本發明涉及以水溶性殼聚糖和油性單體形成膠囊殼體；并用脂溶性藥物在位包囊形成核心，制備成納米緩釋膠囊。此方法涉及細乳液聚合和生物高分子等領域。
背景技術：
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傳統藥物釋放方式，藥物濃度只能在人體內的維持較短的時間，血液或在體內組織中的藥物濃度波動較大。因此，制備能夠緩慢釋放藥物成分的緩釋性長效。藥品在治療中經常是非常需要的。要制備緩釋長效藥品，關鍵是要制備能使被承載的藥物緩慢釋放的載體材料。現在已發明了多種緩釋材料，例如，用聚羥基丁酸酯包裹安定，用殼聚糖作為緩釋體等。傳統的緩釋載體一般尺寸位微米級別，納米級別的載體由于容易產生團聚，因此一般應用較少。
殼聚糖又稱脫乙酰甲殼素，是由自然界廣泛存在的幾丁質經過脫乙酰作用得到的，化學名稱為聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖。自1859年，法國人Rouget首先得到殼聚糖后，這種天然高分子的生物官能性和相容性、血液相容性、安全性、微生物降解性等優良性能被各行各業廣泛關注，在醫藥、生化和生物醫學工程等諸多領域的應用研究取得了重大進展。
細乳液聚合與普通乳液聚合的區別是在體系中引進助乳化劑，并采用了微乳化工藝，這樣使原來較大的單體液滴被分散成更小的單體亞微液滴。細乳液聚合在合成上具有一定的優點，比如粒徑尺寸為50～500納米。以膠束形式存在的乳化劑轉移到單體亞微液滴表面上，膠束數量減少，因此單體亞微液滴就成為引發成核的主要位置。由于單體液滴成核，單體液滴成為聚合場所，因此一些藥物可以溶解在單體或溶劑中，聚合成納米膠囊。通過研究發現，單體液滴剛成為聚合場所時，一些天然聚合物如殼聚糖等有助于將單體穩定成亞微米單體液滴。因此殼聚糖可以在細乳液聚合中起到穩定單體小液滴的作用。在酸性水溶液中，殼聚糖接枝物的溶解度變大，可以使用一些油溶性單體和殼聚糖在小液滴殼體發生接枝反應，形成納米膠囊的殼體；同時加入微量的交聯劑使脂溶性藥物被約束在膠囊內部，在使用中起到緩釋作用。
技術實現要素：
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本發明的目的是通過細乳液聚合形成接枝殼聚糖殼體，同時一步法使緩釋藥物約束在膠囊內部，分離后使藥物膠囊可以應用在脂溶性藥物緩釋方面。
以上聚合物的合成，按照下述步驟進行：
（1）含殼聚糖水相的配制：
室溫下，將殼聚糖加入一定酸性的去離子水中，溫和攪拌至完全溶解；加入定量丙烯酸鈉，攪拌15分鐘后形成水相體系；
（2）含藥物油相的配制：
在室溫下，一定量的藥物溶解在油性溶劑中；加入少量的單體和交聯劑混合后攪拌15分鐘后形成油相體系；
（3）殼聚糖為殼體脂溶性藥物緩釋膠囊的制備
將步驟（1）形成含殼聚糖水相和步驟（2）含藥物油相按照一定的比例混合，混合后用磁力攪拌機攪拌15分鐘預乳化，加入少量的光引發劑后，用450W超聲細胞粉碎機以90%的輸出功率超聲5分鐘（冰水冷卻）。將2000W紫外光源放置在超聲波細胞粉碎機內，同時用30%的輸出功率超聲45分鐘，溫度維持在60℃，得到穩定的細乳液預聚體；細乳液預聚體轉移進入換氮后的反應釜中，加入引發劑升溫后引發聚合，反應5小時結束反應。得到的乳液經過噴霧干燥后得到殼聚糖為殼體脂溶性藥物緩釋膠囊。
其中步驟（1）中殼聚糖用量和去離子水質量用量比為1-4:100，pH值為5；
其中步驟（1）加入的丙烯酸鈉用量和去離子水質量用量比為3:100。
其中步驟（2）中脂溶性藥物有維生素A、D、E或K等，以及可溶解在油性溶劑中的藥物等；油性溶劑可以為植物油，油酸乙酯，苯甲酸芐酯等，脂溶性藥物和油性溶劑質量比為5-20:100；單體為甲基丙烯酸甲酯，用量和油性溶劑質量用量比為10-20:100；交聯劑為1, 3-二甘油醇酸二丙烯酸酯，用量和甲基丙烯酸甲酯單體質量用量比為0.1-1:100。
其中步驟（3）步驟（1）形成含殼聚糖水相和步驟（2）含藥物油相混合質量比例比為100:10-30；
