本發明涉及高分子材料技術領域，特別涉及一種甲磺酸達比加群酯的新合成工藝。
背景技術：
達比加群酯，化學名稱3-［［［2-［［［4-［［［（己氧基）羰基］氨基］亞氨甲基］苯基］氨基］甲基］-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基］羰基］（吡啶-2-基）氨基］丙酸乙酯。由德國勃林格殷格翰公司開發，2008年4月在德國和英國率先上市，2010年10月，美國食品藥物管理局（FDA）批準達比加群酯應用于非瓣膜性心房顫動患者腦卒中及全身血栓栓塞的預防。
達比加群酯不但具有可預測且一致的抗凝和良好的卒中預防作用， 而且具有出血風險較低， 無需常規監測等優點。另外，甲磺酸達比加群酯具有可以口服、強效、無需特殊用藥監測、藥物相互作用少等特點，具有良好的臨床應用前景。
現階段，甲磺酸達比加群酯口服生物利用度較低。因此，研發出一種穩定性好，且生物利用度高的甲磺酸達比加群酯相關制劑就顯得尤為必要。
技術實現要素：
本發明提供了一種甲磺酸達比加群酯的新合成工藝，以解決現有技術中導致的上述多項缺陷。
為實現上述目的，本發明提供以下的技術方案：一種甲磺酸達比加群酯的新合成工藝，包括如下步驟：
（1）按照配方稱取甲磺酸達比加群酯與泊洛沙姆，先進行粉碎處理，然后在40-50℃的溫度下混合均勻；
（2）將步驟（1）中制得的混合料與單水乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素于濕法混合制粒機中，加入適量純化水制粒；
（3）將步驟（2）中制得的物料放入流化床中，并干燥整粒；
（4）將步驟（3）中的物料、按配比稱量的二氧化硅以及硬質酸鈉放入混料機中混合均勻，然后滴加適量的甘油脂肪酸酯，形成粘稠的物料；
（5）將步驟（4）中的獲得的物料放入壓片機中，壓成素片；
（6）將素片送入高效包衣機中包制水溶薄膜衣；
（7）包衣后進行藥片包裝。
所述合成工藝中各個原料的用量（按重量份計）為：甲磺酸達比加群酯25-30份，泊洛沙姆5-20份，單水乳糖0-10份，微晶纖維素0-10份，羥丙纖維素3-6份，二氧化硅0-2份，硬質酸鈉0-2份，甘油脂肪酸酯5-10份。
優選的，所述合成工藝中各個原料的用量（按重量份計）為：甲磺酸達比加群酯28份，泊洛沙姆10份，單水乳糖7份，微晶纖維素5份，羥丙纖維素4份，二氧化硅1份，硬質酸鈉1份，甘油脂肪酸酯8份。
優選的，所述二氧化硅與硬質酸鈉的質量比為1:1。
優選的，所述步驟（1）中粉碎后的物料粒徑小于0.02mm。
優選的，所述步驟（3）中干燥溫度為50-60℃。
優選的，所述步驟（6）中包制水溶薄膜衣后還需放入10-20℃的恒溫室無菌室中靜置2-3天。
采用以上技術方案，與現有技術相比，本發明具有以下優點：采用食品級材料進行甲磺酸達比加群酯制劑的合成，安全無副作用，該制劑能夠在口服之后能夠顯著提高產品的生物利用度，該制劑的絕對生物利用度在25-30%，相比現有的制劑來說，具有明顯的優勢。
具體實施方式
下面通過對實施例的描述，對本發明的具體實施方式作進一步詳細的說明，以幫助本領域的技術人員對本發明的發明構思、技術方案有更完整、準確和深入的理解。
實施例1：
一種甲磺酸達比加群酯的新合成工藝，包括如下步驟：
（1）按照配方稱取甲磺酸達比加群酯與泊洛沙姆，先進行粉碎處理，然后在40℃的溫度下混合均勻；
（2）將步驟（1）中制得的混合料與單水乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素于濕法混合制粒機中，加入適量純化水制粒；
（3）將步驟（2）中制得的物料放入流化床中，并干燥整粒；
（4）將步驟（3）中的物料、按配比稱量的二氧化硅以及硬質酸鈉放入混料機中混合均勻，然后滴加適量的甘油脂肪酸酯，形成粘稠的物料；
（5）將步驟（4）中的獲得的物料放入壓片機中，壓成素片；
（6）將素片送入高效包衣機中包制水溶薄膜衣；
（7）包衣后進行藥片包裝。
所述合成工藝中各個原料的用量（按重量份計）為：甲磺酸達比加群酯25份，泊洛沙姆5份，單水乳糖0份，微晶纖維素1份，羥丙纖維素3份，二氧化硅1份，硬質酸鈉1份，甘油脂肪酸酯5份。
