏障和/或降低浸出的能力、特別是鋅浸出到相應(yīng)注射器的針頭上可能是特別有用的。

因此，所述物質(zhì)優(yōu)選包含濃度在約50mg/ml至約250mg/ml或至約300mg/ml范圍內(nèi)的蛋白質(zhì)。在本文中，縮寫“mg”是指毫克，縮寫“ml”是指毫升。在具有包含這類范圍內(nèi)的蛋白質(zhì)的生物藥物物質(zhì)的注射器中，阻塞易于且經(jīng)常發(fā)生，其中已經(jīng)證實(shí)，本發(fā)明的水蒸氣氣密性剛性針頭護(hù)罩特別有效地防止這類阻塞。

本發(fā)明的另一方面涉及一種制備注射器的方法，所述注射器具有帶有內(nèi)部的縱向主體和連接至所述主體的一個(gè)縱向端的針頭。該方法包含下列步驟：在注射器的主體內(nèi)部填充藥物物質(zhì)；通過將柱塞推動(dòng)穿過主體與針頭相反的縱向端上配備的開口來密封注射器主體的內(nèi)部；并用水蒸氣氣密性剛性針頭護(hù)罩包埋所述針頭。這種方法能夠有效地制備具有上述效果和益處的注射器。

優(yōu)選地，包埋具有剛性針頭護(hù)罩的針頭包含用水蒸氣氣密性外套覆蓋針帽。這類外套可以是蠟或如上所述填充有液體的袋。

本公開還包含以下注射器的實(shí)施方案：

實(shí)施方案1是一種注射器，其具有內(nèi)部配備藥物物質(zhì)的縱向主體、連接至主體的一個(gè)縱向端的針和包埋針頭的剛性針頭護(hù)罩，其中與針相鄰的剛性針頭護(hù)罩的針頭相鄰部分具有低浸出能力，例如低鋅浸出能力。如上所述，與注射器中的針頭堵塞相關(guān)，除了剛性針頭護(hù)罩的水蒸氣滲透性的相關(guān)性之外，針頭中的藥物溶液也可以通過與來自剛性針頭護(hù)罩的可浸出材料的相互作用而固化。更具體地，可以從與針頭相鄰的剛性針頭護(hù)罩的部分(通常為彈性體部分)浸出的材料或成分例如鋅離子可以與藥物物質(zhì)或其成分例如蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用。這種鋅離子或可浸出材料誘導(dǎo)的相互作用可導(dǎo)致藥物物質(zhì)粘度的相當(dāng)強(qiáng)烈的增加，這可誘導(dǎo)針頭堵塞。因此，給剛性針頭護(hù)罩的相鄰部分配備浸出材料、特別是浸出鋅的材料以達(dá)到?jīng)]有顯著程度或具有低浸出或浸鋅能力可以防止這類粘度增加，而與剛性針頭護(hù)罩是否為水蒸氣氣密性的無關(guān)。在本文的上下文中，術(shù)語“低浸出能力”或“低鋅浸出能力”可以是指浸出材料或成分的材料或部分例如鋅達(dá)到藥物物質(zhì)的粘度不受或基本上不受影響的程度。更具體地，如果材料在25℃下在1ml的20mm組氨酸-hcl、100mm精氨酸-hcl、30mml-甲硫氨酸、0.02％聚山梨醇酯80、ph6.0±0.5水溶液中溫育1天后，每天和針頭相鄰部分具有5μg鋅離子具有的最大釋放，則材料可以具有這樣的低鋅浸出能力。因此，將剛性針頭護(hù)罩的針相鄰部分切成4個(gè)相等尺寸的片。

實(shí)施方案2是實(shí)施方案1的注射器，其中剛性針頭護(hù)罩是水蒸氣氣密性的。上文結(jié)合本發(fā)明及其優(yōu)選實(shí)施方案解釋了由水蒸氣氣密性剛性針頭護(hù)罩以及以下注射器的優(yōu)選實(shí)施例提供的效果和優(yōu)點(diǎn)。

