本發(fā)明涉及適用于固體、半固體或液體劑型的去氧腎上腺素顆粒。可被包覆的去氧腎上腺素顆粒可以在延長的時間段內(nèi)提供藥學(xué)上合適的血藥濃度的速率來釋放去氧腎上腺素。本發(fā)明還涉及用于制備包括去氧腎上腺素顆粒的劑型的過程并且涉及用于利用口服給藥的劑型來減輕人類受檢者的鼻腔和呼吸道充血的方法。該劑型還可包括一種或多種附加治療活性劑，該一種或多種附加治療活性劑選自由以下各項組成的組中的一者或多者：抗組胺藥、減充血劑、止痛藥、抗炎劑、退熱藥、止咳劑、和祛痰藥。

背景技術(shù)：

去氧腎上腺素為強(qiáng)效血管收縮藥，其具有直接擬交感神經(jīng)效應(yīng)和間接擬交感神經(jīng)效應(yīng)[hoffman2001]。顯性效應(yīng)和直接效應(yīng)在α1-腎上腺素受體處激動。刺激位于鼻粘膜的容量血管(毛細(xì)血管后微靜脈)上的α1-腎上腺素受體導(dǎo)致血管收縮、血容量減小、鼻粘膜的體積減小(鼻腔減輕充血)[johnson1993]。縮小的血管允許少量液體進(jìn)入鼻部、咽部和竇內(nèi)襯，這導(dǎo)致鼻膜炎癥減小以及減少的粘液產(chǎn)生[johnson1993]。因此，通過收縮血管(主要位于鼻腔通道中的那些血管)，去氧腎上腺素使得鼻腔充血減輕[hoffman2001、empey1981]。

去氧腎上腺素為第一類(公認(rèn)安全和有效(grase))非處方(otc)口服鼻腔減充血劑。就全球而言，去氧腎上腺素早在二十世紀(jì)六十年代就已得到，并且自1996年之后，去氧腎上腺素在美國已廣泛使用。廣泛用于otc成人和小兒咳嗽和感冒藥劑的去氧腎上腺素hcl指示對于成人和兒童可用于暫時緩解由于普通感冒、枯草熱、其他上呼吸道過敏(過敏性鼻炎)引起的鼻腔充血。用于成人的口服給藥的10mg片劑可商購獲得。給藥方案為每四小時一次10mg劑量的去氧腎上腺素，在24小時內(nèi)不超過60mg(六次劑量)。完整的信息在標(biāo)志用于批準(zhǔn)的藥品的otc專著中獲得。

去氧腎上腺素(化學(xué)名為(r)-1-(3-羥基苯基)-2-甲基乙醇胺)可以鹽酸鹽商購獲得。化學(xué)式為c9h13no2·hcl，并且分子量為203.67。該化合物為白色至灰白色結(jié)晶性粉末，其具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：

去氧腎上腺素的主要代謝途徑為通過a型和b型單胺氧化酶兩者進(jìn)行硫酸鹽綴合(主要在腸壁中)和氧化脫氨[suzuki1979]。葡萄苷酸化也發(fā)生，但程度較小。在一項研究中，在口服給藥30mg劑量超過八小時之后[ibrahim1983]，去氧腎上腺素分別被代謝成去氧腎上腺素-硫酸鹽(劑量的47％)、m-羥基苯基乙醇酸(劑量的30％)、去氧腎上腺素-葡糖苷酸酶(劑量的12％)、和m-羥基-苯乙二醇-硫酸鹽(劑量的6％)。脫氨為靜脈注射去氧腎上腺素的主要代謝途徑[hengstmann1982]，而硫酸鹽綴合為口服給藥的主要途徑。去氧腎上腺素在人體中的i相和ii相代謝物在下文中示出。示意圖中的百分比值是指口服劑量的百分比，如ibrahim所報告的。

來自用于成人的即釋去氧腎上腺素的臨床試驗的療效數(shù)據(jù)指示去氧腎上腺素為有效鼻腔減充血劑。

對乙酰氨基酚為具有止痛和退熱活性的對氨基苯酚衍生物。其用于暫時減輕與普通感冒、背痛、頭痛、牙痛、月經(jīng)疼痛相關(guān)聯(lián)的輕微疼痛；肌肉酸痛；以及用于暫時減輕關(guān)節(jié)炎的輕微疼痛，并且用于退熱。在美國，對乙酰氨基酚的成人劑量為每4至6小時1000mg，其中在24小時內(nèi)的最大劑量為4000mg。緩釋對乙酰氨基酚的成人劑量為每8小時1300mg，其中在24小時內(nèi)的最大劑量為3900mg。

對乙酰氨基酚主要通過肝臟經(jīng)由三個主要平行途徑代謝：葡萄苷酸化、硫酸鹽化、和氧化[miners1983；slattery1989；lee1992；miners1992]。葡糖苷酸化和氧化均遵守一級速率過程，這是指所代謝的對乙酰氨基酚的濃度隨肝臟中濃度的增大而增大。硫酸鹽途徑遵守米氏動力學(xué)，這是指一旦肝臟中的濃度超過飽和水平，所代謝的對乙酰氨基酚的濃度便保持恒定。

對乙酰氨基酚代謝的示意圖在下文示出。小于9％的治療劑量以尿液形式而被原型排泄[miners1992]。主要代謝途徑為葡萄苷酸化，其中47％至62％劑量的對乙酰氨基酚與葡糖苷酸酶綴合。這些葡糖苷酸酶綴合物為無活性的和無毒性的[koch-weser1976]，并且在膽汁中分泌并且以尿液形式被消除。葡糖苷酸酶綴合主要通過葡糖基轉(zhuǎn)移酶(ugt1a6)的一個同種型來催化[court2001]，其中尿苷5’-二磷酸葡醛酸作為原發(fā)性輔因子。

對乙酰氨基酚代謝的第二主要途徑為硫酸鹽化，其中25％至36％劑量的對乙酰氨基酚與硫酸鹽綴合。這些硫酸鹽酯綴合物也為無活性的和無毒性的[koch-weser1976]，并且易于以尿液形式被排泄。硫酸鹽化由為異質(zhì)細(xì)胞溶酶的磺基轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)，并且3’-磷酸腺苷5’-磷酸鹽為輔因子。對乙酰氨基酚硫酸鹽化的速率控制因素是磺基轉(zhuǎn)移酶的活性而非硫酸鹽的消耗[blackledge1991]。

第三途徑為氧化，其中5％至8％劑量的對乙酰氨基酚經(jīng)由細(xì)胞色素p-450酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝。為針對對乙酰氨基酚代謝的主要響應(yīng)的細(xì)胞色素p-450同工酶為cyp2e1[manyike2000]。當(dāng)對乙酰氨基酚通過cyp2e1代謝時，其形成高活性的中間體，即n-乙酰基對苯醌亞胺(napqi)。由于napqi為高活性的，因此其不能在肝臟外測量或不可積聚。該中間體由不存儲在肝臟細(xì)胞中的谷胱甘肽迅速滅活，以形成無活性和無毒的半胱氨酸和代謝物的綴合物[koch-weser1976]。這些綴合物以尿液形式被排泄[mitchell1974]。

去氧腎上腺素需要低頻率給藥。低頻率給藥產(chǎn)生改善的患者順從性。此外，相比于在給予多劑量常規(guī)即釋制劑時所見的波動的血藥水平，活性組分的恒定治療血藥水平可更有效并且甚至更能產(chǎn)生預(yù)期的效果。持續(xù)的有效水平可降低在高峰值血藥水平情況下所見的副作用的嚴(yán)重性和頻率。因此，需要可給藥頻率低的去氧腎上腺素的制劑，例如，每6小時、8小時、12小時、16小時、20小時、或24小時給藥一次。