在本實施例中，所述步驟（1）中粉碎后的物料粒徑小于0.02mm，所述步驟（3）中干燥溫度為50℃，所述步驟（6）中包制水溶薄膜衣后還需放入18℃的恒溫室無菌室中靜置2天。
實施例2：
一種甲磺酸達比加群酯的新合成工藝，包括如下步驟：
（1）按照配方稱取甲磺酸達比加群酯與泊洛沙姆，先進行粉碎處理，然后在45℃的溫度下混合均勻；
（2）將步驟（1）中制得的混合料與單水乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素于濕法混合制粒機中，加入適量純化水制粒；
（3）將步驟（2）中制得的物料放入流化床中，并干燥整粒；
（4）將步驟（3）中的物料、按配比稱量的二氧化硅以及硬質酸鈉放入混料機中混合均勻，然后滴加適量的甘油脂肪酸酯，形成粘稠的物料；
（5）將步驟（4）中的獲得的物料放入壓片機中，壓成素片；
（6）將素片送入高效包衣機中包制水溶薄膜衣；
（7）包衣后進行藥片包裝。
所述合成工藝中各個原料的用量（按重量份計）為：甲磺酸達比加群酯30份，泊洛沙姆16份，單水乳糖3份，微晶纖維素5份，羥丙纖維素4份，二氧化硅0份，硬質酸鈉0份，甘油脂肪酸酯10份。
在本實施例中，所述步驟（1）中粉碎后的物料粒徑小于0.02mm，所述步驟（3）中干燥溫度為55℃，所述步驟（6）中包制水溶薄膜衣后還需放入12℃的恒溫室無菌室中靜置2天。
實施例3：
一種甲磺酸達比加群酯的新合成工藝，包括如下步驟：
（1）按照配方稱取甲磺酸達比加群酯與泊洛沙姆，先進行粉碎處理，然后在48℃的溫度下混合均勻；
（2）將步驟（1）中制得的混合料與單水乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素于濕法混合制粒機中，加入適量純化水制粒；
（3）將步驟（2）中制得的物料放入流化床中，并干燥整粒；
（4）將步驟（3）中的物料、按配比稱量的二氧化硅以及硬質酸鈉放入混料機中混合均勻，然后滴加適量的甘油脂肪酸酯，形成粘稠的物料；
（5）將步驟（4）中的獲得的物料放入壓片機中，壓成素片；
（6）將素片送入高效包衣機中包制水溶薄膜衣；
（7）包衣后進行藥片包裝。
所述合成工藝中各個原料的用量（按重量份計）為：甲磺酸達比加群酯29份，泊洛沙姆18份，單水乳糖8份，微晶纖維素7份，羥丙纖維素5份，二氧化硅2份，硬質酸鈉2份，甘油脂肪酸酯5份。
在本實施例中，所述步驟（1）中粉碎后的物料粒徑小于0.02mm，所述步驟（3）中干燥溫度為58℃，所述步驟（6）中包制水溶薄膜衣后還需放入10℃的恒溫室無菌室中靜置3天。。
實施例4：
一種甲磺酸達比加群酯的新合成工藝，包括如下步驟：
（1）按照配方稱取甲磺酸達比加群酯與泊洛沙姆，先進行粉碎處理，然后在50℃的溫度下混合均勻；
（2）將步驟（1）中制得的混合料與單水乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素于濕法混合制粒機中，加入適量純化水制粒；
（3）將步驟（2）中制得的物料放入流化床中，并干燥整粒；
（4）將步驟（3）中的物料、按配比稱量的二氧化硅以及硬質酸鈉放入混料機中混合均勻，然后滴加適量的甘油脂肪酸酯，形成粘稠的物料；
（5）將步驟（4）中的獲得的物料放入壓片機中，壓成素片；
（6）將素片送入高效包衣機中包制水溶薄膜衣；
（7）包衣后進行藥片包裝。
所述合成工藝中各個原料的用量（按重量份計）為：甲磺酸達比加群酯28份，泊洛沙姆10份，單水乳糖7份，微晶纖維素5份，羥丙纖維素4份，二氧化硅1份，硬質酸鈉1份，甘油脂肪酸酯8份。
在本實施例中，所述步驟（1）中粉碎后的物料粒徑小于0.02mm，所述步驟（3）中干燥溫度為60℃，所述步驟（6）中包制水溶薄膜衣后還需放入15℃的恒溫室無菌室中靜置2天。。
以上所述的僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對于本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明創造構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬于本發明的保護范圍。