本發(fā)明涉及用于防止藥物在聚合物薄膜中自發(fā)結(jié)晶的方法。在此，對于“自發(fā)結(jié)晶”的理解是，無可認知的刺激下發(fā)生的結(jié)晶。

透皮治療系統(tǒng)是藥物經(jīng)由皮膚遞送的劑型。在透皮治療系統(tǒng)下分為所謂的袋式系統(tǒng)和基質(zhì)系統(tǒng)。在袋式系統(tǒng)的情況下，藥物以液體或半液體制劑的形式包含于扁平袋子中，袋壁包括薄膜，位于袋中的藥物能夠通過袋壁釋放?；|(zhì)系統(tǒng)的特征在于藥物是包含于聚合物薄膜中的?；|(zhì)系統(tǒng)在最簡單的實施方案中由藥物不能透過的背層，通常是自粘性的含藥物的基質(zhì)層和使用前待去除的保護層組成。但是也有構(gòu)造較復雜的基質(zhì)系統(tǒng)，其可具有幾種不同組成的基質(zhì)層，附加的控釋薄膜和/或還有不自粘的層。

此外含藥物的聚合物薄膜也用于口腔用藥劑，例如以膜形或箔形劑型的形式。這種經(jīng)口腔施用的藥劑可基于水溶性聚合物，從而使藥物在劑型與唾液接觸時被迅速釋放出來。不溶于水的或難溶于水的聚合物，優(yōu)選地具有附著粘膜的特性，被用于具有延遲釋放作用的膜形或箔形劑型和/或用于藥物在口腔中的透粘膜施用。

用于口腔或透皮的治療系統(tǒng)的含藥物的聚合物薄膜的制造一般地通過將包括形成基質(zhì)的聚合物或聚合物混合物和藥物的涂層物料以經(jīng)定義的厚度涂敷到襯底上并隨即干燥的方式進行。襯底的涂敷和涂層的干燥通常在一個連續(xù)過程中進行。與此相關的干燥一般理解為溶劑的去除。

對于涂層物料而言，其涉及溶液或懸浮液，該溶液或懸浮液在溶劑中含有形成基質(zhì)的聚合物或聚合物混合物、至少一種藥物和任選地其它助劑，例如滲透增強劑、增塑劑、調(diào)味品、色素、防腐劑、抗氧劑或者如此類的物質(zhì)。就溶劑而言優(yōu)選涉及有機溶劑或有機溶劑的混合物。

藥物本身可以在溶劑中完全溶解，但不是必須的。在藥物應當完全溶解于溶劑中的情況下，略微超過藥物在涂層物料中的飽和溶解度時，就已經(jīng)存在危險，即在襯底的涂敷時，涂層物料中形成晶核。這種晶核可以在涂層原料中通過溶劑或溶劑混合物的溶劑組分的局部較強的蒸發(fā)和由此引起的藥物的局部結(jié)晶而形成。

如果干燥、無溶劑的聚合物薄膜的藥物是未飽和的，涂層物料中藥物的局部結(jié)晶不是問題，因為在這種條件下晶核在短時間內(nèi)就溶解了。如果干燥聚合物薄膜的藥物是過飽和的或者藥物被包含于無定形的變型體中，涂層中藥物的局部結(jié)晶卻是個問題。藥物過飽和的基質(zhì)系統(tǒng)，還有在無定形形式中含有藥物的系統(tǒng)，都具有特別高的藥物熱動力學活性和生物利用率的優(yōu)點。然而，對應于該優(yōu)點的缺點是，過飽和的基質(zhì)系統(tǒng)是亞穩(wěn)定的，并且藥物的生物利用率因其結(jié)晶而大幅減退。

為了防止在室溫下在聚合物基質(zhì)層中形成液體生物活性物質(zhì)的結(jié)晶水合物，US 4,832,953建議加熱含藥物的聚合物基質(zhì)。特別描述了東莨菪堿水合物結(jié)晶在非水的聚合物基質(zhì)中的形成，和與此相關的東莨菪堿從遞送單元釋放的速度方面的顯著不利效果，其中東莨菪堿分散地存在于聚異丁烯-礦物油-基質(zhì)中。建議如此解決該問題，將包裝好的遞送單元在24小時的時間內(nèi)加熱到60℃，從而將存在于基質(zhì)中的熔點59℃的東莨菪堿水合物晶體熔化，并防止遞送單元冷卻之后形成結(jié)晶。

然而，在這樣處理的遞送單元的情況下，能夠觀察到額外的結(jié)晶的出現(xiàn)，該結(jié)晶具有67～70℃的較高熔點。通過將遞送單元在24小時的時間內(nèi)加熱到60℃不可能消除這種額外的結(jié)晶。即使通過提高溫度至加熱經(jīng)包裝的遞送單元的溫度，也不能消除這種額外的結(jié)晶。為解決這個問題，US 5,662,928提出建議，將含有東莨菪堿的基質(zhì)層(在成品且經(jīng)包裝的遞送單元的熱處理之外)直接在層壓(Zusammenlaminieren)控釋膜之前加熱到67℃～90℃之間的溫度5～15分鐘。根據(jù)US 5,662,928“直接”的意味著，在東莨菪堿涂層涂敷后必須在24小時內(nèi)，優(yōu)選18小時內(nèi)進行層壓。

這種已知的用于避免藥物在聚合物基質(zhì)中結(jié)晶的方法具有下列的缺點，在基質(zhì)層的涂層后必須短時間(24小時)內(nèi)進一步加工，中間存放不能太長。進一步的熱處理是額外的生產(chǎn)步驟，使得該生產(chǎn)方法費時并由此也費錢。

