本發明涉及藥物制劑領域，選擇合理的預凍和升華溫度，優化凍干曲線的方法。
背景技術：
真空冷凍干燥技術是將在較低的溫度（－10℃～－50℃）下使樣品中的水分由冰直接升華達到干燥的目的，在干燥的過程中不受表面張力的作用，樣品不變形，最終使物料脫水的干燥技術。
中國是原料藥生產大國，因此該技術應用前景十分廣闊。但是，應當引起注意的是，真空冷凍干燥技術在我國推廣得非常迅速，相比之下，其基礎理論研究相對滯后、薄弱，專業技術人員也不多。并且，與氣流干燥、噴霧干燥等其他干燥技術相比，真空冷凍干燥設備投資大，能源消耗及藥品生產成本較高，從而限制了該技術的進一步發展。因此，切實加強基礎理論研究，在確保藥品質量的同時，實現節能降耗、降低生產成本，已經成為真空冷凍干燥技術領域當前面臨的最主要的問題。
由于真空冷凍干燥在低溫、低壓下進行，而且水分直接升華，因此賦予產品許多特殊的性能。如真空冷凍干燥技術對熱敏性物料亦能脫水比較徹底，且經干燥的藥品十分穩定，便于長時間貯存。由于物料的干燥在凍結狀態下完成，與其他干燥方法相比，物料的物理結構和分子結構變化極小，其組織結構和外觀形態被較好地保存。在真空冷凍干燥過程中，物料不存在表面硬化問題，且其內部形成多孔的海綿狀，因而具有優異的復水性，可在短時間內恢復干燥前的狀態。由于干燥過程是在很低的溫度下進行，而且基本隔絕了空氣，因此有效地抑制了熱敏性物質發生生物、化學或物理變化，并較好地保存了原料中的活性物質，以及保持了原料的色澤。
由于藥品的凍干工藝比較復雜，為保證凍干產品的質量和節能，在生產過程中需要嚴格控制預凍溫度、升華吸熱等，使凍干過程各階段按照預先制訂的工藝路線工作。
在真空冷凍干燥過程中，需要先對被干燥的藥品進行預凍，然后在真空狀態下，使水分直接由冰變為氣而使藥品干燥。在整個升華階段，藥品必須保持在凍結狀態，否則就不能得到性狀良好的產品。在藥品預凍階段，要嚴格控制預凍溫度（通常比藥品的共熔點低幾度）。如果預凍溫度不夠低，則藥品可能沒有完全凍結，在抽真空升華時會膨脹起泡；若預凍溫度太低，不僅會增加不必要的能量消耗，而且對于某些生物藥品，會降低其凍干后的成活率。
在干燥升華階段，物料需要吸收熱量（每克冰完全升華成水蒸氣約吸收2.8千焦耳的熱量）。如果不對藥品進行加熱或熱量不足，則在水分在升華時會吸收藥品本身的熱量而使藥品的溫度降低，致使藥品的蒸氣壓降低，于是引起升華速度的降低，整個干燥的時間就會延長，生產率下降；如果對藥品加熱過多，藥品的升華速率固然會提高，但在抵消了藥品升華所吸收的熱量之后，多余的熱量會使凍結藥品本身的溫度上升，使藥品可能出現局部甚至全部熔化，引起藥品的干縮起泡現象，整個干燥就會失敗。
為了獲得良好的凍干藥品，一般在凍干時應根據每種凍干機的性能和藥品的特點，在經過試驗的基礎上制訂出一條凍干曲線，然后控制機器，使凍干過程各階段的溫度變化符合預先制訂的凍干曲線。真空冷凍干燥的生產過程控制可借助于計算機來控制生產系統按照預先設定的凍干曲線工作。如計算機對托拉塞米的凍干過程控制可分為兩個階段：第一階段，在低于熔點的溫度下，將水分從冷凍的物料內升華，約有98%～99%的水分均在此時被除去。第二階段，將物料溫度逐漸升到或略高于室溫，經此階段水分可以減少到低于0.5%。此過程預凍溫度為－40℃左右，時間約兩小時。凍干藥品的干燥升華階段，物料溫度約為－30℃～－35℃，絕對壓強約為4～7帕。托拉塞米的最終干燥溫度可升至40℃，總干燥時間約18小時。采用計算機自動化控制系統，有助于保證藥品符合質量要求。
