本發明涉及一種復方阿莫西林干混懸劑，具體地說涉及一種阿莫西林和鹽酸氨溴索的干混懸劑。屬于藥物制劑領域。
背景技術：
：近年來，日益嚴重的大氣污染、吸煙人群的增加、人口老齡化等因素，使各種呼吸系統疾病的發病率、死亡率有增無減。此外，手術病人常常會有呼吸系統并發癥。手術病人由于使用麻醉藥，使部分正常的反射功能喪失，呼吸頻率及濃度均降低，呼吸道纖毛運動功能降低，這些因素都使呼吸道防御功能降低。阿托品等藥物的應用，使痰液的粘稠度增加，不易咳出。中國藥學會全國醫藥經濟信息網對2000年到2003年1季度入網醫院呼吸系統用藥的調查顯示，呼吸系統用藥購藥金額保持著持續的增長勢頭，2002年比2000年增長25％；而2003年1季度比上1季度(2002年四季度)增長3.3％，而比2000年1季度則增長30.7％。銷售金額進入前20位的藥品中，祛痰藥占據了很大的市場份額。而在抗感染類藥物中，阿莫西林占據主導地位。根據ims數據預測，阿莫西林原料藥從1994年到2006年內將以平均6％的速度增長。2007年，世界范圍內產量將達到11000噸。在抗生素類藥中，阿莫西林制劑銷售額一直獨占鰲頭，制劑市場份額最高曾達22.5億美元，僅此一個品種就曾占世界青霉素類抗生素總銷售額的50％。阿莫西林為臨床應用最廣的抗生素之一，具有廣譜抗菌活性，對鏈球菌類、肺炎球菌、青霉素g敏感金葡菌、淋病雙球菌、腦膜炎雙球菌、流感桿菌及沙門氏菌均有明顯的抑制作用，適用于敏感菌所致呼吸道感染、尿路感染、軟組織及皮膚感染等癥狀；而鹽酸氨溴索為鹽酸溴已新的一個活性代謝產物，也是臨床應用最為廣泛的祛痰藥，可增加呼吸道液量，減少粘液分泌，可促進肺表面活性物質的分泌及支氣管纖毛運動，使痰易于咳出。兩藥常常合用，以預防和治療各種急、慢性呼吸道感染，療效確切，其復方制劑的開發使將使臨床應用更為方便。阿莫西林和鹽酸氨溴索均為臨床應用多年的藥物，其療效確切，不良反應發生率低。兩藥合用不僅提高了療效，而且病人耐受性好，不良反應少。極少病人出現惡心、胃部不適等胃腸道不良反應，一般不影響治療。技術實現要素：為滿足臨床用藥需求，方便患者，特別是兒童患者，本發明提供了復方阿莫西林干混懸劑。本發明技術方案如下：本發明提供一種復方阿莫西林干混懸劑，由主藥和輔料制成，其中所述的主藥為阿莫西林和鹽酸氨溴索，輔料為稀釋劑、助懸劑、矯味劑和甜味劑，其特征在于所述的主藥和輔料通過包括主藥和輔料混勻步驟而制成所述的干混懸劑，其中所述的混勻步驟是：鹽酸氨溴索、助懸劑和甜味劑混勻得混料i，阿莫西林和稀釋劑混勻后按等量遞加法再與混料i混勻。上述所述的復方阿莫西林干混懸劑，其中阿莫西林和鹽酸氨溴索按重量比為5∶1-10∶1，優選為25∶3；其中，上述所述的復方阿莫西林干混懸劑，其中所述的輔料，例如稀釋劑、助懸劑、矯味劑、甜味劑，分別可以是藥劑學上常用的輔料。