還需要利用提供比即釋去氧腎上腺素長的持續(xù)時間的活性物質(zhì)來匹配去氧腎上腺素的持續(xù)時間。

schering-ploughcorporation的美國已公布的專利申請20070281020公開了包含30mg去氧腎上腺素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、kollidoncl-m、膠態(tài)二氧化硅和硬脂酸鎂的緩釋片對于人類受檢者的給藥方法以及緩釋片與三次10mg劑量的即釋去氧腎上腺素的比較。

mcneil-ppc,inc.的美國專利8,282,957公開了包含去氧腎上腺素hcl、改性的淀粉的和丙烯酸樹脂ne30d^tm的帶包衣的去氧腎上腺素顆粒及其在包括包含對乙酰氨基酚的劑型的藥物劑型中的用途，該帶包衣的去氧腎上腺素顆粒包覆有包含丙烯酸樹脂rspo、乙酰檸檬酸三丁酯和硬脂酸鎂的第一包衣層以及包含丙烯酸樹脂ne30d^tm、丙烯酸樹脂fs30d^tm、硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和西甲硅油的第二包衣層。

warnerlambertcompany的美國專利6,001,392公開了包含與二乙烯基苯交聯(lián)的包覆的和未包覆的amberlite^tmir69的混合物的藥物/樹脂復(fù)合物。

schering-ploughcorporation的美國已公布的專利申請20100068280公開了包含呈緩釋形式的去氧腎上腺素的藥物劑型。根據(jù)實(shí)施方案，在生物等效性研究中，包含30mg去氧腎上腺素、乳糖一水合物、methocelk100mcr、klucelexf和硬脂酸鎂的片劑中的單劑量的去氧腎上腺素與間隔4小時兩次10mg去氧腎上腺素即釋片劑進(jìn)行比較。

sovereignpharmaceuticals的美國已公布的專利申請20050266032和20060057205公開了包含去氧腎上腺素的藥物劑型。根據(jù)實(shí)施方案，使用例如聚苯乙烯磺酸鈉將去氧腎上腺素結(jié)合到離子交換樹脂復(fù)合物中，并且利用遲釋聚合物例如l100、mae和cpd進(jìn)行包覆。該實(shí)施方案的配方包含45mg緩釋去氧腎上腺素和15mg即釋去氧腎上腺素。

trispharma,inc.的美國專利8,062,667公開了帶包衣的藥物-離子交換樹脂復(fù)合物。根據(jù)實(shí)施方案，使用聚苯乙烯磺酸鈉來將去氧腎上腺素結(jié)合到離子交換樹脂復(fù)合物內(nèi)，并且利用kollicoat^tmsr-30d、甘油三乙酸酯和水進(jìn)行包覆。

mcneil-ppc,inc.的美國專利8,394,415公開了包含即釋布洛芬和包覆有第一包衣層和第二包衣層(包含特定成分)的緩釋去氧腎上腺素-特定離子交換樹脂復(fù)合物的液體制劑。

mcneil-ppc,inc.的美國公布的專利no.20080311201公開了包括布洛芬(ir)和去氧腎上腺素的固體組合物，該去氧腎上腺素包覆有包括乙基纖維素的第一包衣和包括保護(hù)包衣的第二包衣。

coatingplace,inc.的美國專利no.8,883,213公開了用于將一種或多種藥物加載到一個或多個離子交換樹脂顆粒以形成載藥樹脂顆粒的方法和組合物。

美國專利申請no.20120064167公開了包括去氧腎上腺素和布洛芬的經(jīng)控制的釋放組合物。

mcneil-ppc,inc.的美國公布的專利申請nos.20140271891；20140271892和20130202700公開了藥物樹脂復(fù)合物，該復(fù)合物包含去氧腎上腺素和陽離子聚苯乙烯磺酸鹽，其中噶陽離子聚苯乙烯磺酸鹽在與去氧腎上腺素組合之前包含約74μm至約177μm的顆粒尺寸。該顆粒可包覆有纖維素材料，諸如纖維素醋酸鹽和羥丙乙基纖維素。

繼續(xù)需要具有上述屬性的去氧腎上腺素產(chǎn)品。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及將去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽遞送到對其有需要的受檢者，以便在攝入之后提供在約0.1小時至約16小時，優(yōu)選約0.5小時至約5小時，更優(yōu)選約1小時至約4.5小時的去氧腎上腺素的峰值血藥濃度，并且其中在攝入之后在至少約6小時、約8小時、約12小時、約16小時、約20小時和/或約24小時內(nèi)保持去氧腎上腺素的水平大于約20pg/ml、約40pg/ml、約60pg/ml、約80pg/ml、約100pg/ml、約120pg/ml、約140pg/ml、約160pg/ml、約180pg/ml或約200pg/ml。

根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明涉及帶包衣的去氧腎上腺素樹脂酸鹽顆粒，該帶包衣的去氧腎上腺素樹脂酸鹽顆粒將去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽遞送到對其有需要的受檢者，以便在攝入之后提供在約0.1小時至約16小時，優(yōu)選約0.5小時至約5小時，更優(yōu)選約1小時至約4.5小時的去氧腎上腺素的峰值血藥濃度，并且其中在攝入之后在至少約6小時、約8小時、約12小時、約16小時、約20小時和/或約24小時內(nèi)保持去氧腎上腺素的水平大于約20pg/ml、約40pg/ml、約60pg/ml、約80pg/ml、約100pg/ml、約120pg/ml、約140pg/ml、約160pg/ml、約180pg/ml或約200pg/ml。

本發(fā)明還涉及包含去氧腎上腺素顆粒的藥物劑型，該去氧腎上腺素顆粒將去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽遞送到對其有需要的受檢者，以便在攝入之后提供在約0.1小時至約16小時，優(yōu)選約0.5小時至約5小時，更優(yōu)選約1小時至約4.5小時的去氧腎上腺素的峰值血藥濃度，并且其中在攝入之后在至少約6小時、約8小時、約12小時、約16小時、約20小時和/或約24小時保持去氧腎上腺素的水平大于約20pg/ml、約40pg/ml、約60pg/ml、約80pg/ml、約100pg/ml、約120pg/ml、約140pg/ml、約160pg/ml、約180pg/ml或約200pg/ml。

在另一個實(shí)施方案中，將提供緩釋的去氧腎上腺素的去氧腎上腺素顆粒與呈即釋形式的去氧腎上腺素混合。

在另一個實(shí)施方案中，將去氧腎上腺素顆粒與一種或多種附加治療劑混合，以用于進(jìn)行即釋或緩釋。將此類藥劑或多種藥劑配制成在攝入時即釋、在結(jié)腸中伴隨至少一部分去氧腎上腺素持續(xù)釋放，或它們的任何組合。在一個實(shí)施方案中，附加治療劑未被包覆。在另一個實(shí)施方案中，附加治療劑被包覆。

附加治療劑可為抗組胺劑、減充血劑、止痛藥、抗炎劑、退熱藥、鎮(zhèn)咳劑、祛痰劑，或任何其他治療劑，或者可為用于減輕感冒、季節(jié)性過敏和其他過敏、枯草熱、或竇問題的癥狀的此類藥劑的組合，這些藥劑中的任一種藥劑可使得引起鼻涕增多的癥狀減輕。優(yōu)選地，一種或多種附加治療劑為對乙酰氨基酚。

抗組胺藥和減充血劑的示例包括但不限于溴苯那敏、氯環(huán)嗪、右溴苯那敏、溴己新、苯茚胺、非尼拉敏、美吡拉敏、松齊拉敏、pripolidine、麻黃堿、偽麻黃堿、苯丙醇胺、撲爾敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、萘甲唑林、羥甲唑啉、孟魯斯特、丙已君、苯丙烯啶、克立馬丁、阿伐斯汀、普魯米近、奧索馬嗪、美喹他嗪、布克力嗪、溴已新、酮替芬、特非那丁、依巴斯汀、苯咪唑嗪、賽洛唑啉、氯雷他定、脫羧氯雷他定以及西替利嗪；它們的異構(gòu)體；以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和酯。

