本發明屬于醫藥
技術領域：
，具體涉及一種丹七軟肝膠囊及其制備方法和應用。
背景技術：
：祖國傳統醫學中無肝硬化這一病名，往往根據患者自身癥狀，而進行直接的記錄總結，如患者兩脅肋部疼痛，痛及少腹，常伴情緒急躁，或抑郁不疏稱脅痛，身目黃染，尿如茶色稱為黃疸，或脅腹部可觸及包塊稱為積聚或癥瘕，腹部脹大，鼓之如鼓稱為臌脹等。這與現代醫學中的肝硬化一病的臨床表現大多吻合，病情復雜多變，難以治愈。在現代醫學中，肝硬化是在病毒、飲酒、藥物等諸多因素作用下，造成的肝細胞大量破壞，肝內纖維組織增生和肝細胞結節狀再生，此三者交錯反復進行而導致肝臟形態改變、質地變硬，并喪失其正常生理功能的慢性疾病，我國肝硬化患者年齡以20-50歲常見，男性患者比例明顯高于女性，約占肝病患者總數的16％，90％以上的肝硬化患者與嗜肝病毒感染有關，尤以乙型、丙型肝炎肝硬化常見。受現代社會生活環境、飲食習慣、工作壓力等因素影響，肝硬化的發病率不斷提高，嚴重危害人類的身體健康，加重社會的醫療負擔。本病病因病機關鍵為毒疫邪氣感染，氣滯、血瘀而致肝絡瘀阻。病位主要在肝脾，肝居脅下，主氣機的升發疏泄，精血的運行調達，故肝為一身氣血運行之關鍵。肝經貫膈布胸脅，溝通內外，運行氣血。故肝病患者多伴有因肝經氣滯而導致的不通則通，即兩脅下痛。《內經》中指出“人臥則血歸于肝，人動則血行于諸經”。又《金匱要略》中有“見肝之病，知肝傳脾”一說，肝屬木，脾屬土，在五行上來說木克土，而疾病的傳變規律符合五行乘侮學說的規律，病由肝傳脾為順傳，且脾為氣血生化之源，主統血。氣血生化乏源，肝絡失養，不榮則痛。肝病不藏血，脾病不統血，故血失所養，失所運，或溢于脈外，或瘀阻于肝絡，故臨床多見肝硬化脾腫大和上下消化道出血患者。目前市場上治療用于肝硬化的藥物療效不佳。技術實現要素：為了解決上述的技術問題，本發明提供了一種丹七軟肝膠囊及其制備方法。一種丹七軟肝膠囊，由如下重量份配比的原料藥制成：三七10-20份、熊膽10-20份、姜黃10-20份、龍膽10-20份、醋延胡索10-20份、牡丹皮10-20份、醋龜甲10-20份、醋鱉甲10-20份，赤芍10-20份、醋香附10-20份、羚羊角10-20份、水牛角10-20份、雞內金10-20份，急性子10-20份、五靈脂10-20份、沉香10-20份、炒萊菔子15-25份、冬蟲夏草15-25份、半枝蓮5-15份、山楂20-30份、麥芽15-25份、六神曲15-25份、枳殼5-15份、甘草5-15份。優選的，上述的丹七軟肝膠囊，由如下重量份配比的原料藥制成：三七13-17份、熊膽13-17份、姜黃13-17份、龍膽13-17份、醋延胡索13-17份、牡丹皮13-17份、醋龜甲13-17份、醋鱉甲13-17份，赤芍13-17份、醋香附13-17份、羚羊角13-17份、水牛角13-17份、雞內金13-17份，急性子13-17份、五靈脂13-17份、沉香13-17份、炒萊菔子18-22份、冬蟲夏草18-22份、半枝蓮8-12份、山楂22-27份、麥芽18-22份、六神曲18-22份、枳殼8-12份、甘草8-12份。更優選的，上述的丹七軟肝膠囊，由如下重量份配比的原料藥制成：三七15份、熊膽15份、姜黃15份、龍膽15份、醋延胡索15份、牡丹皮15份、醋龜甲15份、醋鱉甲15份，赤芍15份、醋香附15份、羚羊角15份、水牛角15份、雞內金15份，急性子15份、五靈脂15份、沉香15份、炒萊菔子20份、冬蟲夏草20份、半枝蓮10份、山楂25份、麥芽20份、六神曲20份、枳殼10份、甘草10份。本發明的以上組成中，各味中藥的重量是以生藥計算的，如果以克為單位，如制成制劑，則因制劑的大小不同可制成100-1000劑。