其中所述的稀釋劑可以為蔗糖、甘露醇、乳糖、木糖醇、淀粉、麥芽糖醇、淀粉乳糖復合物、無水葡萄糖、預膠化淀粉、環糊精中一種或兩種以上；優選蔗糖，其用量每1000袋可以為100-500g，優選338g；其中所述的助懸劑可以為黃原膠、羧甲基纖維素鈉、西黃蓍膠、卡波姆、海藻酸鈉中一種或兩種以上，優選黃原膠；其用量每1000袋可以為1-5g，優選2.5g；其中所述的矯味劑可以為菠蘿香精、蘋果香精、桔子香精、奶油香精、草莓香精，優選菠蘿香精；其用量可以為本發明成品重量的0.1-0.5％，優選0.2％；其中所述的甜味劑可以為阿司帕坦、麥芽糖醇、甜菊糖、葡萄糖、山梨醇、高果糖、紐甜中一種或兩種以上，優選阿司帕坦；其用量每1000袋可以為0.5-2g，優選1g；優選地，上述所述的復方阿莫西林干混懸劑，其特征在于是通過包括如下步驟方法制成所述的干混懸劑：(1)主藥、輔料分別粉碎過篩；(2)鹽酸氨溴索、助懸劑和甜味劑混勻得混料i；(3)阿莫西林和稀釋劑混勻后再按等量遞加法與混料i混勻；(4)步驟(3)所得混料加入適量粘合劑制粒，與矯味劑混合即得。更優選地，本發明所述的復方阿莫西林干混懸劑，其中每1000袋中：并且通過如下步驟的方法制得：1)將阿莫西林和鹽酸氨溴索原料藥分別粉碎，過100目篩，備用；2)蔗糖粉碎過100目篩、阿司帕坦選用200目的粉末，黃原膠選用約80目的粉末，菠蘿香精為液態香精；3)稱取處方量的鹽酸氨溴索、阿司帕坦和黃原膠，混合均勻，得混料i，備用；4)稱取處方量的阿莫西林和蔗糖混合均勻后，按等量遞加法，與混料i混合均勻；5)加入適量的70％乙醇制得適宜的軟材，過16目篩制粒，55℃烘干至干燥失重小于1％；6)干顆粒用16目篩整粒，稱重，噴入香精，混合均勻，密閉放置12小時以上，測定含量，計算裝量，再進行分裝。本發明的復方阿莫西林干混懸劑，為β-內酰胺酶類抗生素阿莫西林與粘液溶液劑鹽酸氨溴索組成的復方制劑。阿莫西林能抑制細菌細胞壁的合成，使之迅速成為球形體而破裂溶解，從而起殺菌作用，阿莫西林對大多數致病的革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性球菌、個別革蘭氏陰性桿菌(如嗜血桿菌屬)、螺旋體和放線菌均有抗菌活性，但志賀菌屬對阿莫西林多數耐藥。鹽酸氨溴索為稀化粘痰祛痰藥，可增加呼吸道液量，減少粘液分泌，可促進肺表面活性物質的分泌及支氣管纖毛運動，使痰易于咳出。實驗證明，兩藥合用可減慢唾液粘蛋白的分解代謝，唾液粘蛋白可抑制緩激肽的降解。而且，由于痰液中白細胞的數量減少，酶活性降低，應用抗生素治療實際增加了痰液的粘度。因此，應用抗生素治療時必須同時使用粘液調節劑，以增強抗菌效果。臨床上常常同時使用抗生素和粘液調節劑，用于急慢性呼吸道疾病合并痰液分泌異常者，如急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、支氣管擴張、支氣管哮喘，也可用于咽炎、中耳炎等。本品口服吸收良好，毒性甚低。每袋含阿莫西林125mg：鹽酸氨溴索15mg的干混懸劑可以更方便患者服用，成人和12歲以上兒童常用量，每次1-2袋，每8小時一次；6-12歲兒童每次1袋，每8小時一次；2-6歲兒童，每次半袋，每8小時一次；9個月-2歲兒童，每次1/4袋，每8小時一次。本發明的復方阿莫西林干混懸劑還具有如下的效果：本發明通過采用特定的輔料和輔料配比制得的阿莫西林氨溴索干混懸劑，生產工藝簡單。尤其是選用蔗糖作為填充劑、選用菠蘿香精作為矯味劑，不僅大大減少輔料用量，成本大為降低，而且本發明采用新穎的掩味技術，更是將阿莫西林和鹽酸氨溴索的特殊氣味和口感有效掩蓋，具有令人愉快的芳香味和水果味，更適宜兒童服用，同時保證了有效成分的溶出，提高了生物利用度，本發明優點明顯。