合適的止痛劑、抗炎劑和解熱劑的示例包括但不限于：非甾體抗炎藥(nsaid)，如丙酸衍生物(例如，布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、比丙芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬和舒洛芬)和cox抑制劑，如塞來考昔；對乙酰氨基酚；乙酰水楊酸；乙酸衍生物，如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸和托美丁；芬那酸衍生物，如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；聯(lián)苯羧酸衍生物，如二氟尼柳和氟苯柳；和昔康類，如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它們的異構(gòu)體；以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。

止咳劑和祛痰劑的示例包括但不限于：苯海拉明、右美沙芬、諾斯卡品、氯苯達(dá)諾、薄荷醇、苯佐那酯、乙基嗎啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、顛茄生物堿、索布瑞醇、愈瘡木酚和愈創(chuàng)木酚甘油醚；它們的異構(gòu)體；以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。

本發(fā)明的另一方面為治療對其有需要的受檢者的感冒、流行性感冒、過敏、或非過敏性鼻炎的癥狀的方法，該方法包括施用本發(fā)明的去氧腎上腺素顆粒。在某些實(shí)施方案中，去氧腎上腺素顆粒每約6小時、8小時、12小時、16小時、20小時、或24小時進(jìn)行給藥。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，去氧腎上腺素顆粒每約12小時進(jìn)行給藥。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，去氧腎上腺素樹脂酸鹽顆粒每約8小時進(jìn)行給藥。

本發(fā)明的某些實(shí)施方案為保持去氧腎上腺素在受檢者體內(nèi)具有持續(xù)的生物利用率的方法，該方法包括對受檢者口服施用去氧腎上腺素顆粒，其中去氧腎上腺素的至少一部分從結(jié)腸吸收，并且其中在施用該組合物之后6小時時去氧腎上腺素在受檢者血漿中的濃度為至少約20pg/ml、約40pg/ml、約60pg/ml、約80pg/ml、約100pg/ml、約120pg/ml、約140pg/ml、約160pg/ml、約180pg/ml或約200pg/ml。在特定實(shí)施方案中，在施用該組合物之后8小時時去氧腎上腺素在受檢者血漿中的濃度為至少約8pg/ml、約40pg/ml、約60pg/ml、約80pg/ml、約100pg/ml、約120pg/ml、約140pg/ml、約160pg/ml、約180pg/ml、約200pg/ml。在特定實(shí)施方案中，在施用該組合物之后12小時時去氧腎上腺素在受檢者血漿中的濃度為至少約12pg/ml、約40pg/ml、約60pg/ml、約80pg/ml、約100pg/ml、約120pg/ml、約140pg/ml、約160pg/ml、約180pg/ml、約200pg/ml。在特定實(shí)施方案中，在施用該組合物之后20小時時去氧腎上腺素在受檢者血漿中的濃度為至少約20pg/ml、約40pg/ml、約60pg/ml、約80pg/ml、約100pg/ml、約120pg/ml、約140pg/ml、約160pg/ml、約180pg/ml、約200pg/ml。在特定實(shí)施方案中，在施用該組合物之后24小時時去氧腎上腺素在受檢者血漿中的濃度為至少約24pg/ml、約40pg/ml、約60pg/ml、約80pg/ml、約100pg/ml、約120pg/ml、約140pg/ml、約160pg/ml、約180pg/ml、約200pg/ml。本發(fā)明的某些其他實(shí)施方案為將去氧腎上腺素施用至受檢者的方法，該方法包括口服去氧腎上腺素顆粒，所述組合物將至少一些去氧腎上腺素遞送到結(jié)腸，其中去氧腎上腺素在結(jié)腸中釋放并且從結(jié)腸吸收。

參考下文的附圖、具體實(shí)施方式和示例可更全面理解本發(fā)明。

附圖說明

圖1示出了樹脂的顆粒尺寸分布對藥物樹脂酸鹽(藥物/樹脂比率：1.25:1)的含量測定的影響。

圖2示出了藥物加載和在藥物樹脂配比為1.33:1的藥物/樹脂比率(3步處理，中試規(guī)模)時施加的藥物量。

圖3示出了3步藥物加載過程(中試規(guī)模分批)中的每個加載步驟中的藥物加載效率。

圖4示出了藥物加載步驟對藥物加載效率的百分比的影響(在1.33:1的藥物/樹脂比率下的3步處理和在四種水平的藥物/樹脂比率下的1步處理)。

圖5示出了40％包衣水平(中試規(guī)模)的帶包衣的去氧腎上腺素樹脂酸鹽和利用一步加載樹脂酸鹽的臨床分批(實(shí)驗室規(guī)模)的溶解曲線。

圖6示出了在35％、40％、45％和50％包衣水平(中試規(guī)模)下的利用3步藥物加載樹脂酸鹽的帶包衣的去氧腎上腺素樹脂酸鹽和在40％包衣水平(實(shí)驗室規(guī)模)下的利用1步藥物加載樹脂酸鹽的臨床分批的溶解曲線。

圖7示出了利用42.5％藥物加載樹脂酸鹽的包含40％、42.5％帶包衣的藥物樹脂酸鹽的片劑和利用29.5％藥物加載樹脂酸鹽的包含40％帶包衣的藥物樹脂酸鹽的臨床片劑的模擬溶解曲線：片劑配制。

圖8示出了具有各種ca/hpc比率的帶包衣的去氧腎上腺素樹脂酸鹽的溶解曲線。

具體實(shí)施方式

據(jù)信根據(jù)本文的描述，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可最大限度地利用本發(fā)明。如下具體實(shí)施方案理解為僅是示例性的，并且無論如何都不會以任何方式限制本公開的其余部分。

除非另有定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員公知的相同含義。此外，將本文提及的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻(xiàn)以引用方式并入本文。除非另外指明，否則本文所用的所有百分比均按重量計。此外，本文示出的所有范圍旨在包括兩個端點(diǎn)之間的值(包含端點(diǎn)在內(nèi))的任意組合。

定義

如本文所用，去氧腎上腺素的藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于去氧腎上腺素鹽酸鹽、去氧腎上腺素酒石酸氫鹽、去氧腎上腺素鞣酸鹽等。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，去氧腎上腺素的藥學(xué)上可接受的鹽為去氧腎上腺素鹽酸鹽。

如本文所用，對于任何指定藥物而言，“auc”意指得自通過梯形規(guī)則計算的藥物的相對于時間點(diǎn)的給藥劑量或活性的“濃度時間曲線下面積”。auc為示出藥物隨時間變化的累積血藥濃度的參數(shù)，并且指示藥物在血漿中的總量和利用率。

如本文所用，“cmax”意指在藥物已施用之后并且在施用第二劑量之前藥物在測試區(qū)域中達(dá)到的最大(或峰值)濃度。

如本文所用，“晶體形式”意指非無定形形式的活性成分，使得其顯示出晶體樣性質(zhì)，包括但不限于衍射可見光的能力。晶體還可用于描述處于其純化形式的活性成分，即(例如)沒有其他賦形劑添加至其中。

提及“遲釋”，其意指在施用之后在至少一段時間內(nèi)活性成分不從劑型釋放，即一種或多種活性成分的釋放不是在口服給藥之后立即發(fā)生。

如本文所用，“溶出介質(zhì)”意指任何合適的液體環(huán)境，在該環(huán)境中本發(fā)明的混懸劑型可溶解諸如例如用于測定產(chǎn)品的體外溶出介質(zhì)、或胃腸液。用于測定一種或多種活性成分從本發(fā)明混懸劑型溶出的合適的體外溶出介質(zhì)包括美國藥典中所描述的那些介質(zhì)。