所述100-1000劑是指單位劑量的制劑形式，如片劑100-1000片，膠囊劑100-1000粒，顆粒劑100-1000g，口服液100-1000ml，膏劑100-1000g，丸劑100-1000丸等。以上組成是按重量作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規模生產可以以kg為單位，或以t(噸)為單位；小規模制劑也可以以g為單位。重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。以上重量配比的比例是經過科學篩選得到的，對于特殊病人，如重癥或輕癥，肥胖或瘦小的病人，可以相應調整組成的量的配比，增加或減少不超過100％，藥效基本不變。本發明的丹七軟肝膠囊，可單獨或根據需要可以加入一些藥物可接受的輔料，可以采用制劑學常規技術制備該藥物制劑。在制成藥物制劑時可以制成任何可藥用的口服劑型，這些劑型選自：顆粒劑、片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、丸劑、散劑，優選為膠囊劑。上述的丹七軟肝膠囊的制備方法，包含如下步驟：(1)以上二十四味，除三七、延胡索、熊膽、醋鱉甲、羚羊角、沉香、冬蟲夏草外，其余姜黃等十七味中藥加水煎煮三次，每次2小時，合并濾液，濾液50℃-55℃濃縮至相對密度為1.15-1.20的清膏，70～75℃干燥，粉碎成細粉，得藥粉A，備用；(2)沉香、冬蟲夏草分別單獨粉碎成細粉，羚羊角銼研成細粉，熊膽研細粉，三七、延胡索、醋鱉甲粉碎成細粉，過篩，與藥粉A混合均勻，即得本發明丹七軟肝膠囊的活性物質；(3)該活性物質單獨或與藥物可接受的輔料混合，按照制劑學常規方法制得。所述的藥物可接受的輔料選自：淀粉、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇、山梨酸或鉀鹽、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素A、維生素C、維生素E、維生素D、氮酮、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、右旋糖苷、甘氨酸、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、吐溫60-80、司班-80、蜂蠟、羊毛脂、液體石蠟、十六醇、沒食子酸酯類、三乙醇胺、堿性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環糊精、β-環糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣等。上述的丹七軟肝膠囊在制備治療肝硬化藥物中的應用。本發明的丹七軟肝膠囊的用法用量：口服。一次5-8粒，一日2-3次，兒童減半或遵醫囑。發明人總結以往工作經驗，認為“氣滯血瘀”是肝硬化的主要證型，以“活血化瘀，理氣止痛”作為肝硬化治療原則，采用中藥組方氣滯血瘀所致的各類型肝炎肝硬化、脾功能亢進或肝萎縮、肝脾刺痛、鼻衄、齒衄、乏力、板油便者。本發明的丹七軟肝膠囊的處方，主要用于氣滯血瘀而致肝脾腫大或萎縮等諸癥，故以丹皮，赤芍、羚羊角、水牛角涼血、活血為主，加以元胡、靈脂、三七、姜黃以增強活血化瘀止痛之功效，龍膽草、熊膽、半枝蓮、急性子清肝解毒，因氣行則血行，氣滯則血瘀，故加沉香、枳殼、炒萊菔子、醋制香附行氣止痛，久病傷陰耗氣，肝陰不足及腎，肝腎乙癸同源，故加醋制龜板甲、醋制鱉甲、冬蟲夏草滋肝補腎，軟堅散結，脾胃為后天之本，故加山楂、神曲、麥芽、內金以養生化之源，甘草解百毒以助清肝解毒之功效，諸藥組合既能活血化瘀清肝解毒而又不傷正。