具體實施方式以下通過實施例進一步說明本發明主旨，但其不應構成本發明權利要求保護范圍的限制。實施例1：處方組成：原輔料作用每千袋量(g)阿莫西林主藥125(按c16h19n3o5s計)鹽酸氨溴索主藥15蔗糖稀釋劑338阿司帕坦甜味劑1黃原膠助懸劑2.5菠蘿香精矯味劑占干顆粒重0.2％70％乙醇適量制備工藝：1)將阿莫西林和鹽酸氨溴索原料藥分別粉碎，過100目篩，備用；2)蔗糖粉碎過100目篩、阿司帕坦選用200目的粉末，黃原膠選用約80目的粉末，菠蘿香精為液態香精。3)稱取處方量的鹽酸氨溴索、阿司帕坦和黃原膠，混合均勻，得混料i，備用；4)稱取處方量的阿莫西林和蔗糖混合均勻后，按等量遞加法，與混料i混合均勻。5)加入適量的70％乙醇制得適宜的軟材，過16目篩制粒，55℃烘干至干燥失重小于1％。6)干顆粒用16目篩整粒，稱重，噴入菠蘿香精，混合均勻，密閉放置12小時以上，測定含量，計算裝量，再進行分裝。實施例2：處方組成：原輔料作用每千袋量(g)阿莫西林主藥125(按c16h19n3o5s計)鹽酸氨溴索主藥15乳糖稀釋劑338山梨醇甜味劑1卡波姆助懸劑2.5草莓香精矯味劑占干顆粒重0.2％70％乙醇適量制備工藝：1)將阿莫西林和鹽酸氨溴索原料藥分別粉碎，過100目篩，備用；2)乳糖粉碎過100目篩、山梨醇選用200目的粉末，卡波姆選用約80目的粉末，草莓香精為液態香精；3)稱取處方量的鹽酸氨溴索、山梨醇和卡波姆，混合均勻，得混料i，備用；4)稱取處方量的阿莫西林和乳糖混合均勻后，按等量遞加法，與混料i混合均勻；5)加入適量的70％乙醇制得適宜的軟材，過16目篩制粒，55℃烘干至干燥失重小于1％；6)干顆粒用16目篩整粒，稱重，噴入草莓香精，混合均勻，密閉放置12小時以上，測定含量，計算裝量，再進行分裝。實施例3：處方組成：原輔料作用每千袋量(g)阿莫西林主藥125(按c16h19n3o5s計)鹽酸氨溴索主藥15蔗糖稀釋劑338預膠化淀粉稀釋劑162阿司帕坦甜味劑1黃原膠助懸劑2.5海藻酸鈉助懸劑2.5桔子香精矯味劑占干顆粒重0.2％70％乙醇適量制備工藝：1)將阿莫西林和鹽酸氨溴索原料藥分別粉碎，過100目篩，備用；2)蔗糖和預膠化淀粉粉碎過100目篩、阿司帕坦選用200目的粉末，黃原膠和海藻酸鈉選用約80目的粉末，桔子香精為液態香精；3)稱取處方量的鹽酸氨溴索、阿司帕坦、黃原膠和海藻酸鈉，混合均勻，得混料i，備用；4)稱取處方量的阿莫西林、蔗糖和預膠化淀粉混合均勻后，按等量遞加法，與混料i混合均勻；5)加入適量的70％乙醇制得適宜的軟材，過16目篩制粒，55℃烘干至干燥失重小于1％；6)干顆粒用16目篩整粒，稱重，噴入桔子香精，混合均勻，密閉放置12小時以上，測定含量，計算裝量，再進行分裝。對比例1：(1)按照實施例1處方組成和工藝，投料量為100袋，其中不含菠蘿香精(對比例1a)，處方中其余組分和用量相同；(2)按照實施例1處方組成和工藝，投料量為100袋，其中不含阿司帕坦(對比例1b)，處方中其余組分和用量相同；(3)按照實施例1處方組成和工藝，投料量為100袋，其中黃原膠的量為0.9g(對比例1c)，處方中其余組分和用量相同；(4)按照實施例1處方組成和工藝，投料量為100袋，其中阿司帕坦的量為0.5g(對比例1d)，處方中其余組分和用量相同；(5)按照實施例1處方組成和工藝，投料量為100袋，其中，處方中組分和用量相同。