選擇合理的預凍和升華溫度提高產品性狀是我們攻關的目的，經過努力，我們終于找到合理的預凍時間、溫度和干燥溫度、時間，小心地增加溫度是這個生產過程中重要的一環，一旦熱量提供太多、太快，就會有過量的水蒸氣蒸發到冷凍干燥室中，而如果冷凍系統不能及時凝結水蒸氣，過剩的水蒸氣就會加升室內的氣壓，降低真空狀態，這時藥品就會變軟塌陷。
技術實現要素：
本發明提供了合理的預凍和升華溫度提高產品性狀。在這一條件下，產品性狀穩定、輔料添加少、凍干時間短。
為解決上述技術問題，本發明采用以下技術方案予以實現：
一種注射用托拉塞米凍干制劑凍干曲線優化的方法，其特征在于：選擇合理的預凍和升華溫度，優化凍干曲線，其特征在于包括如下步驟：
（1）、 托拉塞米 10g
甘露醇 20g
注射用水 2000ml
制成 1000瓶
（2）、將步驟（1）中溶液過濾，灌裝入10ml管制注射劑瓶中；
（3）、將步驟（1）中灌裝完成的半成品放入凍干機；
（4）、設置如下凍干曲線：
預凍：達到-40℃，保持2小時；
一次升華：達到-30℃，保持30分鐘；
達到-15℃，保持4小時；
達到-5℃，保持2小時；
達到10℃，保持1小時
解析干燥：導熱油溫度達到40℃，保持2小時；
壓力升測試：設置壓力升10Pa/3分鐘。壓力升合格，凍干結束。
與現有技術相比，本發明的優點和積極效果是：
本發明的托拉塞米凍干品生產采用選擇合理的預凍和升華溫度，優化凍干曲線，提高產品性狀的同時，賦形劑的添加由4倍減少至2倍，凍干時間縮短2小時，以壓力升測試作為凍干結束的標準，崗位上易于掌握，凍干品質量標準符合國家藥品標準所規定的各項指標。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步說明。
實施例1
（1）、 托拉塞米 10g
甘露醇 20g
注射用水 2000ml
制成 1000瓶
（2）、將步驟（1）中溶液過濾，灌裝入10ml管制注射劑瓶中；
（3）、將步驟（1）中灌裝完成的半成品放入凍干機；
（4）、設置如下凍干曲線：
預凍：達到-40℃，保持2小時；
一次升華：達到-30℃，保持30分鐘；
達到-15℃，保持4小時；
達到-5℃，保持2小時；
達到10℃，保持1小時
解析干燥：導熱油溫度達到40℃，保持2小時；
壓力升測試：設置壓力升10Pa/3分鐘。壓力升合格，凍干結束。
實施例2
（1）、 托拉塞米 10g
甘露醇 20g
注射用水 2000ml
制成 1000瓶
（2）、將步驟（1）中溶液過濾，灌裝入10ml管制注射劑瓶中；
（3）、將步驟（1）中灌裝完成的半成品放入凍干機；
（4）、設置如下凍干曲線：
預凍：達到-40℃，保持2.5小時；
一次升華：達到-30℃，保持60分鐘；
達到-15℃，保持3.5小時；
達到-5℃，保持1.5小時；
達到10℃，保持1小時
解析干燥：導熱油溫度達到40℃，保持2小時；
壓力升測試：設置壓力升10Pa/3分鐘。壓力升合格，凍干結束。
以上所述，以上僅是本發明的較佳實施例而已，并非是對本發明作其它形式的限制，任何熟悉本專業的技術人員可能利用上述揭示的技術內容加以變更或改型為等同變化的等效實施例。但是凡是未脫離本發明技術方案內容，依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與改型，仍屬于本發明技術方案的保護范圍。