諸藥合用，共奏活血化瘀，理氣止痛之功。用于氣滯血瘀所致的脅痛、肝積，癥見腹脹滿、鼻衄、齒衄、面色晦暗、乏力；急慢性肝炎、肝硬化見上述癥候者。丹七軟肝膠囊在臨床用于氣滯血瘀所引起的各類型肝硬化、脾功能亢進、肝萎縮等癥狀。有較強的涼血、活血、化瘀止痛作用，能糾正蛋白倒置，改善肝功能。臨床用于慢性乙肝/丙肝引起的肝硬化，總有效率98.57％，痊愈顯效率82.86％。具體實施方式下面結合具體實施例對本發明作更進一步的說明，以便本領域的技術人員更了解本發明，但并不因此限制本發明。實施例1一種丹七軟肝膠囊，由如下重量配比的原料藥制成：三七15g、熊膽15g、姜黃15g、龍膽15g、醋延胡索15g、牡丹皮15g、醋龜甲15g、醋鱉甲15g，赤芍15g、醋香附15g、羚羊角15g、水牛角15g、雞內金15g，急性子15g、五靈脂15g、沉香15g、炒萊菔子20g、冬蟲夏草20g、半枝蓮10g、山楂25g、麥芽20g、六神曲20g、枳殼10g、甘草10g。該丹七軟肝膠囊的制備方法：(1)以上二十四昧，除三七、延胡索、熊膽、醋鱉甲、羚羊角、沉香、冬蟲夏草外，其余姜黃等十七味中藥加水煎煮三次，每次2小時，合并濾液，濾液50℃-55℃濃縮至相對密度為1.15-1.20的清膏，70～75℃干燥，粉碎成細粉，得藥粉A，備用；(2)沉香、冬蟲夏草分別單獨粉碎成細粉，羚羊角銼研成細粉，熊膽研細粉，三七、延胡索、醋鱉甲粉碎成細粉，過篩，與藥粉A混合均勻，即得本發明丹七軟肝膠囊的活性物質；(3)該活性物質滅菌，在三十萬級潔凈區內分裝膠囊，分裝瓶即可。共制得膠囊700粒。實施例2一種丹七軟肝膠囊，由如下重量配比的原料藥制成：三七13g、熊膽17g、姜黃13g、龍膽17g、醋延胡索13g、牡丹皮17g、醋龜甲13g、醋鱉甲17g，赤芍13g、醋香附17g、羚羊角13g、水牛角17g、雞內金13g，急性子17g、五靈脂13g、沉香17g、炒萊菔子18g、冬蟲夏草22g、半枝蓮8g、山楂27g、麥芽18g、六神曲22g、枳殼8g、甘草12g。該丹七軟肝膠囊的制備方法：(1)以上二十四昧，除三七、延胡索、熊膽、醋鱉甲、羚羊角、沉香、冬蟲夏草外，其余姜黃等十七味中藥加水煎煮三次，每次2小時，合并濾液，濾液50℃-55℃濃縮至相對密度為1.15-1.20的清膏，70～75℃干燥，粉碎成細粉，得藥粉A，備用；(2)沉香、冬蟲夏草分別單獨粉碎成細粉，羚羊角銼研成細粉，熊膽研細粉，三七、延胡索、醋鱉甲粉碎成細粉，過篩，與藥粉A混合均勻，即得本發明丹七軟肝膠囊的活性物質；(3)該活性物質滅菌，在三十萬級潔凈區內分裝膠囊，分裝瓶即可。共制得膠囊700粒。實施例3一種丹七軟肝膠囊，由如下重量配比的原料藥制成：三七17g、熊膽13g、姜黃17g、龍膽13g、醋延胡索17g、牡丹皮13g、醋龜甲17g、醋鱉甲13g，赤芍17g、醋香附13g、羚羊角17g、水牛角13g、雞內金17g，急性子13g、五靈脂17g、沉香13g、炒萊菔子22g、冬蟲夏草18g、半枝蓮12g、山楂22g、麥芽22g、六神曲18g、枳殼12g、甘草8g。該丹七軟肝膠囊的制備方法：(1)以上二十四昧，除三七、延胡索、熊膽、醋鱉甲、羚羊角、沉香、冬蟲夏草外，其余姜黃等十七味中藥加水煎煮三次，每次2小時，合并濾液，濾液50℃-55℃濃縮至相對密度為1.15-1.20的清膏，70～75℃干燥，粉碎成細粉，得藥粉A，備用；(2)沉香、冬蟲夏草分別單獨粉碎成細粉，羚羊角銼研成細粉，熊膽研細粉，三七、延胡索、醋鱉甲粉碎成細粉，過篩，與藥粉A混合均勻，即得本發明丹七軟肝膠囊的活性物質；(3)該活性物質滅菌，在三十萬級潔凈區內分裝膠囊，分裝瓶即可。