如本文所用，“劑量”、“劑型”或“用量”意指在給藥時包含一種或多種治療活性劑的藥物組合物的量。“劑量”、“劑型”或“用量”包括對藥物組合物的一個或多個單元同時給藥時的給藥量。在一個實(shí)施方案中，劑型為片劑。在一個實(shí)施方案中，劑型為多層片劑。在包括多層片劑的實(shí)施方案中，一層可包含即釋部分并且另一層可包含緩釋部分。在包括多層片劑的實(shí)施方案中，一層可包括去氧腎上腺素樹脂酸鹽顆粒，并且另一層可包括即釋形式的去氧腎上腺素和/或第二活性成分。在一個實(shí)施方案中，包含去氧腎上腺素樹脂酸鹽顆粒的劑型為液體填充的軟凝膠。

如本文所用，“藥物-樹脂復(fù)合物”意指活性成分(包括但不限于藥物活性成分)與離子交換樹脂的結(jié)合形式。藥物-樹脂復(fù)合物在本領(lǐng)域中還被稱為“樹脂酸鹽”。可根據(jù)本發(fā)明使用的離子交換樹脂為amberlite^tmirp69(thedowchemicalcompany)，其為不溶性的并且是強(qiáng)酸性的，其為衍生自苯乙烯和二乙烯基苯的磺化共聚物的鈉型陽離子交換樹脂。可運(yùn)動或可交換的陽離子為鈉，其可由許多種類的陽離子(堿性)交換或替換，該陽離子包括如銅、鋅、鐵、鈣、鍶、鎂和鋰。將藥物吸附到離子交換樹脂顆粒上以形成藥物/樹脂復(fù)合物為熟知的技術(shù)，如美國專利2,990,332和4,221,778所示的。通常，將藥物與樹脂的含水混懸液混合，并且隨后洗滌并且干燥該復(fù)合物。可通過測量反應(yīng)介質(zhì)的ph改變或通過測量鈉或藥物的濃度改變來對吸附到樹脂上的藥物進(jìn)行檢測。可收集所形成的藥物/樹脂復(fù)合物并且利用乙醇和/或水進(jìn)行洗滌，以確保去除任何未結(jié)合的藥物。通常將復(fù)合物在托盤中在室溫或高溫下風(fēng)干。它們還可通過方法諸如離心、過濾、加壓過濾、烘爐干燥或流化床干燥進(jìn)行干燥。該藥物/樹脂復(fù)合物具有比約1:1更大的去氧腎上腺素與樹脂的比率，更優(yōu)選地為約1:1至約1.8:1，更優(yōu)選地約1.2:1至約1.6:1，更優(yōu)選地約1.4:1。

“腸溶”意指能在大于約5.0、或大于約5.5、或大于約6.0、或在腸道中發(fā)現(xiàn)的ph下溶解。

提及“緩釋”，其意指在施用之后活性成分以基本上連續(xù)的、受控的方式從劑型釋放出來，并且活性成分從該劑型釋放完成(即耗盡)的時間比與相同形式的即時釋放劑型相關(guān)聯(lián)的該時間更長。緩釋的類型包括控制釋放、持續(xù)釋放、延長釋放、零級釋放、一級釋放、脈沖式釋放等等。

如本文所用，“速釋”意指至少一種活性成分的溶出特征符合包含該活性成分的速釋型片劑的usp規(guī)定。具有即釋特性的活性成分可溶于胃腸內(nèi)容物中，這沒有使活性成分的溶解延遲或延長。

“液體劑型”可非排他性地包括混懸劑或酏劑，其中一種或多種活性成分被溶解、部分溶解或處于未溶解或懸浮的狀態(tài)。

如本文所用，“改進(jìn)的釋放”應(yīng)當(dāng)適用于溶解介質(zhì)諸如胃腸液中的活性成分的調(diào)釋或溶解。調(diào)釋的類型包括：1)緩釋；或2)遲釋。一般而言，調(diào)釋劑型被配制成使得一種或多種活性成分在消化之后的延續(xù)時期內(nèi)可用，從而允許相比于常規(guī)劑型中的一種或多種相同活性成分的劑量的劑量頻率降低。調(diào)釋劑型還允許使用其中一種活性成分的持續(xù)時間可與另一活性成分的持續(xù)時間不同的活性成分的組合。

如本文所用，“藥效動力學(xué)”或“pd”為對作用部位的藥物濃度和所得效應(yīng)之間的關(guān)系的研究。

如本文所用，“藥代動力學(xué)”或“pk”為藥物吸收、分布、代謝和排泄的時間過程。

如本文所用，術(shù)語“去氧腎上腺素”指苯炔甲醇3-羥基-α-[(甲基氨基)甲基]，并且包括但不限于其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體或衍生物。

如本文所用，藥物“釋放速率”指每單位時間藥物從劑型釋放的量，例如每小時所釋放的藥物的毫克數(shù)(mg/hr)。藥物釋放比率在本領(lǐng)域中已知的體外劑型溶解測試條件下進(jìn)行計算。如本文所用，在“給藥后”的指定時間獲得的藥物釋放速率是指在適當(dāng)?shù)娜艹鲈囼為_始之后的指定時間獲得的體外藥物釋放速率，例如usp24(美國藥典24，unitedstatespharmacopeiaconvention，inc.，rockville，md)中示出的那些。

如本文所用，“半滲透性”應(yīng)意指在膜與合適的溶出介質(zhì)(如胃腸液或體外溶出介質(zhì))接觸時，水可以穿透此類膜，而其他分子(包括本文所描述的鹽和活性成分)能夠緩慢擴(kuò)散透過此類膜。

“半固體劑型”應(yīng)意指高粘性并且享有液體特性中的一些的劑型，所述特性包括但不限于(1)具有基本上與將壓力施加到其上的某些東西適形的能力并且使得其形狀變形；和(2)缺乏液體易流動性的能力。半固體劑型還具有固體的某些性質(zhì)，包括但不限于具有較高密度和限定的形狀。半固體劑型可非排他性的包括：凝膠劑、耐嚼劑型、果膠基耐嚼劑型、糖果型耐嚼劑型、可模壓的明膠類型的劑型。

“固體劑型”意指在室溫下基本上為固體并且具有至少約0.5g/cc的密度的劑型。固體劑型可非排他性地包括：附聚的片劑、膠囊狀藥劑、粉末或粒子充填的膠囊劑、散劑或粒子充填的囊劑、壓制片劑、包衣片劑、可咀嚼劑型和速溶劑型。

如本文所用，關(guān)于顆粒的“基本上帶包衣的”意指少于約20％，例如少于約15％，或少于約1.0％的顆粒表面是暴露的，例如沒有用所需的包衣覆蓋。如本文所用，當(dāng)用于所需包衣時，術(shù)語“基本上覆蓋”或“基本上連續(xù)的”意指包衣大致是連續(xù)的并且大致覆蓋芯或底層的整個表面，使得極少至沒有活性成分或底層暴露。被施加到顆粒的包衣可進(jìn)行層積，其中每個層在含水(水基)系統(tǒng)或有機(jī)溶劑系統(tǒng)中制備并相續(xù)添加，直到達(dá)到所需的包衣水平。

如本文所用，“治療效果”應(yīng)意指活性成分旨在診斷、治療、治愈、緩解或防止疾病的任何影響或作用，或者影響身體的結(jié)構(gòu)或任何功能。

本發(fā)明的具體實(shí)施方案通過以下示例來示出。本發(fā)明并不受限于在這些示例中所示出的具體限定。

示例

將去氧腎上腺素緩釋顆粒制備成形，以便配制到液體劑型和固體劑型中。去氧腎上腺素緩釋顆粒可與其他活性物質(zhì)(尤其是疼痛活性物質(zhì))一起用于匹配持續(xù)時間，該其他活性物質(zhì)可提供比去氧腎上腺素更長的持續(xù)時間。此類活性物質(zhì)包括但不限于對乙酰氨基酚、布洛芬和萘普生，以及它們的鹽和衍生物。