實(shí)施方案3是根據(jù)實(shí)施方案1或2的注射器，其中所述剛性針頭護(hù)罩包含水蒸氣氣密性外套。

實(shí)施方案4是根據(jù)實(shí)施方案3的注射器，其中所述外套包含蠟，特別是有機(jī)蠟。

實(shí)施方案5是根據(jù)實(shí)施方案3或4的注射器，其中所述外套包含填充有水性流體的水蒸氣氣密性袋。

實(shí)施方案6是根據(jù)實(shí)施方案1或2的注射器，其中所述剛性針頭護(hù)罩包含與所述針頭相鄰的針頭相鄰部分，其由水蒸氣氣密性材料制成。

實(shí)施方案7是根據(jù)實(shí)施方案6的注射器，其中所述水蒸氣密封材料是基于乙烯丙烯二烯基亞甲基的熱塑性彈性體。

實(shí)施方案8是根據(jù)實(shí)施方案6的注射器，其中所述水蒸氣氣密性材料是不含2-巰基苯并噻唑的苯乙烯-丁二烯橡膠化合物。

實(shí)施方案9是根據(jù)前述實(shí)施方案1至8任一項(xiàng)的注射器，其中所述主體的內(nèi)部通過柱塞在與針頭相反的一側(cè)密封。

實(shí)施方案10是根據(jù)上述實(shí)施方案1至9任一項(xiàng)的注射器，其中針頭與主體整合為一體。

實(shí)施方案11是根據(jù)上述實(shí)施方案1至10任一項(xiàng)的注射器，其中所述藥物物質(zhì)是生物藥物物質(zhì)。

實(shí)施方案12是根據(jù)實(shí)施方案11的注射器，其中所述生物藥物物質(zhì)包含蛋白質(zhì)。

實(shí)施方案13是根據(jù)實(shí)施方案12的注射器，其中所述物質(zhì)包含濃度在約50mg/ml至約250mg/ml范圍內(nèi)的蛋白質(zhì)。

