本發明屬于醫藥制劑領域，具體涉及一種含硼替佐米的凍干制劑及其制備方法。
背景技術：
硼替佐米(Bortezomib)，化學名稱為[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，商品名為萬珂(Velcade)，由美國Millennium Pharmaceuticals公司研發。硼替佐米是哺乳動物細胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑，對多種類型癌細胞具有細胞毒性，目前上市劑型為凍干粉針，規格為1mg和3.5mg，主要用于多發性骨髓癌的治療。
專利CN103070835A針對硼替佐米水溶性差的問題，利用甘露醇和叔丁醇的混合溶液增加硼替佐米的溶解速率，同時利用物料添加順序可進一步提升硼替佐米的溶解速率。
專利CN103212055B涉及一種硼替佐米的藥物組合物及其制備方法。發明藥物組合物中含有硼替佐米、叔丁醇、氯化鈉和賦形劑，其中，所述硼替佐米、叔丁醇、氯化鈉和賦形劑的質量比為1:0.5:1～5:5～20。叔丁醇可使硼替佐米快速溶解，從而能夠與甘露醇等多元醇類賦形劑反應形成更加穩定的硼酸酯，進而解決硼替佐米凍干粉針劑本身穩定性問題；而氯化鈉的加入保證了其在體內正常的生理、生化活動和功能。
專利CN102784114A通過硼替佐米與賦形劑混合研磨，使兩者充分混合，加入注射用水后，繼續攪拌至全部溶解，從而避免使用加熱和超聲等方法使得硼替佐米溶解，繼而有效避免配藥過程中雜質的增加。
但是，按上述處方和工藝制備的樣品，仍存在以下問題：①生產過程中用到有機溶劑叔丁醇，凍干成品中有殘留，增加用藥風險，安全性較差；②硼替佐米易氧化，配制過程中易發生氧化反應，隨著配制時間的延長，導致有關物質快速增長；③硼替佐米對水分較為敏感，凍干成品中較高的水分影響產品的其他指標。
因此，有必要開發一種在不使用有機溶劑(如叔丁醇)的情況下，可提高硼替佐米溶解時間，縮短藥液配制時間的組合物及其制備方法，該組合物和制備方法可提高硼替佐米的穩定性，且工藝簡單易行，適合工業化生產，所得產品無溶劑殘留。
技術實現要素：
為了解決上述技術問題，本發明提供了一種含硼替佐米的凍干制劑及其制備方法。本發明的第一個目的是提供一種不含有機溶劑，提高硼替佐米溶解時間，縮短藥液配制時間 并且能夠提高藥物穩定性的硼替佐米藥物組合物及其制備方法；本發明另一個目的是提供一種工藝簡單易行，適合工業化生產的含硼替佐米的凍干制劑的制備方法。
具體而言，本發明主要通過以下方案實施：
一種含硼替佐米的凍干制劑，所述凍干制劑由硼替佐米、甘露醇和表面活性劑組成。
優選地，所述表面活性劑為非離子表面活性劑。
優選地，所述表面活性劑選自泊洛沙姆188、HS15和聚山梨酯80中的一種或幾種。
優選地，所述表面活性劑為HS 15。
優選地，所述硼替佐米與甘露醇質量比為1:5～10。
優選地，所述硼替佐米與甘露醇質量比為1:5～8。
優選地，硼替佐米與表面活性劑的質量比為1:0.1～1。
優選地，所述硼替佐米與表面活性劑的質量比為1:0.1～0.5。
優選地，凍干制劑各組分的重量百分比如下：
硼替佐米 1份
甘露醇 5-8份
表面活性劑 0.1-0.5份
另外，本發明公開了一種含硼替佐米的凍干制劑的制備方法，步驟如下：
a：將表面活性劑溶解在水中，室溫條件下，攪拌加入硼替佐米溶解；
b：將甘露醇加入a中攪拌溶解；
c：向b中補加注射用水至80％處方量，攪拌均勻，調節pH至4.0～7.0；
d：向c中補加注射用水至100％處方量，攪拌均勻，得中間體藥液；
e：中間體藥液經氮氣壓濾過0.2體藥濾膜，并分裝至注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，得硼替佐米凍干粉針劑。
其中冷凍干燥過程如下：