制備工藝為：1)將阿莫西林和鹽酸氨溴索原料藥分別粉碎，過100目篩，備用；2)蔗糖粉碎過100目篩、阿司帕坦選用200目的粉末，黃原膠選用約80目的粉末，菠蘿香精為液態香精；3)稱取處方量的鹽酸氨溴索、阿莫西林、阿司帕坦、蔗糖和黃原膠，混合均勻，備用；4)加入適量的70％乙醇制得適宜的軟材，過16目篩制粒，55℃烘干至干燥失重小于1％；5)干顆粒用16目篩整粒，稱重，噴入菠蘿香精，混合均勻，密閉放置12小時以上，測定含量，計算裝量，再進行分裝。以上對比試驗結果如下表1。表1對比試驗結果對比試驗結果本發明的復方阿莫西林干混懸劑干混懸劑，通過選用特定的輔料和配比，所制得的復方阿莫西林干混懸劑不僅具有良好的沉降體積比、流動性、分散性、及口感和溶出度，而且所制得的復方阿莫西林干混懸劑干混懸劑還具有良好的穩定性。并且工藝簡單，輔料成本低廉易得，易于工業化生產。人體生物等效性試驗：受試者基本情況：20名健康男性志愿受試者隨機分成2組，每組10名。試驗前兩周內未服任何藥物。受試期間統一清淡飲食。試驗藥物：受試制劑(t)：復方阿莫西林干混懸劑干混懸劑，按照實施例1制備得到；參比制劑(r)：印度cipla公司開發的復方阿莫西林口服混懸劑，商品名為novamox-ax。測試方法：采用隨機分組、雙周期雙交叉試驗的設計方法，受試者禁食過夜至少10小時后，將受試制劑或參比制劑以250ml溫開水送服。服藥后2小時可飲水，4小時進統一清淡飲食。給藥前及給藥后的0.13、0.25、0.50、0.75、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、9.0、12.0小時各采血5ml(避光)，以肝素抗凝，3500rmp離心15分鐘，分離血漿并保存于-40℃冰箱中待測。一周后按上述同樣程序交叉服藥并采血。試驗結果：本發明的復方阿莫西林干混懸劑干混懸劑(t)在服藥后0.5小時內，人體的血藥濃度比參比制劑(r)高，說明本發明的干混懸劑容易吸收，具有起效快的特點，生物利用度也較高。臨床試驗：采用陽性藥平行對照、隨機、雙盲雙模擬、多中心臨床試驗。以阿莫西林干混懸劑為對照，評價本發明制劑(阿莫西林氨溴索干混懸劑)治療輕、中度下呼吸道急性細菌感染伴有痰液粘稠的有效性和安全性。臨床療效試驗組臨床治愈率優于對照組(83.33％v.s71.82％)，這與試驗組含有的氨溴索可增加阿莫西林在肺組織和痰液中的分別有關，從而提高了療效；細菌學療效細菌清除率分別為96.36％和84.28％，試驗組優于對照組；提示本發明制劑比對照品對敏感細菌更有效；祛痰療效用藥3天后，試驗組祛痰有效率為25.44％，對照組為11.93％，祛痰好轉率分別為50.88％，24.77％，優效性檢驗合格，本發明制劑祛痰療效優于對照組；實驗室檢查療效評價(pps)兩組間差異均無統計學意義(p＞0.05)，組內前后差異均有統計學意義(p＜0.05)。結果：試驗組藥物在治療下呼吸道感染伴有痰液粘稠，抗菌活性強，細菌清除率高，尤其在祛痰止咳療效方面優于對照藥羅紅霉素片。安全性方面，兩組相比差異無統計學意義。當前第1頁12