實(shí)施方案14是根據(jù)實(shí)施方案12或13的注射器，其中所述蛋白質(zhì)是單克隆抗體。

上文舉出的本發(fā)明的各個(gè)方面和其它方面從下文所述實(shí)施方案顯而易見，并且參考下文所述的實(shí)施方案進(jìn)行解釋。

附圖簡述

下文通過示例性實(shí)施方案并參照附圖更詳細(xì)地描述根據(jù)本發(fā)明的注射器和方法，其中：

圖1示出了根據(jù)本發(fā)明的針頭的第一個(gè)實(shí)施方案的視圖，其具有帶有水蒸氣氣密性彈性體針頭相鄰部分的剛性針頭護(hù)罩；

圖2示出了根據(jù)本發(fā)明的針頭的第二個(gè)實(shí)施方案的視圖，所述針頭具有帶蠟外套的剛性針頭護(hù)罩；

圖3示出了根據(jù)本發(fā)明的針頭的第三個(gè)實(shí)施方案的視圖，所述針頭具有剛性針頭護(hù)罩，其具有填充水溶液的作為外套的袋；和

圖4示出了表示根據(jù)本發(fā)明的注射器的多個(gè)實(shí)例的粘度對(duì)溫育溫度和時(shí)間關(guān)系的圖示。

實(shí)施方案的描述

在下面的描述中，為了方便起見，使用某些術(shù)語，但并不意圖限制本發(fā)明。“右”、“左”、“上”、“下”、“在...下”和“在...上”是指圖中的方向。術(shù)語包含明確舉出的術(shù)語以及它們的衍生詞和含義相似的術(shù)語。此外，空間上的相關(guān)術(shù)語，例如“下面”，“在...下面”、“下部”、“在...上面”、“上部”、“近端”、“遠(yuǎn)端”等可以用于描述如圖中所示例的一個(gè)要素或特征與另一個(gè)要素或特征的關(guān)系。這些空間相關(guān)術(shù)語旨在涵蓋除了圖中所示的位置和取向之外裝置在使用或操作中的不同位置和取向。例如，如果圖中的裝置被翻轉(zhuǎn)，則被描述為“下方”或“在...下方”的其它要素或特征的元件將在另一個(gè)要素或特征“上”或“在其之上”。因此，示例性術(shù)語“下面”可以涵蓋上方和下方的位置和取向。該裝置可以以其它方式定向(旋轉(zhuǎn)90度或以其它方向旋轉(zhuǎn))，并且本文所用的空間相對(duì)描述符被相應(yīng)地解釋。同樣地，沿著和圍繞各種軸線的運(yùn)動(dòng)的描述包括各種專門的裝置位置和取向。

為了避免圖中和各個(gè)方面和示例性實(shí)施方案的描述的重復(fù)，應(yīng)當(dāng)理解，許多特征對(duì)于許多方面和實(shí)施方案是共同的。從描述或圖中省略一個(gè)方面并不意味著在包含該方面的實(shí)施方案中缺少該方面。相反，為了清楚起見可能省略了該方面，并且避免了冗長的描述。在本文的上下文中，以下內(nèi)容適用于本說明書的其余部分：如果為了闡明附圖，圖中包含在說明書的直接相關(guān)部分中未解釋的附圖標(biāo)記，則參考前面或后面的描述部分。此外，出于清楚的原因，如果在圖的一部分中具有附圖標(biāo)記，或者沒有部件的所有特征，則參考同一附圖的其它部分。兩個(gè)或更多個(gè)圖中的相同數(shù)字表示相同或相似的元件。

圖1示出了作為根據(jù)本發(fā)明的注射器的第一個(gè)實(shí)施方案的置入式針頭(sin)預(yù)裝注射器(pfs)1。sin-pfs1具有縱向中空玻璃體2，在其一端上沿其縱向軸線6通過頸部5穿過針頭。在與頸部5相反的縱向端處，主體2具有開口。開口的邊界被具體化為指狀凸緣21。

主體2的內(nèi)部22通過丁基橡膠柱塞4沿著與針頭相反的軸線6的方向分隔。柱塞4密封主體2的內(nèi)部22。在內(nèi)部22中，液體生物藥物物質(zhì)被排列成包含濃度在50mg/ml至250mg/ml之間的蛋白質(zhì)。

sin-pfs1的針頭由包含作為針頭相鄰部分的彈性體針蓋31和熱固性帽32的剛性針頭護(hù)罩3保護(hù)。剛性針頭護(hù)罩3從針尖延伸到頸部5。

針蓋31由基于乙烯丙烯二烯亞甲基熱塑性彈性體制成，或由不含2-巰基苯并噻唑的苯乙烯-丁二烯橡膠化合物制成。它直接包埋sin-pfs1的針頭。

剛性針頭護(hù)罩3的帽32相當(dāng)堅(jiān)固并且耐機(jī)械應(yīng)力。它包埋針帽31，其中其具有沿遠(yuǎn)端方向加寬的多個(gè)軸向狹縫。通過帽32的狹縫，針蓋31可接近。特別地，通過帽32的狹縫，針頭可以以常見的方式滅菌，例如，通過環(huán)氧乙烷氣體滅菌等。因此，針帽31的材料在適當(dāng)?shù)臏缇矫媸强蓾B透的，并且在本發(fā)明的意義上同時(shí)水蒸氣氣密。此外，針帽31的材料具有低鋅浸出能力。

