本發(fā)明涉及一種非甾體抗炎藥物的外用制劑，尤其是涉及一種巴布劑。
背景技術：
氟比洛芬(CAS：51543-40-9，flurbiprofen)分子式如下：
氟比洛芬是一種含氟的非甾體抗炎藥，，主要用于治療類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、強直性脊柱炎、外傷疼痛和其他疼痛。氟比洛芬通過抑制前列腺素合成酶環(huán)氧酶的活性從而起到消炎鎮(zhèn)痛的作用。與口服給藥相比，當用于外傷及關節(jié)、軟組織、肌肉的炎癥產生的疼痛時，采用外用制劑可以降低口服給藥的副作用并加快藥物起效速度。
巴布劑(Cataplasm)與其他外用貼膏劑相比具有載藥量大，對水溶性組分和低離子強度成分的承載能力較強；含水量較高，能夠加強了皮膚中的水合作用，促進藥物經(jīng)皮透過，且對皮膚無過敏反應和刺激作用，剝離時無拉痛感且無殘留等優(yōu)點。中國專利CN031164412公開了一種氟比洛芬巴布劑，并公開了多個處方，經(jīng)過試驗我們發(fā)現(xiàn)，該文獻中公開的具體處方均存在者透皮吸收速度慢和藥物釋放速度不均勻的缺陷，不能重復發(fā)揮巴布劑起效快和藥物作用時間長的優(yōu)點。現(xiàn)有市售的氟比洛芬巴布劑產品，如日本三笠制藥株式會社生產的氟比洛芬巴布劑，其規(guī)格為40mg/12g。根據(jù)該藥品說明書公開的藥代動力學數(shù)據(jù)，該巴布劑在進行敷貼時，起效時間較長，其血藥濃度達峰時間為13.8h。結合用藥的臨床需要，提供一種能夠快速起效，并實現(xiàn)持續(xù)長時間穩(wěn)定釋藥的氟比洛芬巴布劑成為現(xiàn)有技術中亟待解決的問題。
技術實現(xiàn)要素：
為解決上述技術問題，本發(fā)明提供了一種氟比洛芬巴布劑，所述氟比洛芬巴布劑由背襯層、藥物儲庫和保護層組成，其特征是所述藥物儲庫由以下重量百分比的組分組成
作為活性成分的氟比洛芬0.2％～0.5％；
油相成分5～10％，所述油相成分由質量比為1:0.3～0.4的癸酸甘油酯、月桂酸單甘油酯組成，氟比洛芬分散于油相中，
作為水相成分的部分中和聚丙烯酸鈉5-10％、保濕劑20～40％、卡波姆980 0.5％～1.5％、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)1.5～3％、N-甲基吡咯烷酮(NMP)0.1％～0.2％、甘羥鋁0.2％～0.4％，EDTA-2Na 0.1％～0.3％；填充劑1～3％以及余量的水，水相成分與水形成水凝膠，填充劑分散填充于水凝膠中，油相成分乳化分散于水凝膠中形成藥物儲庫。
所述部分中和聚乙烯酸鈉優(yōu)選為NP700；所述保濕劑為丙三醇；所述填充劑優(yōu)選為高嶺土。
本發(fā)明提供的氟比洛芬巴布劑，在現(xiàn)有的配方基礎上，將氟比洛芬溶解在油相成分中，并將其乳化分散于水凝膠中形成藥物儲庫，在研究中我們發(fā)現(xiàn)，當優(yōu)選了油相成分的組成并在油相成分和水相成分中分別加入月桂酸單甘油酯和NMP后，可以顯著提高改善的巴布劑的活性成分透皮吸收速度，能夠實現(xiàn)有效成分的快速和持續(xù)穩(wěn)定釋放。且在研究中我們進一步發(fā)現(xiàn)，該效果的實現(xiàn)依賴于主要依賴于油相成分的組成配比，油相成分中的成分必不可少又相互配合，改變成分與配比均會顯著影響有效成分的釋放速度，而水相成分中的適量NMP則可以進一步改善有效成分的釋放度曲線，使其在釋藥后期保持較高的釋放速度。