共制得膠囊700粒。實施例4一種丹七軟肝膠囊，由如下重量配比的原料藥制成：三七10g、熊膽20g、姜黃10g、龍膽20g、醋延胡索10g、牡丹皮20g、醋龜甲10g、醋鱉甲20g，赤芍10g、醋香附20g、羚羊角10g、水牛角20g、雞內金10g，急性子20g、五靈脂10g、沉香20g、炒萊菔子15g、冬蟲夏草25g、半枝蓮5g、山楂30g、麥芽15g、六神曲25g、枳殼5g、甘草15g。該丹七軟肝膠囊的制備方法：(1)以上二十四昧，除三七、延胡索、熊膽、醋鱉甲、羚羊角、沉香、冬蟲夏草外，其余姜黃等十七味中藥加水煎煮三次，每次2小時，合并濾液，濾液50℃-55℃濃縮至相對密度為1.15-1.20的清膏，70～75℃干燥，粉碎成細粉，得藥粉A，備用；(2)沉香、冬蟲夏草分別單獨粉碎成細粉，羚羊角銼研成細粉，熊膽研細粉，三七、延胡索、醋鱉甲粉碎成細粉，過篩，與藥粉A混合均勻，即得本發明丹七軟肝膠囊的活性物質；(3)該活性物質滅菌，在三十萬級潔凈區內分裝膠囊，分裝瓶即可。共制得膠囊700粒。實施例5一種丹七軟肝膠囊，由如下重量配比的原料藥制成：三七20g、熊膽10g、姜黃20g、龍膽10g、醋延胡索20g、牡丹皮10g、醋龜甲20g、醋鱉甲10g，赤芍20g、醋香附10g、羚羊角20g、水牛角10g、雞內金20g，急性子10g、五靈脂20g、沉香10g、炒萊菔子25g、冬蟲夏草15g、半枝蓮15g、山楂20g、麥芽25g、六神曲15g、枳殼15g、甘草5g。該丹七軟肝膠囊的制備方法：(1)以上二十四昧，除三七、延胡索、熊膽、醋鱉甲、羚羊角、沉香、冬蟲夏草外，其余姜黃等十七味中藥加水煎煮三次，每次2小時，合并濾液，濾液50℃-55℃濃縮至相對密度為1.15-1.20的清膏，70～75℃干燥，粉碎成細粉，得藥粉A，備用；(2)沉香、冬蟲夏草分別單獨粉碎成細粉，羚羊角銼研成細粉，熊膽研細粉，三七、延胡索、醋鱉甲粉碎成細粉，過篩，與藥粉A混合均勻，即得本發明丹七軟肝膠囊的活性物質；(3)該活性物質滅菌，在三十萬級潔凈區內分裝膠囊，分裝瓶即可。共制得膠囊700粒。對實施例1制備的丹七軟肝膠囊進行了臨床試驗，詳情如下：1.資料與方法1.1一般資料選取140例乙/丙型肝炎肝硬化的患者，隨機分為對照組和觀察組。對照組70例患者，男性39例，女性31例，年齡18～74歲，平均年齡(47.62±11.94)歲，病程為1年至8年，平均病程為(3.78±0.84)年。觀察組70例患者，男性40例，女性30例，年齡19～76歲，平均年齡(47.45±8.54)歲，病程為11個月至12年，平均病程為(3.76±0.89)年。兩組患者年齡、性別、病程等基本資料比較無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。1.1.2肝硬化西醫診斷：肝硬化初期無特殊改變或僅有慢性肝炎的表現，如轉氨酶升高等。隨著肝硬化發展、肝功能儲備減少，則可有肝硬化相關的變化，如ALT及AST輕度升高，AST＞ALT，GGT可輕度升高，白蛋白降低，但不低于35g/L，白蛋白/球蛋白(A/G)倒置，膽堿酯酶活力降低、膽紅素升高，但膽紅素(TBIL)≤35umol/L。1.1.3中醫證候診斷標準氣滯血瘀證的中醫辨證診斷標準：主要癥狀：①脅肋疼痛不適；②肋下積塊；③舌質紫暗，或瘀斑瘀點；④唇色紫褐；⑤出血(齒衄/鼻衄)；次要癥狀：①面色晦黯；②肝掌，或蜘蛛痣色暗，或毛細血管擴張；③肌膚甲錯；④舌下靜脈怒張；⑤大便秘結或稀溏；⑥脈弦滑或細澀。①具備主癥3項(舌象必備)。②具備主癥2項(舌象必備)加次癥1項。