預凍階段：-45℃保溫2～4小時，-25℃保溫3～5小時，-45℃保溫4～6小時；
一次升華：-35℃保持8～12小時，-25℃保持20～24小時，-20℃保持4～6小時，-10℃保持3～6小時，0℃保持4小時；
二次干燥：30℃保持4～6小時。
與現有技術相比，本發明提供的含硼替佐米的凍干制劑，處方簡單，不含有叔丁醇類 毒性有機溶劑；工藝簡單易行，適合工業化生產，所得產品無溶劑殘留。
本發明篩選的表面活性劑，符合USP和EP標準，處方中用量在允許范圍內，可保證用藥安全；同時可提高硼替佐米溶解度，使得硼替佐米快速溶解并能夠與甘露醇快速形成復合物，縮短配藥時間，簡化生產過程，降低生產過程雜質的產生。此外，申請人驚奇地發現，通過篩選特定的表面活性劑HS15，采用制備方法所得硼替佐米凍干粉針，其穩定性更優。
具體實施方式
以下實施例進一步描述本發明的技術方案。本發明實施例是為了說明本發明而做出，而不是對本發明的限制，所以在本發明的方法前提下對本發明的簡單改造也屬于本發明的保護范圍。
實施例1
制備方法：
室溫條件下，將0.2g HS15溶解在200ml注射用水中，添加1.0g硼替佐米，攪拌均勻后加入8.0g甘露醇，添加600ml注射用水攪拌至完全溶解，調節pH至4.0～7.0，補加注射用水至1000ml得中間體藥液；中間體藥液經氮氣壓濾過0.2μm壓濾濾膜，并分裝1ml至注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍干粉針劑。其中冷凍干燥過程如下：預凍階段：-45℃保溫2.5小時，-25℃保溫3小時，-45℃保溫5小時；一次升華：-35℃保持11小時，-25℃保持22小時，-20℃保持5.5小時，-10℃保持4小時，0℃保持4小時；二次干燥：30℃保持5小時。
實施例2
制備方法：
室溫條件下，將0.3g HS15溶解在200ml注射用水中，添加1.0g硼替佐米，攪拌均勻后加入6.0g甘露醇，添加600ml注射用水攪拌至完全溶解，調節pH至4.0～7.0，補加注射用水至1000ml得中間體藥液；中間體藥液經氮氣壓濾過0.2μm壓濾濾膜，并分裝1ml至注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍干粉針劑。其中冷凍干燥過程如下：預凍階段：-45℃保溫3小時，-25℃保溫3小時，-45℃保溫6小時；一次升華：-35℃保持12小時，-25℃保持22小時，-20℃保持5.5小時，-10℃保持4小時，0℃保持4小時；二次干燥：30℃保持4小時。
實施例3
制備方法：
在室溫條件下，將0.4gHS 15溶解在200ml注射用水中，添加1.5g硼替佐米，攪拌均勻后加入11.0g甘露醇，添加注射用水攪拌至完全溶解，調節pH至4.0～7.0。補加注射用水至1000ml得中間體藥液；中間體藥液經氮氣壓濾過0.2μm壓濾濾膜，并分裝1ml至注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍干粉針劑。凍干過程采用實施例1下凍干工藝。
實施例4
制備方法：
室溫條件下，將0.6gHS15溶解在200ml注射用水中，添加3.0g硼替佐米，攪拌均勻后加入22.0g甘露醇，添加600ml注射用水攪拌至完全溶解，調節pH至4.0～7.0，補加注射用水至1000ml得中間體藥液；中間體藥液經氮氣壓濾過0.2μm壓濾濾膜，并分裝1ml至注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍干粉針劑。其中冷凍干燥過程如下：預凍階段：-45℃保溫3小時，-20℃保溫5小時，-45℃保溫5小時；一次升華：- 35℃保持12小時，-30℃保持11小時，-25℃保持20小時，-20℃保持5小時，-10℃保持4小時，0℃保持4小時；二次干燥：30℃保持4小時。
實施例5
制備方法：