其中步驟（3）中光引發劑為2-羥基-2-甲基-1-苯基丙酮、1-羥基環己基苯基甲酮和2-甲基-2-(4-嗎啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮等，用量和含殼聚糖水相質量用量比為2:1000；
其中步驟（3）中引發劑為過硫酸鉀，過硫酸鉀的用量和含殼聚糖水相質量用量比為5:1000；聚合反應溫度為80℃。
本發明的優點在于本發明采用改性殼聚糖為基材，脂溶性藥物為內容藥物，通過細乳液聚合的方法在位形成以改性殼聚糖為殼體脂溶藥物為殼體的細乳液乳膠粒子，最后通過噴霧干燥制備了殼聚糖為殼體脂溶性藥物緩釋膠囊，具有以下優點：1、利用紫外光引發和超聲的方法形成穩定劑穩定細乳液預聚體；2、以改性殼聚糖為納米膠囊殼體，細乳液粒徑一般為200納米左右，粒徑分布均勻；乳膠粒子方法可以形成穩定的脂溶性緩釋藥物細乳液； 3、通過噴霧干燥方法形成的脂溶性藥物的緩釋納米膠囊，緩釋性能良好。
具體實施方式
下面結合實例，對本發明作進一步的詳細說明。
實施例1
（1）含殼聚糖水相的配制：
室溫下，將1克殼聚糖加入pH值為5的100克去離子水中，溫和攪拌至完全溶解；加入3克丙烯酸鈉，攪拌15分鐘后形成水相體系；
（2）含藥物油相的配制：
在室溫下，5克的維生素A溶解在100克植物油中；加入10克甲基丙烯酸甲酯單體和0.01克1, 3-二甘油醇酸二丙烯酸酯混合后攪拌15分鐘后形成油相體系；
（3）殼聚糖為殼體脂溶性藥物緩釋膠囊的制備
將步驟（1）形成含殼聚糖水相100克和步驟（2）含藥物油相10克混合，混合后用磁力攪拌機攪拌15分鐘預乳化，加入0.2克2-羥基-2-甲基-1-苯基丙酮光引發劑后，用450W超聲細胞粉碎機90%功率超聲5分鐘（冰水冷卻）。將2000W紫外光源放置在超聲波細胞粉碎機內，同時用30%功率超聲45分鐘，得到穩定的細乳液預聚體；細乳液預聚體轉移進入換氮后的反應釜中，加入0.5克過硫酸鉀引發劑升溫至80℃后引發聚合，反應5小時結束反應。得到的乳液經過噴霧干燥后得到殼聚糖為殼體脂溶性藥物緩釋膠囊。
脂溶性藥物緩釋膠囊粒徑測試為210納米，分散指數0.06（馬爾文激光粒徑分析儀數據）。將1克藥物放置在流動的70%乙醇溶液中，流動速度為20克/小時，緩釋時間為28小時，緩釋量平緩，28小時后維生素A在脂溶性藥物緩釋膠囊殘余量為4%（比較初始維生素A在脂溶性藥物緩釋膠囊的濃度）。
實施例2
（1）含殼聚糖水相的配制：
室溫下，將4克殼聚糖加入pH值為5的100克去離子水中，溫和攪拌至完全溶解；加入3克丙烯酸鈉，攪拌15分鐘后形成水相體系；
（2）含藥物油相的配制：
在室溫下，20克的維生素A溶解在100克植物油中；加入20克甲基丙烯酸甲酯單體和0.2克1, 3-二甘油醇酸二丙烯酸酯混合后攪拌15分鐘后形成油相體系；
（3）殼聚糖為殼體脂溶性藥物緩釋膠囊的制備
將步驟（1）形成含殼聚糖水相100克和步驟（2）含藥物油相30克混合，混合后用磁力攪拌機攪拌15分鐘預乳化，加入0.2克2-羥基-2-甲基-1-苯基丙酮光引發劑后，用450W超聲細胞粉碎機90%功率超聲5分鐘（冰水冷卻）。將2000W紫外光源放置在超聲波細胞粉碎機內，同時用30%功率超聲45分鐘，得到穩定的細乳液預聚體；細乳液預聚體轉移進入換氮后的反應釜中，加入0.5克過硫酸鉀引發劑升溫至80℃后引發聚合，反應5小時結束反應。得到的乳液經過噴霧干燥后得到殼聚糖為殼體脂溶性藥物緩釋膠囊。
脂溶性藥物緩釋膠囊粒徑測試為160納米，分散指數0.09（馬爾文激光粒徑分析儀數據）。將1克藥物放置在流動的70%乙醇溶液中，流動速度為20克/小時，緩釋時間為72小時，緩釋量平緩，72小時后維生素A在脂溶性藥物緩釋膠囊殘余量為3%（比較初始維生素A在脂溶性藥物緩釋膠囊的濃度）。
上述對實施例的描述是為便于該技術領域的普通技術人員能理解和應用本發明。熟悉本領域的人員顯然可以容易地對這些實施例做出各種修改，并把在此說明的一般原理應用到其他實施例中而不必經過創造性的勞動。因此，本發明不限于這里的實施例，本領域技術人員根據本發明的揭示，對于本發明做出的修改都應該在本發明的保護范圍之內。