1.1.4納入病例標準(1)年齡在18-80歲；(2)臨床診斷符合乙/丙肝肝硬化，分期屬于代償期伴有脾功能亢進輕、中度脾腫大；(3)符合中醫辨證氣滯血瘀證者；(4)近三個月未服用任何治療乙/丙肝肝硬化的藥物；(5)受試知情，并簽署知情同意書。1.1.5排除病例標準(1)年齡在18歲以下(不包括18歲)，或80歲以上(不包括80歲)；(2)妊娠或哺乳期婦女；(3)不符合乙/丙肝肝硬化代償期伴有脾功能亢進輕中度脾腫大的診斷標準；(4)不符合氣滯血瘀證診斷標準者；(5)凡病情危重，無法判斷療效或安全性者；(6)同時服用治療肝硬化藥物如激素、保肝降酶藥物；(7)過敏體質及對受試藥物處方中藥物過敏者。1.2方法1.2.1治療方法治療組給予本發明的丹七軟肝膠囊，口服，每日2-3次，每次5-8粒，，兒童減半或遵醫囑。對照組予以口服扶正化瘀膠囊(上海黃海制藥有限責任公司，藥物批號：國藥準字Z20020073)。藥物組成：丹參、蟲草菌粉(發酵)、桃仁、松花粉、絞股藍、五味子(制)。每次1.5g(5粒)，每日3次。4周為一療程。治療期間要求患者控制飲食，限制高脂、高鹽、堅硬食物，停用相關藥物，宜食高蛋白、低脂肪、富含維生素的食品。1.2.2療效觀察指標1)癥狀、體征：如脅肋疼痛，脅下積塊，唇色紫褐，舌質紫暗、或瘀斑瘀點，鼻衄、齒衄，面色黎黑或晦黯，蜘蛛痣、肝掌，舌下靜脈怒張，肌膚甲錯、便秘/便溏的變化。主次癥按無、輕、中、重分別計0、3、6、9、和0、1、2、3分。2)肝功能指標：觀察谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)及白蛋白/球蛋白(A/G)。1.2.3療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，分為顯效、有效和無效三級。顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70％；有效：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30％；無效：中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30％。1.2.4統計學處理采用SPSS16.0軟件對數據進行統計學處理，計數資料采用t檢驗，以P＜0.05為有顯著差異性，提示有統計學意義。2.結果2.1兩組治療前后實驗室指標變化治療前兩組的肝功能及A/G比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性；治療后兩組患者肝功能和A/G倒置均較術前明顯改善，差異具有統計學意義(P＜0.05)，但觀察組的改善程度均明顯優于對照組，差異具有統計學意義(P＜0.05)；見表1。表1治療前后實驗室指標變化注：*表示與治療前比較P＜0.05；#表示與對照組治療后比較P＜0.05。2.2兩組臨床療效比較治療后兩組的證候積分均較治療前明顯降低，差異具有統計學意義(P＜0.05)；觀察組降低程度明顯優于對照組，差異具有統計學意義(P＜0.05)；觀察組臨床顯效率和總有效率均明顯高于對照組，差異具有統計學意義(P＜0.05)，見表2、3.表2兩組治療前后證候積分比較注：*表示與治療前比較P＜0.05；#表示與對照組治療后比較P＜0.05。表3兩組臨床療效比較組別n顯效(例)有效(例)無效(例)顯效率(％)總有效率(％)觀察組705811182.86*98.57**對照組7032201845.7174.29注：*表示與對照組比較，P＜0.05，**表示與對照組比較，P＜0.01。當前第1頁1 2 3