開發(fā)了多步加載過程，以便(1)提高去氧腎上腺素加載水平；和(2)提高去氧腎上腺素加載效率。優(yōu)選地，該處理導(dǎo)致比約40％更大的去氧腎上腺素加載效率(例如約43％)。

amberlite^tmirp69的美國陶氏文獻(xiàn)公開了在步驟之間使樹脂與液相分離的兩個或更多加載步驟的用途在于取得藥物在樹脂上的最大加載有效途徑。可見于http://www.dow.com/assets/attachments/business/

process_chemicals/amberlite_and_duolite_pharmaceutical_grade_resins/amberlite_irp69/tds/amberlite_irp69.pdf。(2006)。本發(fā)明人已確定在使用與多個加載步驟中相同的藥量時(例如，在利用1.4份藥物/1份樹脂并且采用三步加載過程時)他們可取得相似的藥物加載效率；每個步驟中的藥量可變化(例如，所用總藥量的50％、25％和25％；或例如所用總藥量的33¹/3％、33¹/3％、33¹/3％)，而沒有顯著影響加載效率。

材料：

(1)amberlite^tm離子交換樹脂具有下述的表a所述的顆粒尺寸：

表a：使用由美國藥典<811>和<786>導(dǎo)出的干燥篩分法進(jìn)行聚苯乙烯usp樹脂的顆粒尺寸分析

(2)級去氧腎上腺素hclusp

實(shí)施例1：加載的去氧腎上腺素樹脂酸鹽的基于實(shí)驗室的制備：在40℃下的3步加載

藥物加載步驟遵循在表1中概述的順序。

部分a：對樹脂酸鹽的洗滌

1.在合適尺寸的容器中稱重200.0g純化水。

2.在混合時，緩慢加入70.0g的amberlite^tm離子交換樹脂并且混合15分鐘。

3.內(nèi)容物被轉(zhuǎn)移到過濾漏斗并且在真空中過濾以形成濕濾餅。

4.利用200.0g純化水來沖洗濕濾餅(洗滌1)。

5.再次利用200.0g純化水來沖洗濕濾餅(洗滌2)。

部分b：樹脂上的藥物加載

步驟a

1.將200.0g純化水添加到合適尺寸的容器內(nèi)并且加熱到40℃。

2.添加并且溶解45.5g去氧腎上腺素hcl同時在40℃下混合10分鐘。

3.在緩慢混合時添加amberlite^tm離子交換樹脂，并且調(diào)整混合器速度以維持強(qiáng)力流動。

4.在混合了60分鐘后，在真空條件下過濾內(nèi)容物。

步驟b

1.將200.0g純化水添加到合適尺寸的容器內(nèi)并且加熱到40℃。

2.添加并且溶解31.5g去氧腎上腺素hcl同時在40℃下混合10分鐘。

3.在緩慢混合時添加來自步驟a的濕型加載樹脂酸鹽，并且調(diào)整混合器速度以維持強(qiáng)力流動。

4.在混合了60分鐘后，在真空條件下過濾內(nèi)容物。

步驟c

1.將200.0g純化水添加到合適尺寸的容器內(nèi)并且加熱到40℃。

2.添加并且溶解10.5g去氧腎上腺素hcl同時在40℃下混合10分鐘。

3.在緩慢混合時添加來自步驟b的濕型加載樹脂酸鹽，并且調(diào)整混合器速度以維持強(qiáng)力流動。

4.在混合了60分鐘后，在真空條件下過濾內(nèi)容物。

5.利用200ml的純化水的部分來洗滌經(jīng)過濾的內(nèi)容物5次。收集經(jīng)洗滌的藥物加載樹脂并且允許在40℃下烘干24小時。

表1：配制加載步驟；1.25:1的藥物樹脂比率(87.5g去氧腎上腺素和70g未加工樹脂酸鹽)

*1.6/1下的藥物/樹脂比率表示112g藥物和70g未加工的樹脂酸鹽。另外的24.5g藥物需要為部分a的樹脂酸鹽取得1.6/1的加載，原因在于藥物加載樹脂酸鹽中的一半被移除用于分析物測試。因此，24.5g藥物的僅一半量(12.5g)被添加以完成藥物加載過程以取得1.6/1加載。