根據(jù)本發(fā)明的任務在于，找到簡便且省錢的途徑，以防止在藥物過飽和的聚合物基質(zhì)中該藥物的結(jié)晶。

該任務以意外簡單的方式得到了解決，將至少包括聚合物或聚合物混合物和藥物的涂層在有時高于藥物熔點至少10℃的溫度下進行干燥以除去溶劑。

因此本發(fā)明涉及用于防止藥物在含藥物的聚合物薄膜中形成結(jié)晶的方法，該方法適合于生產(chǎn)透皮治療系統(tǒng)或者口腔遞送的藥劑。該方法的特征在于，將用涂層物料(包括溶劑或溶劑混合物、形成基質(zhì)的聚合物或聚合物混合物和至少一種藥物)涂敷襯底，并在熱量的應用下，從涂層中除去溶劑或溶劑混合物，其中溶劑去除期間的最高溫度有時超過藥物的熔點至少10℃，并因此高于純粹用于干燥所需的溫度。

在優(yōu)選的實施方案中，干燥含藥物的涂層的最高溫度有時候超過藥物的熔點10℃～25℃。

然而高于130℃的干燥溫度可能是有問題的，因為通常作為襯底用于涂層的抗熱的聚酯薄膜在此溫度下開始軟化。

在高于藥物熔點10℃的溫度下，含藥物的涂層的干燥應該進行至少1分鐘，優(yōu)選地至少1.5分鐘，特別優(yōu)選地至少3分鐘。

在高于藥物熔點10℃的溫度下，含藥物的涂層的干燥應該不長于15分鐘，優(yōu)選的不長于10分鐘，特別優(yōu)選地不長于5分鐘。

常規(guī)制造含藥物的聚合物薄膜，其方法是，將藥物和任選地其它助劑添加到形成基質(zhì)的聚合物或聚合物混合物的溶液或懸浮液中。將這樣所得到的涂層物料涂敷在箔狀的襯底上以形成具有一定厚度的涂層。經(jīng)涂敷的襯底隨即被送經(jīng)干燥管道，在干燥管道中溶劑或溶劑混合物在較高的溫度下被除去，以致在涂層中僅還殘存微量的殘余溶劑，最高為0.5重量％。

在優(yōu)選的實施方案中，藥物以固體溶液的形式分散在形成基質(zhì)的聚合物中。藥物在基質(zhì)聚合物中分子分散的分布被理解為“固體溶液”。

干燥條件的確定，其目的是在盡可能溫和的條件下除去溶劑。專家們根據(jù)基質(zhì)聚合物選擇溶劑。常用的溶劑是庚烷、己烷、環(huán)己烷、醋酸乙酯、乙醇、甲醇、異丙醇和四氫呋喃。

形成基質(zhì)的聚合物本身對于根據(jù)本發(fā)明的方法不會成為限制性因素。作為形成基質(zhì)的聚合物考慮例如聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚異丁烯、嵌段共聚物如苯乙烯-丁二烯-苯乙烯-嵌段共聚物和它們的混合物。耐胺的聚硅氧烷是特別優(yōu)選的形成基質(zhì)的聚合物。

優(yōu)選對于形成基質(zhì)的聚合物，涉及粘附性的或自粘性的聚合物。

對于根據(jù)本發(fā)明的方法，熔點低于120℃的制藥學生物活性物質(zhì)適合作為藥物。優(yōu)選使用熔點低于115℃的制藥學生物活性物質(zhì)。特別優(yōu)選地使用熔點低于105℃的制藥學生物活性物質(zhì)。完全特別優(yōu)選的藥物是羅替戈汀和芬太尼。

實施例1(比較例)

制備兩相系統(tǒng)，外相源自自粘性聚硅氧烷聚合物，而內(nèi)相源自聚乙烯吡咯烷酮/藥物復合物。涂層物料由一種分散體組成，其中外相的聚硅氧烷粘合劑于正庚烷中溶解地存在且內(nèi)相的藥物羅替戈汀以及聚乙烯吡咯烷酮于乙醇中溶解地存在。藥物羅替戈汀具有熔點97℃～99℃，且在室溫下超過了在涂層物料中的過飽和溶解度。

涂層的干燥是在干燥管道中以表1列出的溫度特征進行的。

表1：含有羅替戈汀的聚合物薄膜的干燥溫度特征。

由于涂敷，在聚合物薄膜中形成直接在涂敷后不可見的大量晶核。在干燥后24小時，聚合物薄膜就顯示出在基質(zhì)中顯微鏡可見的藥物結(jié)晶。兩天后藥物在整個層壓材料中的結(jié)晶肉眼也可辨認。

實施例2

制備如實施例1所述的含羅替戈汀的涂層物料，并以同樣的方式涂敷在襯底上。與實施例1不同，該涂層用表2列出的溫度特征進行干燥。

表2：含羅替戈汀的聚合物薄膜根據(jù)本發(fā)明的方法進行干燥的溫度特征。

在該干燥方法中，使涂層在干燥末承受高于藥物的熔點的溫度97～99℃近3分鐘的時間。

根據(jù)表2所列出的溫度特征進行干燥的含藥物的聚合物薄膜，在涂敷后2年在聚合物基質(zhì)中也未發(fā)現(xiàn)藥物結(jié)晶。

在根據(jù)實施例2方法中，較高的干燥溫度完全克服了羅替戈汀在聚合物基質(zhì)中作為涂敷期間形成種晶的結(jié)果的結(jié)晶。