本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說，本發(fā)明涉及一種治療慢性萎縮性胃炎的藥物及其在制備治療慢性萎縮性胃炎的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：：慢性萎縮性胃炎也稱萎縮性胃炎，以胃粘膜上皮和腺體萎縮，數(shù)目減少，胃粘膜變薄，粘膜基層增厚，或伴幽門腺化生和腸腺化生，或有不典型增生為特征的慢性消化系統(tǒng)疾病。常表現(xiàn)為上腹部隱痛、脹滿、噯氣，食欲不振，或消瘦、貧血等，無特異性。是一種多致病因素性疾病及癌前病變，萎縮性胃炎的癥狀、體征無特異性，不能作為診斷的依據(jù)，確診主要靠胃鏡和胃粘膜活組織病理檢查。胃鏡下可見①胃粘膜顏色變淡；②粘膜下血管透見；③粘膜皺襞細小甚至消失；④萎縮性胃炎伴有腺體頸部過度增生或腸上皮化生時，粘膜表面粗糙不平，呈顆粒狀或結(jié)節(jié)狀，可見假息肉形成；⑤萎縮粘膜脆性增加，易出血，并可有糜爛灶；⑥萎縮性胃炎可同時伴有慢性淺表性胃炎的表現(xiàn)，如充血紅斑、附著黏液，以及反光增強等。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種治療慢性萎縮性胃炎的藥物。為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種治療慢性萎縮性胃炎的藥物，所述藥物包含下式所示的化合物、或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可以接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合：其中R1為H、CH3、F、Cl或Br。優(yōu)選地，R1為F。優(yōu)選地，R1為CH3。更優(yōu)選地，所述藥物可以制成片劑、膠囊劑、栓劑或注射劑。本發(fā)明還提供化合物在制備治療慢性萎縮性胃炎的藥物中的用途，其中R1為H、CH3、F、Cl或Br。優(yōu)選地，R1為F。優(yōu)選地，R1為CH3。更優(yōu)選地，所述藥物可以為所述化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可以接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。更優(yōu)選地，所述藥物可以制成片劑、膠囊劑、栓劑或注射劑。除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。如本發(fā)明所使用的術(shù)語“治療”任何疾病或病癥，在其中一些實施方案中指改善疾病或病癥(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一些實施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺的身體參數(shù)。在另一些實施方案中，“治療”指從身體上(例如穩(wěn)定可察覺的癥狀)或生理學(xué)上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實施方案中，“治療”指預(yù)防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。如本發(fā)明所述，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”包括任何溶劑，分散介質(zhì)，包衣衣料，表面活性劑，抗氧化劑，防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)，等滲劑，鹽，藥物穩(wěn)定劑，粘合劑，賦形劑，分散劑，潤滑劑，甜味劑，調(diào)味劑，著色劑，或其組合物，這些載體都是所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
：技術(shù)人員的已知的(如Remington'sPharmaceuticalSciences,18thEd.MackPrintingCompany,1990,p1289-1329所述)。除了任意常規(guī)載體與活性成分不相容的情況外，涵蓋其在治療或藥物組合物中的用途。本發(fā)明所使用的術(shù)語“受試對象”是指動物。典型地所述動物是哺乳動物。受試對象，例如也指靈長類動物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述受試對象是靈長類動物。在其他實施方案中，所述受試對象是人。本發(fā)明所使用的術(shù)語“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動物。在一些實施方案中，“患者”是指人。術(shù)語“包含”為開放式表達，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。“立體異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體(順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等。“對映異構(gòu)體”是指一個化合物的兩個不能重疊但互成鏡像關(guān)系的異構(gòu)體。“非對映異構(gòu)體”是指有兩個或多個手性中心并且其分子不互為鏡像的立體異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，如熔點、沸點、光譜性質(zhì)和反應(yīng)性。