實(shí)施例2：加載的去氧腎上腺素樹脂酸鹽的基于實(shí)驗室的制備：室溫(25℃)下的3步加載

藥物加載步驟遵循在表1中概述的順序。

部分a：樹脂酸鹽洗滌

1.在合適尺寸的容器中稱重200.0g純化水。

2.在混合時，緩慢加入70.0g的amberlite^tm離子交換樹脂并且混合15分鐘。

3.內(nèi)容物被轉(zhuǎn)移到過濾漏斗并且在真空中過濾以形成濕濾餅。

4.利用200.0g純化水來沖洗濕濾餅(洗滌1)。

5.再次利用200.0g純化水來沖洗濕濾餅(洗滌2)。

部分b：樹脂上的藥物加載

步驟a

1.在室溫下將200.0g純化水添加到合適尺寸的容器內(nèi)。

2.添加并且溶解45.5g去氧腎上腺素hcl同時在室溫下混合10分鐘。

3.在緩慢混合時添加amberlite^tm離子交換樹脂，并且調(diào)整混合器速度以維持強(qiáng)力流動。

4.在混合了60分鐘后，在真空條件下過濾內(nèi)容物。

步驟b

1.在室溫下將200g純化水添加到合適尺寸的容器內(nèi)。

2.添加并且溶解31.5g去氧腎上腺素hcl同時混合10分鐘。

3.在緩慢混合時添加來自步驟a的濕型加載樹脂酸鹽，并且調(diào)整混合器速度以維持強(qiáng)力流動。

4.在混合了60分鐘后，在真空條件下過濾內(nèi)容物。

步驟c

1.在室溫下將200g純化水添加到合適尺寸的容器內(nèi)。

2.添加并且溶解10.5g去氧腎上腺素hcl同時混合10分鐘。

3.在緩慢混合時添加來自步驟b的濕型加載樹脂酸鹽，并且調(diào)整混合器速度以維持強(qiáng)力流動。

4.在混合了60分鐘后，在真空條件下過濾內(nèi)容物。

5.利用200ml的純化水的部分來洗滌經(jīng)過濾的內(nèi)容物5次。收集經(jīng)洗滌的藥物加載樹脂并且允許在40℃下烘干24小時。

實(shí)施例3：加載的去氧腎上腺素樹脂酸鹽的基于實(shí)驗室的制備：室溫(25℃)下的利用更少的混合次數(shù)的3步加載

實(shí)施例3遵循實(shí)施例2的步驟，并且每步60分鐘的混合時間從60分鐘降至15分鐘。

實(shí)施例4：加載的去氧腎上腺素樹脂酸鹽的基于實(shí)驗室的制備：室溫(25℃)下的在減去了過濾步驟的前提下的3步加載

實(shí)施例4遵循實(shí)施例2的步驟，并且消除了步驟a和步驟b中的過濾步驟。

實(shí)施例5：加載的去氧腎上腺素樹脂酸鹽的基于實(shí)驗室的制備：室溫(25℃)下的利用每個加載步驟中的相同的去氧腎上腺素量進(jìn)行的3步加載

藥物加載步驟遵循在表2中概述的順序。

部分a：樹脂酸鹽洗滌

1.在合適尺寸的容器中稱重200.0g純化水。

2.在混合時，緩慢加入70.0g的amberlite^tm離子交換樹脂并且混合15分鐘。

3.內(nèi)容物被轉(zhuǎn)移到過濾漏斗并且在真空中過濾以形成濕濾餅。

4.利用200.0g純化水來沖洗濕濾餅(洗滌1)。

5.再次利用200.0g純化水來沖洗濕濾餅(洗滌2)。

部分b：樹脂上的藥物加載

步驟a

1.在室溫下將200.0g純化水添加到合適尺寸的容器內(nèi)。

2.添加并且溶解29.2g去氧腎上腺素hcl同時在室溫下混合10分鐘。

3.在緩慢混合時添加amberlite^tm離子交換樹脂，并且調(diào)整混合器速度以維持強(qiáng)力流動。

4.在混合了60分鐘后，收集內(nèi)容物。

步驟b

1.在室溫下將200g純化水添加到合適尺寸的容器內(nèi)。

2.添加并且溶解29.2g去氧腎上腺素hcl同時混合10分鐘。

3.在緩慢混合時添加來自步驟a的濕型加載樹脂酸鹽，并且調(diào)整混合器速度以維持強(qiáng)力流動。

4.在混合了60分鐘之后，收集內(nèi)容物。

步驟c

1.在室溫下將200g純化水添加到合適尺寸的容器內(nèi)。

2.添加并且溶解29.1g去氧腎上腺素hcl同時混合10分鐘。

3.在緩慢混合時添加來自步驟b的濕型加載樹脂酸鹽，并且調(diào)整混合器速度以維持強(qiáng)力流動。

4.在混合了60分鐘后，在真空條件下過濾內(nèi)容物。

5.利用200ml的純化水的部分來洗滌經(jīng)過濾的內(nèi)容物5次。收集經(jīng)洗滌的藥物加載樹脂并且允許在40℃下烘干24小時。

表2：配制加載步驟；1.25:1的藥物樹脂比率(87.5g去氧腎上腺素和70g未加工樹脂酸鹽)

*藥物/樹脂比率：步驟a：29.2/70＝0.417/1；步驟b:58.4/70＝0.834/1；步驟c:87.5/70＝1.25/1。

實(shí)施例6：加載的去氧腎上腺素樹脂酸鹽的基于實(shí)驗室的制備：室溫(25℃)下的2步加載

藥物加載步驟遵循在表3中概述的順序。

部分a：樹脂酸鹽洗滌

1.在合適尺寸的容器中稱重200.0g純化水。

2.在混合時，緩慢加入70.0g的amberlite^tm離子交換樹脂并且混合15分鐘。

3.內(nèi)容物被轉(zhuǎn)移到過濾漏斗并且在真空中過濾以形成濕濾餅。

4.利用200.0g純化水來沖洗濕濾餅(洗滌1)。

5.再次利用200.0g純化水來沖洗濕濾餅(洗滌2)。

部分b：樹脂上的藥物加載

步驟a

1.將200.0g純化水添加到合適尺寸的容器內(nèi)并且加熱到40℃。

2.添加并且溶解45.5g去氧腎上腺素hcl同時在室溫下混合10分鐘。

3.在緩慢混合時添加amberlite^tm離子交換樹脂，并且調(diào)整混合器速度以維持強(qiáng)力流動。

4.在混合了60分鐘后，收集內(nèi)容物。

步驟b

1.在室溫下將200g純化水添加到合適尺寸的容器內(nèi)。

2.添加并且溶解42.0g去氧腎上腺素hcl同時混合10分鐘。

3.在緩慢混合時添加來自步驟a的濕型加載樹脂酸鹽，并且調(diào)整混合器速度以維持強(qiáng)力流動。

4.在混合了60分鐘后，在真空條件下過濾內(nèi)容物。

5.利用200ml的純化水的部分來洗滌經(jīng)過濾的內(nèi)容物5次。收集經(jīng)洗滌的藥物加載樹脂并且允許在40℃下烘干24小時。

表3：配制加載步驟；1.25:1的藥物樹脂比率(87.5g去氧腎上腺素和70g未加工樹脂酸鹽)

*藥物樹脂比率：45.5/70＝0.65；42/70＝0.6；0.65+0.6＝1.25

實(shí)施例7：加載的去氧腎上腺素樹脂酸鹽的基于實(shí)驗室的制備：室溫(25℃)下的1步加載

藥物加載步驟遵循在表4中概述的順序。

部分a：樹脂酸鹽洗滌

1.在合適尺寸的容器中稱重200.0g純化水。

2.在混合時，緩慢加入70.0g的amberlite^tm離子交換樹脂并且混合15分鐘。

3.內(nèi)容物被轉(zhuǎn)移到過濾漏斗并且在真空中過濾以形成濕濾餅。

4.利用200.0g純化水來沖洗濕濾餅(洗滌1)。

5.再次利用200.0g純化水來沖洗濕濾餅(洗滌2)。

部分b：樹脂上的藥物加載

步驟a

1.將200.0g純化水添加到合適尺寸的容器內(nèi)并且加熱到40℃。

2.添加并且溶解87.5g去氧腎上腺素hcl同時在室溫下混合10分鐘。

3.在緩慢混合時添加amberlite^tm離子交換樹脂，并且調(diào)整混合器速度以維持強(qiáng)力流動。

4.在混合了60分鐘后，在真空條件下過濾內(nèi)容物。

5.利用200ml的純化水的部分來洗滌經(jīng)過濾的內(nèi)容物5次。收集經(jīng)洗滌的藥物加載樹脂并且允許在40℃下烘干24小時。

表4：配制加載步驟；1.25:1的藥物樹脂比率(87.5g去氧腎上腺素和70g未加工樹脂酸鹽)

*藥物樹脂酸鹽比率：45.5/70＝0.65；42/70＝0.6；0.65+0.6＝1.25

實(shí)施例8：加載的去氧腎上腺素樹脂酸鹽的基于實(shí)驗室的制備：室溫(25℃)下的4步加載

藥物加載步驟遵循在表5中概述的順序。

部分a：樹脂酸鹽洗滌

1.在合適尺寸的容器中稱重200.0g純化水。

2.在混合時，緩慢加入70.0g的amberlite^tm離子交換樹脂并且混合15分鐘。

3.內(nèi)容物被轉(zhuǎn)移到過濾漏斗并且在真空中過濾以形成濕濾餅。

4.利用200.0g純化水來沖洗濕濾餅(洗滌1)。

5.再次利用200.0g純化水來沖洗濕濾餅(洗滌2)。

部分b：將藥物加載到樹脂上

步驟a

1.將200.0g純化水添加到合適尺寸的容器內(nèi)并且加熱到40℃。

2.添加并且溶解21.9g去氧腎上腺素hcl同時在室溫下混合10分鐘。

3.在緩慢混合時添加amberlite^tm離子交換樹脂，并且調(diào)整混合器速度以維持強(qiáng)力流動。

4.在混合了60分鐘后，收集內(nèi)容物。

步驟b

1.在室溫下將200g純化水添加到合適尺寸的容器內(nèi)。

2.添加并且溶解21.9g去氧腎上腺素hcl同時混合10分鐘。

3.在緩慢混合時添加來自步驟a的濕型加載樹脂酸鹽，并且調(diào)整混合器速度以維持強(qiáng)力流動。

4.在混合了60分鐘后，收集內(nèi)容物。

步驟c

1.在室溫下將200g純化水添加到合適尺寸的容器內(nèi)。

2.添加并且溶解21.9g去氧腎上腺素hcl同時混合10分鐘。

3.在緩慢混合時添加來自步驟b的濕型加載樹脂酸鹽，并且調(diào)整混合器速度以維持強(qiáng)力流動。

4.在混合了60分鐘后，收集內(nèi)容物。

步驟d

1.在室溫下將200g純化水添加到合適尺寸的容器內(nèi)。

2.添加并且溶解21.8g去氧腎上腺素hcl同時混合10分鐘。

3.在緩慢混合時添加來自步驟c的濕型加載樹脂酸鹽，并且調(diào)整混合器速度以維持強(qiáng)力流動。

4.在混合了60分鐘后，在真空條件下過濾內(nèi)容物。

5.利用200ml的純化水的部分來洗滌經(jīng)過濾的內(nèi)容物5次。收集經(jīng)洗滌的藥物加載樹脂并且允許在40℃下烘干24小時。

表5：配制加載步驟；1.25:1的藥物樹脂比率(87.5g去氧腎上腺素和70g未加工樹脂酸鹽)