具體實施方式
本發(fā)明實施例中的氟比洛芬巴布劑按照以下方法制備
1)油相成分配制，將油相成分的原料加熱至50-70℃，加入氟比洛芬微粉，攪拌分散得到油相液(1)
2)將水相成分分散于水得到水凝膠，將水凝膠加熱至50～70℃后在在用均混器攪拌的同時加入溫度為50-70℃的油相液(1)，油相加入后再加入填充劑后攪拌均勻；經(jīng)靜置真空脫氣后得到膏狀的藥物儲庫；
3)將藥物儲庫涂布于背襯層上，并在上表面貼附保護層。得到氟比洛芬巴布劑。得到的氟比洛芬巴布劑的規(guī)格為3g藥物儲庫/34cm2背襯層
所有實施例中，所述部分中和聚丙烯酸鈉為NP700(Showa Denko kk生產)，保濕劑為丙三醇，填充劑為2％高嶺土。
通過對實施例1～6得到的巴布劑進行考察，可知其外觀平整、均勻，藥物儲庫膏體光滑；成型性、含膏量、初粘力、粘附性以及膜殘留量均符合要求。
藥理實施例1體外釋放實驗
按照中國藥典2010版第二部附錄XD中釋放度測定法中第三法(槳碟法，用于透皮貼劑) 中共的方法對實施例3、4得到的巴布貼緊急釋放度測定。具體方法如下
試驗以生理鹽水為釋放介質，:將釋放介質加入溶出杯內,預溫至(32±0.5℃)將巴布劑除去保護層，裁剪成2.5cmx7.5cm大小，平放入透析袋(截留分子量14,000)中，釋放面朝上,置于兩層碟片之間，使碟片邊緣夾住透析袋兩端,再用皮筋纏繞固定,以固定碟片。于10min、20min、30min、45min、60min、90min、2h、2.5h、3h和4h分別從溶出杯內取樣6mL，并補充等體積(32+0.5)℃新鮮釋放介質，平行試驗6片，取平均值計算，并同時采用市售氟比洛芬巴布劑(日本三笠制藥株式會社生產，40mg/12g，10cm*13.6cm)作為對照。經(jīng)過檢測表明，對照組與本申請實施例中的巴布劑的體外釋放度均在2h達到90％以上。
藥理實施例2，體外透皮實驗
采用改良Franz擴散池法，以離體3月齡大鼠腹部皮膚為屏障，用實施例3、4制備得到的巴布劑與市售氟比洛芬巴布劑(作為陽性對照)進行進行體外透皮試驗。具體實驗方法為：
取3月齡健康大鼠麻醉處死后，用剪刀除盡腹部毛，取下無損傷的皮膚，除去皮下組織，洗凈后分別固定于Franz擴散池的釋放口，接受室中加入pH7.4磷酸緩沖液作釋放介質，保持內皮層與溶液密切接觸。將揭去保護層的巴布劑貼于皮膚上，調節(jié)水浴使外層套層溫度恒定于(32±0.5)℃，攪拌速度為100rpm，分別于0、1h、2h、4h、6h、8h、12h小時吸取釋放介質4ml，同時補加等量PBS液。計算累計吸收百分數(shù)(即累計透過的氟比洛芬占藥物儲庫中氟比洛芬總量的百分比分數(shù))結果如下表
上述結果表明，本發(fā)明提供的氟比洛芬巴布劑，在進行體外透皮吸收實驗時與現(xiàn)有的市售氟比洛芬巴布劑相比，表現(xiàn)出了更好的透皮性能。說明本發(fā)明采用的技術方案中，通過分別優(yōu)選油相成分與水相成分的組成顯著提高了氟比洛芬巴布劑的透皮吸收性能。在處方優(yōu)化中我們發(fā)現(xiàn)，采用了基于癸酸甘油酯與月桂酸單甘油酯的油相成分處方，并在水相中加入處方量的NMP，對于提高氟比洛芬的透皮吸收性能能夠產生突出的效果。且該效果與氟比洛芬具有一定關聯(lián)性，當改變處方或者采用其他活性成分時，得到的巴布劑的透皮吸收效果均不及本發(fā)明提供的氟比洛芬巴布劑。