非對映異構(gòu)體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。術(shù)語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”是指具有不同能量的可通過低能壘(lowenergybarrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(protontautomer)(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體(prototropictautomer))包括通過質(zhì)子遷移來進行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-烯醇異構(gòu)化和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價鍵互變異構(gòu)體(valencetautomer)包括通過一些成鍵電子的重組來進行的互相轉(zhuǎn)化。酮-烯醇互變異構(gòu)的具體實例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構(gòu)體的互變。互變異構(gòu)的另一個實例是酚-酮互變異構(gòu)。酚-酮互變異構(gòu)的一個具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互變異構(gòu)體的互變。除非另外指出，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所記載的。藥學(xué)上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團反應(yīng)形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機酸鹽，如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽，包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當?shù)膲A得到的鹽包括：堿金屬，堿土金屬的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學(xué)上可接受的鹽進一步包括適當?shù)摹o毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本發(fā)明所述的藥物可以顯著降低胃粘膜內(nèi)MDA含量，提高SOD、GSH-Px活力，從而減弱脂質(zhì)過氧化，起到保護胃粘膜及修復(fù)損傷胃粘膜的作用。具體實施方式以下通過具體實施方式的描述對本發(fā)明作進一步說明，但這并非是對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。實驗例本發(fā)明藥物對于慢性萎縮性胃炎的治療效果本發(fā)明藥物：取60只健康清潔級SD大鼠，體質(zhì)量180～200g，雌雄兼用。使用濃度為180mg·L-1的N-甲基-N’-硝基-N-亞硝基胍(MNNG)水溶液代替飲用水飼喂造模大鼠，共8周。全部普通飼料飼養(yǎng)。將大鼠隨機分為6組，每組10只，分別是正常對照組、模型組、奧美拉唑陽性藥組、本發(fā)明藥物高劑量組、中劑量組、低劑量組。于造模第9周開始，停止飲用MNNG溶液，各組大鼠開始灌胃給藥，每日1次，每次10mL·kg-1體質(zhì)量。本發(fā)明藥物給高劑量組10.98g·kg-1體質(zhì)量、中劑量組5.49g·kg-1體質(zhì)量、低劑量組2.745g·kg-1給藥，奧美拉唑陽性藥按每天1.6g·kg-1體質(zhì)量給藥，正常對照組和模型組大鼠均灌服生理鹽水，每日1次，每次10mL·kg-1體質(zhì)量，連續(xù)90d。胃粘膜SOD、GSH-Px和MDA的測定給藥90d后，大鼠禁食16h，烏拉坦麻醉，常規(guī)解剖鼠胃，洗凈胃內(nèi)容物，蒸餾水沖洗2次，濾紙吸干水分。小心刮取1/3全胃粘膜，稱重，加入適量蒸餾水勻漿，制成胃粘膜勻漿。GSH-Px、SOD和MDA的測定由超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH-Px)、丙二醛(MDA)試劑盒(購自南京建成生物工程研究所)來進行。結(jié)果見下表。統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行試驗資料分析。觀測數(shù)據(jù)主要為計量資料，以表示，均通過正態(tài)性檢驗。多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較則為HSD-q檢驗。檢驗水準α＝0.05。各組大鼠胃粘膜組織GSH-Px、SOD、MDA含量(n＝10)注:與正常對照組比較△P<0.05,△△P<0.01；與模型照組比較▲P<0.05,▲▲P<0.01；與陽性藥組比較﹟P<0.05。與正常對照組比較，模型組大鼠胃粘膜組織SOD、GSH-Px活性降低，MDA含量水平升高，差異有顯著性(P<0.05,P<0.01)。與模型對照組比較，本發(fā)明藥物低、中、高劑量組大鼠胃粘膜中SOD、GSH-Px活性顯著升高(P<0.05,P<0.01)，MDA含量顯著降低(P<0.05,P<0.01)。與陽性藥組比較，本發(fā)明藥物中、高劑量組大鼠潰瘍組織中SOD、GSH-Px活性顯著升高(P<0.05)，MDA含量顯著降低(P<0.05)。當前第1頁1 2 3 當前第1頁1 2 3