在圖2中，作為本發(fā)明的注射器的第二個(gè)實(shí)施方案，示出了另一個(gè)置入式針頭預(yù)裝注射器18。sin-pfs18具有主體28、頸部58、柱塞48、針頭和縱向軸線68，它們同樣地具體化為圖1所示的sin-pfs1的相同部分。特別地，主體28包含具有指狀凸緣218的相同開口和在柱塞48和填充有液體生物藥物物質(zhì)的針頭之間的相同內(nèi)部228。

sin-pfs18還具有保護(hù)sin-pfs18的針頭的剛性針頭護(hù)罩38。剛性針頭護(hù)罩38包含作為針頭相鄰部分的彈性體針蓋318、熱固性帽328和外套338。針蓋318由常規(guī)材料制成，例如聚異戊二烯。它直接包埋sin-pfs18的針頭。

帽328同樣地具體化為圖1的sin-pfs1的剛性針頭護(hù)罩3的帽32。它被布置在帽328、頸部58和主體28的一部分上的由有機(jī)蠟制成的外套338覆蓋。因此，剛性針頭護(hù)罩38從針尖延伸至主體28。

為了制備sin-pfs18，可以以預(yù)先布置的方式獲得。即，sin-pfs18的主體28的內(nèi)部228填充有生物藥物，并通過將柱塞48推過主體228的開口而被密封，且針頭被傳統(tǒng)的針蓋318和針帽328包埋。然后，可以將得到的sin-pfs18針刺入液體有機(jī)蠟直到主體228的部分。短時(shí)間后，從液體蠟中取出sin-pfs18，并且粘附在sin-pfs18上的層在冷卻和由此固化后構(gòu)成外套338。

圖3示出了作為根據(jù)本發(fā)明的注射器的第三個(gè)實(shí)施方案的另一個(gè)置入式針預(yù)裝注射器19。sin-pfs19具有主體29、頸部59、柱塞49、針頭和縱向軸線69，它們同樣地具體化為圖1所示的sin-pfs1的相同部分。特別地，主體29包含具有指狀凸緣219的同一開口以及在柱塞49和填充有液體生物藥物物質(zhì)的針之間的相同內(nèi)部229。

sin-pfs19還具有保護(hù)sin-pfs19的針頭的剛性針頭護(hù)罩39。剛性針頭護(hù)罩39包含作為針頭相鄰部分的彈性體針頭護(hù)罩319、熱固性帽329和作為外套的袋339。針蓋319由常規(guī)材料制成，例如聚異戊二烯。它直接包埋sin-pfs19的針頭。帽329同樣被具體化為圖1的sin-pfs1的剛性針頭護(hù)罩3的帽32。

上文舉出的sin-pfs的所有部分被包裝在袋339中。由此，所有這些部分都被袋339密封。在袋內(nèi)設(shè)置水溶液，其通過袋339的入口349填充。因此，剛性針頭護(hù)罩39和水溶液的袋339完全包埋sin-pfs19的其它部分。

為了制備sin-pfs19，可以以如上結(jié)合圖2的sin-pfs18的制備所述的預(yù)先布置的方式獲得。然后，可以用袋339包裹得到的sin-pfs19，并且可以通過入口349將水溶液提供到袋339的內(nèi)部。為了獲得或收集水溶液，可以使用例如棉球這樣的基質(zhì)提供在袋339內(nèi)。由此，袋339與水溶液一起形成外套。

在下文中，定義、評(píng)價(jià)和彼此比較根據(jù)本發(fā)明的注射器的一些實(shí)施例。因此，實(shí)施例1是作為參考的現(xiàn)有技術(shù)的注射器。參考注射器是具有剛性針頭護(hù)罩的置入式針頭預(yù)裝玻璃注射器，其具有由聚異戊二烯彈性體(制劑4800，stelmi)制成的內(nèi)芯和外部熱固性蓋。使用具有目標(biāo)可提取體積為0.959ml的托盤填充器(inovav122)給參考注射器的內(nèi)部填充作為生物藥物物質(zhì)的濃縮托珠單抗(得自f.hoffmannlarocheag，inn或由其提供)制劑填充濃縮的托珠單抗(可由f.hoffmannlarocheag，inn制造)制劑。