室溫條件下，將0.8gHS15溶解在200ml注射用水中，添加3.5g硼替佐米，攪拌均勻后加入21.0g甘露醇，添加600ml注射用水攪拌至完全溶解，調節pH至4.0～7.0，補加注射用水至1000ml得中間體藥液；中間體藥液經氮氣壓濾過0.2μm壓濾濾膜，并分裝1ml至注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍干粉針劑。其中冷凍干燥過程如下：預凍階段：-45℃保溫2小時，-20℃保溫5小時，-45℃保溫5小時；一次升華：-35℃保持12小時，-30℃保持11小時，-25℃保持20小時，-20℃保持6小時，-10℃保持5小時，0℃保持4小時；二次干燥：30℃保持4小時。
實施例6
制備方法：
室溫條件下，將1.4g泊洛沙姆188溶解在200ml注射用水中，添加3.5g硼替佐米，攪拌均勻后加入21.0g甘露醇，添加600ml注射用水攪拌至完全溶解，調節pH至4.0～7.0，補加注射用水至1000ml得中間體藥液；中間體藥液經氮氣壓濾過0.2μm壓濾濾膜，并分裝1ml至注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍干粉針劑。其中冷凍干燥過程如下：預凍階段：-45℃保溫3小時，-20℃保溫5小時，-45℃保溫5小時；一次升華：-35℃保持12小時，-30℃保持11小時，-25℃保持20小時，-20℃保持6小時，-10℃保持5小時，0℃保持4小時；二次干燥：30℃保持5小時。
實施例7
制備方法：
室溫條件下，將1.4g聚山梨酯80溶解在200ml注射用水中，添加3.5g硼替佐米，攪拌均勻后加入21.0g甘露醇，添加600ml注射用水攪拌至完全溶解，調節pH至4.0～7.0，補加注射用水至1000ml得中間體藥液；中間體藥液經氮氣壓濾過0.2μm壓濾濾膜，并分裝1ml至注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍干粉針劑。其中冷凍干燥過程如下：預凍階段：-45℃保溫3小時，-20℃保溫5小時，-45℃保溫5小時；一次升華：-35℃保持12小時，-30℃保持11小時，-25℃保持20小時，-20℃保持6小時，-10℃保持5小時，0℃保持4小時；二次干燥：30℃保持5小時。
對比例1：US6713446公開處方及其制備方法
制備方法：
稱取1.0g硼替佐米加入400ml的叔丁醇中，密封加熱至45℃，攪拌至完全溶解，補加注射用水至1000ml，加入10.0g的甘露醇，攪拌溶解，混合溶液除菌過濾，灌裝凍干。
對比例2：專利CN103070835A公開處方及制備方法
制備方法：叔丁醇加熱至40℃，使其融化為液態，稱取400g叔丁醇，補加注射用水至配液總體積的90％，攪拌至甘露醇完全溶解，得輔料溶液；稱取1.75g硼替佐米加入輔料溶液中，在40℃下，攪拌至完全溶解，補充注射用水至配液總體積，得到制劑中間體溶液， 配制過程中沖氮保護，過濾，按照2ml體積進行灌裝，進入凍干機凍干，獲得凍干成品。其中凍干方法：制品進箱后，降溫至約-47℃預凍，保持該溫度3小時；開冷阱，開真空；7小時升溫至約-25℃，然后保持12小時；1小時升溫至約-20℃，然后保持8小時；3min升溫至30℃，然后保持10小時；沖氮壓塞。
試驗例1 制劑性質考察
表1
由表1結果可知：實施例1～7中硼替佐米溶解時間明顯優于對比實施例1和2，尤以實施例1～5(即采用HS 15做表面活性劑)效果最優。
試驗例2 穩定性考察
將實施例1-7與對比實施例1-2所得產品置40℃，濕度為75％條件下放置6個月，考察期穩定性，實驗結果見表2
表2 穩定性試驗結果
由上述結果可看出，實施例1-7硼替佐米凍干粉針復溶解時間短、水分低且在放置過程中基本不變；其總雜和含量變化較小，尤以實施例1～5(即采用HS 15做表面活性劑)效果最佳。