*藥物/樹脂比率：步驟a：21.9/70＝0.312/1；步驟b:43.8/70＝0.625/1；步驟c:65.7/70＝0.938/1；步驟d:87.5/1

實(shí)施例9：加載的去氧腎上腺素樹脂酸鹽的基于實(shí)驗室的制備：在等量的去氧腎上腺素情況下的利用減少的混合次數(shù)進(jìn)行的3步加載

藥物加載步驟遵循在表6中概述的順序。

部分a：樹脂酸鹽洗滌

1.在合適尺寸的容器中稱重114.0g純化水。

2.在混合時，緩慢加入40.0g的amberlite^tm離子交換樹脂并且混合15分鐘。

3.內(nèi)容物被轉(zhuǎn)移到過濾漏斗并且在真空中過濾以形成濕濾餅。

4.利用200.0g純化水來沖洗濕濾餅(洗滌1)。

5.再次利用200.0g純化水來沖洗濕濾餅(洗滌2)。

部分b：樹脂上的藥物加載

步驟a

1.在室溫下將114.0g純化水添加到合適尺寸的容器內(nèi)。

2.添加并且溶解16.67g去氧腎上腺素hcl同時在室溫下混合10分鐘。

3.在緩慢混合時添加amberlite^tm離子交換樹脂，并且調(diào)整混合器速度以維持強(qiáng)力流動。

4.在混合了30分鐘后，在真空條件下過濾內(nèi)容物。

步驟b

1.在室溫下將114.0g純化水添加到合適尺寸的容器內(nèi)。

2.添加并且溶解16.67g去氧腎上腺素hcl同時在室溫下混合10分鐘。

3.添加來自步驟a的濕型加載樹脂酸鹽，并且調(diào)整混合器在緩慢混合時速度以維持強(qiáng)力流動。

4.在混合了30分鐘后，在真空條件下過濾內(nèi)容物。

步驟c

1.在室溫下將114.0g純化水添加到合適尺寸的容器內(nèi)。

2.添加并且溶解16.66g去氧腎上腺素hcl同時在室溫下混合10分鐘。

3.在緩慢混合時添加來自步驟b的濕型加載樹脂酸鹽，并且調(diào)整混合器速度以維持強(qiáng)力流動。

4.在混合了30分鐘后，在真空條件下過濾內(nèi)容物。

5.利用200ml的純化水的部分來洗滌經(jīng)過濾的內(nèi)容物5次。收集經(jīng)

洗滌的藥物加載樹脂并且允許在40℃下烘干24小時。

表6：配制加載步驟；1.25:1的藥物樹脂比率(50.0g去氧腎上腺素和40g未加工樹脂酸鹽)

*藥物/樹脂比率：步驟a：16.67/40＝0.417/1；步驟b:33.34/40＝0.834/1；步驟c：50/40＝1.25/1

實(shí)施例10：加載的去氧腎上腺素樹脂酸鹽的基于實(shí)驗室的制備：在等量的去氧腎上腺素情況下的利用減少的混合次數(shù)進(jìn)行的3步加載

藥物加載步驟遵循在表6中概述的順序，其中具有另外的很多樹脂。

實(shí)施例11：加載的去氧腎上腺素樹脂酸鹽的基于實(shí)驗室的制備：在等量的去氧腎上腺素情況下的利用減少的混合次數(shù)進(jìn)行的3步加載

藥物加載步驟遵循在表6中概述的順序，其中具有另外的很多樹脂。

表7：去氧腎上腺素的測定結(jié)果：

對上述的實(shí)施例進(jìn)行去氧腎上腺素的百分比的測定，以確定作為根據(jù)以下步驟的函數(shù)而被加載到樹脂酸鹽上的量：

實(shí)施例12(a和b)：加載的去氧腎上腺素樹脂酸鹽的生產(chǎn)規(guī)模：在等量的去氧腎上腺素情況下的利用減少的混合次數(shù)進(jìn)行的3步加載

藥物加載步驟遵循在表8中概述的順序。

12a

部分a：樹脂酸鹽洗滌

1.在裝備有氣動式混合器的50加侖釜中稱重36.0kg純化水。

2.在混合時，緩慢加入18.0kg的amberlite^tm離子交換樹脂(anhydrous樹脂)并且混合30分鐘。

3.將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到過濾腔內(nèi)并且過濾以形成濕濾餅。

4.利用4.0kg純化水來沖洗濕濾餅(洗滌1)，并且利用壓縮空氣過濾。

5.再次利用36.10kg純化水來沖洗濕濾餅(洗滌2)。

部分b：將藥物加載到樹脂上

步驟a

1.將69.1kg純化水添加到裝備有氣動式混合器的55加侖不銹鋼罐中。

2.添加并且溶解123.94kg去氧腎上腺素hcl同時在室溫下混合10分鐘以形成去氧腎上腺素溶液。

3.將來自步驟2的31.0kg去氧腎上腺素hcl溶液添加到50加侖釜中。

4.添加amberlite^tm離子交換樹脂同時緩慢混合。

5.在混合30分鐘之后，將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到過濾腔中并且利用壓縮空氣過濾。

步驟b

1.在室溫下將來自步驟a(2)的31.0kg去氧腎上腺素溶液添加到50加侖的釜中。

2.添加來自步驟a的35.45kg濕型加載樹脂酸鹽同時緩慢混合。

3.在混合30分鐘之后，將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到過濾腔中并且利用壓縮空氣過濾。

步驟c

1.在室溫下將來自步驟a(2)的30.7kg去氧腎上腺素溶液添加到50加侖的釜中。

2.添加來自步驟b的39.17kg濕型加載樹脂酸鹽同時緩慢混合，并且調(diào)整混合器速度以維持強(qiáng)力流動。

3.在混合30分鐘之后，將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到過濾腔中并且利用壓縮空氣過濾。

4.洗滌#1：將22.0kg純化水添加到包含來自步驟3的濕型樹脂酸鹽的過濾腔中，并且利用壓縮空氣過濾。

5.洗滌#2：將22.0kg純化水添加到包含來自步驟4的濕型樹脂酸鹽的過濾腔中，并且利用壓縮空氣過濾。

6.洗滌#3：將22.0kg純化水添加到包含來自步驟5的濕型樹脂酸鹽的過濾腔中，并且利用壓縮空氣過濾。

7.洗滌#4：將22.0kg純化水添加到包含來自步驟6的濕型樹脂酸鹽的過濾腔中，并且利用壓縮空氣過濾。

8.將濕型樹脂酸鹽轉(zhuǎn)移到流化床烘干機(jī)內(nèi)以用于在140℉的入口溫度、550cfm的流化風(fēng)量和110℉外部空氣溫度端點(diǎn)的條件下進(jìn)行烘干。

表8：配制加載步驟；1.33:1的藥物樹脂比率(23.94kg去氧腎上腺素和18kg未加工無水樹脂酸鹽)

*藥物/樹脂比率：步驟a：7.98/18＝0.443/1；步驟b:15.96/18＝0.887/1；步驟c：23.94/18＝1.33/1

表9：去氧腎上腺素的測定結(jié)果：在每個加載步驟之間提出并且分析樣品

12b

重復(fù)實(shí)施方案12a，以獲得圖2-4所示的數(shù)據(jù)。

討論

上述結(jié)果證明：

(1)多步加載過程增加顆粒中去氧腎上腺素的水平，即在施加了固定的藥物/樹脂比率時4步加載>3步加載>2步加載>單步加載；

(2)加載之間的沖洗增加顆粒中的去氧腎上腺素水平，原因在于溢出了反離子；

(3)藥物/樹脂比率為確定加載水平的因素，同時溫度和混合時間不具有顯著影響；

(4)至于4種不同份額的樹脂，在本研究所用的鈉含量范圍內(nèi)未見到去氧腎上腺素加載水平上的顯著差異；

(5)在實(shí)驗室規(guī)模和中試規(guī)模之間取得了相似結(jié)果，即，在最小改動的前提下該處理可按比例放大450倍；

(6)本研究中的樹脂顆粒尺寸差異不影響加載效率；

(7)加載第一步具有更高效率，至于每個附加步驟，加載越多效率越低。這可歸因于樹脂中結(jié)合位點(diǎn)的可用性和可觸及性；

(8)單步加載過程看起來在更高藥物/樹脂比率情況下具有去氧腎上腺素加載水平的限制，同時多步處理利用相同的藥物/樹脂比率達(dá)到更高的加載水平。

結(jié)論

利用改變的藥物/樹脂比率，去氧腎上腺素hcl的目標(biāo)藥物加載水平可通過多步加載過程獲得更高效率。多步加載可降低成本和離子交換樹脂在配制中的用量，并且達(dá)到滿足對于劑型中的乙烯苯樹脂所發(fā)布的監(jiān)管限制所需的加載水平。