為了獲得濃縮的托珠單抗制劑，使用正切流動(dòng)過濾方法與具有30kd分子量截止值的半透膜將初始托珠單抗制劑(180mg/ml托昔珠單抗、20mml-組氨酸-hcl、30mml-甲硫氨酸、100mml-精氨酸-hcl、0.02％聚山梨醇酯80，ph6.0)濃縮至189mg/ml托珠單抗的托珠單抗?jié)舛取饪s的托珠單抗溶液通過0.22μm聚偏二氟乙烯(pvdf)過濾膜無菌過濾。

實(shí)施例2是具有剛性針頭護(hù)罩的置入式針頭預(yù)裝玻璃注射器，所述剛性針頭護(hù)罩具有由聚異戊二烯彈性體(制劑4800，stelmi)制成的內(nèi)芯和外部熱固性蓋。如上所述使用具有0.959ml的目標(biāo)可提取體積的托盤填充器(inovav122)給注射器的內(nèi)部填充相同濃縮的托珠單抗制劑。將注射器共同包裝在充滿水溶液的作為水蒸氣氣密性外套的水蒸氣氣密性鋁袋中。

鋁箔袋由12μm可印刷聚酯、20μm白色聚乙烯、9μm鋁箔和65μmcleanpeel^tm可剝離聚乙烯密封劑層(240×240mm)的粘合層制成，其中wvtr小于0.01g/(m2×天)(38℃/90％rh)。將pfs與吸附5ml純水的5×5cm棉織物一起放入鋁箔袋中，隨后熱封(170-200℃)鋁袋。

實(shí)施例3是具有剛性針頭護(hù)罩的置入式針頭預(yù)裝玻璃注射器，所述剛性針頭護(hù)罩具有由基于乙烯丙烯二烯基亞甲基(epdm)熱塑性彈性體(制劑8550，stelmi)制成的作為氣密針頭相鄰部分的內(nèi)芯和外部熱固性蓋。如上所述使用具有0.959ml的目標(biāo)可提取體積的托盤填充器(inovav122)用相同濃縮的托珠單抗制劑填充注射器的內(nèi)部。

實(shí)施例4是具有剛性針頭護(hù)罩的置入式針頭預(yù)裝玻璃注射器，所述剛性針頭護(hù)罩具有由不合2-巰基苯并噻唑(mbt)的苯乙烯-丁二烯橡膠化合物(制劑fm30，datwyler)制成的作為氣密針頭相鄰部分的內(nèi)芯和外部熱固性蓋。如上所述使用具有0.959ml的目標(biāo)可提取體積的托盤填充器(inovav122)用相同濃縮的托珠單抗制劑填充注射器的內(nèi)部。

實(shí)施例5是具有剛性針頭護(hù)罩的置入式針頭預(yù)裝玻璃注射器，其具有由聚異戊二烯(制劑4800，stelmi)制成的內(nèi)芯和外部熱固性蓋。如上所述使用具有0.959ml的目標(biāo)可提取體積的托盤填充器(inovav122)用相同濃縮的托珠單抗制劑填充注射器的內(nèi)部。在填充藥物產(chǎn)品溶液之后，剛性針頭護(hù)罩的熱固性蓋涂覆有例如蠟這樣的水蒸氣氣密性材料。

將預(yù)裝注射器的所有上述實(shí)施例在40℃/25％rh下儲(chǔ)存長達(dá)1個(gè)月。

將剛性針頭護(hù)罩(rns)內(nèi)橡膠材料或相應(yīng)rns變體的針頭相鄰部分切成四片，且與1ml托珠單抗溶液(180mg/ml、20mml-組氨酸-hcl、30mml-甲硫氨酸、100mml-精氨酸-hcl、0.02％聚山梨醇酯80，ph6.0)分別在5℃、25℃和40℃的密封玻璃小瓶中溫育。在4周、8周和13周溫育后，分析樣品的動(dòng)態(tài)粘度。