實(shí)施例13：去氧腎上腺素樹脂酸鹽顆粒的包衣

觀察到(通過多步加載過程的)去氧腎上腺素的更高的加載對(使用醋酸纖維素/羥丙基纖維素共聚物體系(ca/hpc))體外藥物釋放曲線的影響。

使用相同的包覆配方(即，在90/10的丙酮/水體系中，ca/hpc為3/1)以及相似的處理設(shè)備和參數(shù)，在兩個單步加載樹脂酸鹽(去氧腎上腺素水平分別為29％和38％w/w)和一個多步加載樹脂酸鹽(去氧腎上腺素水平為43％w/w)上進(jìn)行實(shí)驗。

通過多達(dá)24小時的去氧腎上腺素體外釋放曲線來評估配劑性能。

部分a：制備包覆溶液

根據(jù)下文制備以3:1的比率包含醋酸纖維素和羥丙基纖維素的包覆溶液。

1.將純化水和丙酮添加到不銹鋼容器中。

2.將nf級羥丙基纖維素緩慢地添加到容器并且攪拌直到溶解。

3.緩慢添加醋酸纖維素nf并且混合至溶解。

4.添加丙酮直到溶液處于期望重量。

5.最終的溶液濃度為6％固體處于溶液中(4.5％醋酸纖維素和1.5％羥丙基纖維素)。

部分b：樹脂酸鹽顆粒的包衣

根據(jù)表10和表11制備的去氧腎上腺素樹脂酸鹽顆粒使用流化床18inch的wurster包覆構(gòu)件進(jìn)行包覆。包覆期間遵循下述的處理參數(shù)：

入口空氣溫度：38℃

溶液的噴霧速率：220g/分鐘

出口空氣溫度：28℃

霧化空氣壓力：80psi

初始包衣變化重量：19.0kg

露點(diǎn)：32℃(0℃)期望為的

少于500ppm丙酮的干燥條件(例如，在烘箱中以60℃持續(xù)24-48小時)

篩選以移除附聚

表10和11在下文進(jìn)行描述。

定量配方和批配方分別示于表12和表13中。

表12：帶包衣的去氧腎上腺素樹脂酸鹽的定量配方

1包含22.5mg去氧腎上腺素hcl的單位劑量的顆粒為大約74.48mg。實(shí)際重量依賴于顆粒中去氧腎上腺素hcl的測定量。

2量表示游離堿(1mg去氧腎上腺素hcl等于0.821mg去氧腎上腺素游離堿)。

3在處理期間移除丙酮和純化水。

表13：帶包衣的去氧腎上腺素樹脂酸鹽批配方

1一毫克去氧腎上腺素hcl等于0.821mg去氧腎上腺素游離堿。

2在處理期間移除丙酮和純化水。

實(shí)施例14：對帶包衣的去氧腎上腺素樹脂酸鹽顆粒的溶解分析

使用美國藥典通則<711>(溶解、設(shè)備ii、旋轉(zhuǎn)葉片、利用274nm的紫外檢測)中所述的設(shè)備來對來自實(shí)施方案13的帶包衣的去氧腎上腺素樹脂酸鹽顆粒進(jìn)行溶解測試0小時至24小時。第一個小時內(nèi)溶解介質(zhì)為750ml的0.1n鹽酸，并且第二小時至第24小時內(nèi)為1000ml的0.05m磷酸鈉緩沖液，其ph為6.8。溫度為37℃并且選擇速度為75rpm。溶解顯示相對于配制中在100％的去氧腎上腺素量情況下制備的標(biāo)準(zhǔn)的釋放百分比在1小時內(nèi)小于或等于50％，在3小時內(nèi)大約或等于30％、并且在8小時內(nèi)大于或等于50％。

使用usp設(shè)備2(葉片)、75rpm，溶解方法遵循如下步驟：

1.驗證溶出介質(zhì)溫度已達(dá)到目標(biāo)值。

2.將樣品添加到(介質(zhì)溶液的表面上)包含750ml的0.1n的鹽酸的容器并且開始溶出度測試，其中槳葉速度為75rpm。在0.1n鹽酸操作1小時之后，取出1小時的樣品，并且立即通過添加250ml的0.20m的磷酸三鈉進(jìn)入緩沖劑階段。介質(zhì)的ph值應(yīng)當(dāng)為6.8±0.05。

3.在1小時、2小時、3小時、6小時(可選)、8小時、12小時和24小時之后從每個容器提出10ml溶解樣品溶液。通過varian全流過濾器(10μm)來過濾樣品。

4.可通過在274nm的波長下比較所溶出的去氧腎上腺素的uv吸光度與標(biāo)準(zhǔn)溶液的uv吸光度來測定所溶出的去氧腎上腺素的量。所溶出的去氧腎上腺素的量也可使用去氧腎上腺素分析方法來測定。

5.通過在3、6和8小時的點(diǎn)位處添加取出的量來校正在每個時間點(diǎn)所溶出的量。使用溶解程序(或等同物)或者手動校正中間取樣并且移除樣品。

表14在下文進(jìn)行描述。

表4.制劑組合物

表15.包覆溶液組合物

結(jié)果

表16.包含來自帶包衣的藥物樹脂(er部分)的22.5mg藥物以及7.5mg去氧腎上腺素hcl(ir部分)的片劑的配制

討論

·在包覆之后，在相同的包衣水平(40％)下，來自多步加載的去氧腎上腺素水平保持為比單步加載更高。

·在某些包衣水平情況下例如40％，更高的去氧腎上腺素加載水平具有比更低的加載水平稍微更快的釋放速率。

·在相同的去氧腎上腺素加載和聚合物包衣水平下觀察到經(jīng)復(fù)制的結(jié)果。

·對于多步加載：

-釋放速率與去氧腎上腺素加載水平成反比例，即包衣水平越高(從35％至50％)，釋放速率越慢(在2小時的時間點(diǎn)處從83％至42％)。

-來自給定的單步加載樹脂酸鹽的釋放曲線可通過調(diào)整的包衣水平與相應(yīng)的多步加載樹脂酸鹽匹配。

·單一單元成品中所需的樹脂量可因此從45.7mg減少至26.4mg，并且達(dá)到所發(fā)布的管理限制要滿足的需求。

結(jié)論

結(jié)果示出，在本研究所指定的加載水平范圍內(nèi)，從帶包衣的乙烯苯顆粒釋放的去氧腎上腺素hcl大體上受包覆處理期間所施加的包衣水平的控制，同時加載水平和藥物加載過程中所施加的步數(shù)不具有重大影響。然而，包衣水平和處理參數(shù)的微小調(diào)整可為需要的，以在從一種加載樹脂酸鹽切換到另一種加載樹脂酸鹽時獲得相同的溶解曲線。

至于從該多步、高加載包覆有去氧腎上腺素的樹脂酸鹽觀察到的相似的釋放性能，可因此實(shí)現(xiàn)去氧腎上腺素hcl配劑的12小時緩釋，以遵守每日25mg離子交換樹脂用量的輔藥參考。

上述示例并非旨在限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍可在權(quán)利要求書中給出。具體地，根據(jù)上述公開內(nèi)容本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認(rèn)識到多種等同形式和替代形式，并且這些也都處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。

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