如圖4所示，在40℃和4周溫育以及25℃和8周溫育具有來自stelmi的rns橡膠制劑8550后，托珠單抗制劑的粘度顯著增加，且樣品溶液轉(zhuǎn)化成半固體凝膠狀材料。來自stelmi橡膠制劑8550和來自datwyler的fm30的制成的橡膠片不顯示托珠單抗制劑的粘度增加，并且如同無rns橡膠片(dpw/orns)的托珠單抗樣品起作用。

下表概括了一個(gè)月的針頭堵塞數(shù)據(jù)。參考例1表示堵塞率設(shè)定為100％。實(shí)施例2表明，適當(dāng)?shù)陌b可以在40℃/25％rh下儲(chǔ)存一個(gè)月后完全防止針堵塞。實(shí)施例3表明，與實(shí)施例1相比，具有較小水蒸氣透過率和改善的材料相容性的可替代rns變體會(huì)顯著降低針頭堵塞。與實(shí)施例1相比，實(shí)施例4不降低堵塞率，不過，與托昔珠單抗(inn)制劑的相容性在rns溫育研究中得到證實(shí)。預(yù)期實(shí)施例5將顯示與實(shí)施例2類似的結(jié)果。

表：在40℃25％rh下儲(chǔ)存1個(gè)月后的針頭阻塞率(樣品大小為59pfs)

示例本發(fā)明的方面和實(shí)施方案的描述和附圖不應(yīng)被視為限定-限定受保護(hù)發(fā)明的權(quán)利要求。換句話說，雖然已經(jīng)在附圖和前面的描述中詳細(xì)地示例和描述了本發(fā)明，但是這類示例和描述被認(rèn)為是說明性的或示例性的，而不是限制性的。在不脫離本說明書和權(quán)利要求書的精神和范圍的情況下，可以進(jìn)行各種機(jī)械、組成、結(jié)構(gòu)、電和操作改變。在一些情況下，為了不使本發(fā)明變得難以理解，眾所周知的路線、結(jié)構(gòu)和技術(shù)未被詳細(xì)地示出。因此，應(yīng)當(dāng)理解，在如下權(quán)利要求的范圍和精神內(nèi)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可進(jìn)行改變和變型。特別地，本發(fā)明涵蓋具有來自上述和下文描述的不同實(shí)施方案的特征的任意組合的另外的實(shí)施方案。

本公開還涵蓋了附圖各自所示的所有進(jìn)一步的特征，不過，在上述或以下描述中可能沒有描述它們。此外，附圖和本說明書中描述的實(shí)施方案的單一替代方案以及其特征的單獨(dú)替代特征可以從本發(fā)明的主題或公開的主題中被放棄。本公開包含由權(quán)利要求或示例性實(shí)施方案中限定的特征組成的主題以及包含所述特征的主題。

此外，在權(quán)利要求中，詞語“包含”不排除其它要素或步驟，并且不定冠詞“一個(gè)(a)”或“一個(gè)(an)”不排除多個(gè)。單個(gè)單元或步驟可以實(shí)現(xiàn)權(quán)利要求中所述的幾個(gè)特征的功能。在相互不同的從屬權(quán)利要求中記載某些措施的唯一事實(shí)并不表示這些措施的組合不能有利地使用。關(guān)于屬性或值的術(shù)語“基本上”、“約”、“近似”等特別地還分別精確地定義了屬性或精確地定義了該值。在給定的數(shù)值或范圍的上下文中，術(shù)語“約”是指例如在給定值或范圍的20％以內(nèi)、10％以內(nèi)、10％以內(nèi)、5％以內(nèi)或2％以內(nèi)的值或范圍。描述為偶合或連接的部件可以以電或機(jī)械的方式直接偶聯(lián)，或者它們可以經(jīng)由一個(gè)或多個(gè)中間部件間接偶聯(lián)。權(quán)利要求中的任何附圖標(biāo)記不應(yīng)被解釋為限制范圍。