本發明涉及一種含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥用組合物及其制備方法，具體地說涉及兩種用于飲食控制、減輕體重及運動鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病（非胰島素依賴型）患者的藥物活性成分：瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍，與一定輔料組合后的藥物組合物，特別是片劑的組方和制備方法。

背景技術：

2 型糖尿病是一組由于胰島素分泌缺陷和/或胰島功能受損所致的以血糖升高為主要特征的代謝性疾病，成為近幾十年來嚴重威脅人類健康的重大公共衛生問題。隨著經濟快速發展、人均壽命的提高及生活方式的改變，糖尿病的患病率在世界范圍內大幅度提高。據國際糖尿病聯盟 (International DiabetesFederation, IDF) 統計(http://www.diabetesatlas.org/resources/2015-atlas.html)，2015 年全世界約有糖尿病患者4.15 億，預計2040 年將達到6.42 億。

鹽酸二甲雙胍在全球已經上市多年，從我國2型糖尿病防治指南及AACE/ACE 2型糖尿病綜合管理方案兩大指南的推薦中可以看出，其均將二甲雙胍作為一線首選用藥。而瑞格列奈是由諾和諾德公司開發的，非磺脲類口服胰島素促泌劑。作為單藥治療，用于非胰島素依賴型糖尿病（2型糖尿病）患者輔助飲食和運動來改善血糖控制。在日本，該產品也用于與除磺脲類和胰島素制劑外的口服降糖藥聯合用藥。

目前2型糖尿病患者僅使用一種口服降糖藥，很難將血糖控制到理想狀態。臨床上，多采用不同作用機制的口服降糖藥聯合用藥來幫助患者控制血糖。而瑞格列奈與鹽酸二甲雙胍的聯合用藥已經成為經典方案。但是兩種及以上的口服降糖藥的聯合使用可能會引起患者順應性不好及藥物漏服、錯服的問題。對于2型糖尿病患者，以上問題都將會引起患者體內的血糖波動，進而對身體造成惡劣影響。

因此考慮將瑞格列奈與鹽酸二甲雙胍組合形成固定劑量的組合物（復方制劑），來規避以上風險。但是，在臨床使用中，鹽酸二甲雙胍的單次服用劑量較大，大約是瑞格列奈的單次服用劑量250~500倍。因此該組合物的制備面臨瑞格列奈劑量小，水溶性差、與大劑量的鹽酸二甲雙胍組合難以保證其含量均勻性；鹽酸二甲雙胍規格大、流動性差、呈結晶型，不利于制劑的最終形態；瑞格列奈自身溶出度差，和鹽酸二甲雙胍組合后，如何實現合格的溶出速率、曲線，進而形成良好的體內生物利用度，都是需要重點考察的內容。

瑞格列奈二甲雙胍復方片，原研公司是諾和諾德公司，原研處方中使用了泊洛沙姆188做助溶劑及波拉克林鉀做崩解劑。其中，泊洛沙姆188，熔點為52℃~57℃，易形成低共熔物，在熱干燥過程、壓片過程、包衣過程中均可能改變制劑形態，進而造成產品批間、批次差異大，質量不穩定。而波拉克林鉀，國內無合法來源，難以應用到產業化中。同時，原研處方中包衣材料包含滑石粉和聚乙二醇，經過輔料相容性實驗，證明含滑石粉或聚乙二醇的包衣材料與瑞格列奈相容性不好。

國內有關瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組合物的發明專利還包括專利申請CN200780036006.2、CN201110190175.X、CN201110100196.8、CN201310219926.5、CN201310312240.0等。其中，CN201110190175.X和CN201110100196.8中，均將瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍一起制粒，由于兩種活性成分的用量和理化性質差距很大，并且瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍一起制粒，瑞格列奈的有關物質增長迅速。因此使用該工藝難以控制產品質量。CN201310219926.5和CN201310312240.0中，選用泊洛沙姆作為增溶劑，輔料相容性實驗證明泊洛沙姆與瑞格列奈相容性不好，容易造成產品質量的不穩定。其中，CN201310219926.5中，瑞格列奈顆粒中含粘合劑并且需要進一步將瑞格列奈顆粒研磨成粒度小于80目的細粉，提高了設備要求、增加了工藝難度和控制點，容易造成物料損失。

技術實現要素：

為了解決現有技術中的上述缺陷，本發明提供了一種含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥用組合物及其制備方法，該藥物組合物中組分少，來源廣泛，制備工藝簡單易行，并且能夠制造出固定劑量、符合藥品上市標準、具有良好的生物利用度的藥用組合物，尤其是瑞格列奈二甲雙胍復方片。與現有的組合物及制備方法相比，具有非常顯著的進步。

本發明的目的是為了提供一種含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥用組合物，其中，含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥用組合物，由瑞格列奈、鹽酸二甲雙胍、葡甲胺、聚維酮K30、微晶纖維素、山梨醇、羧甲基淀粉鈉和/或交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂組成；其中微晶纖維素優選自微晶纖維素PH101。

優選地，上述含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥用組合物中，含瑞格列奈1~4份、鹽酸二甲雙胍500份、葡甲胺0.5~12份、聚維酮K30 1~30份、微晶纖維素10~100份、山梨醇1~60份、羧甲基淀粉鈉和/或交聯羧甲基纖維素鈉5~40份、硬脂酸鎂3~12份。

本發明具有組方成分少的優點，在鹽酸二甲雙胍用藥劑量大（500mg/片）的前提下，減少了輔料種類和使用量，解決了瑞格列奈二甲雙胍復方片片重過高、難以服用的問題。

優選地，瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍分別制成瑞格列奈顆粒和鹽酸二甲雙胍顆粒，將瑞格列奈顆粒和鹽酸二甲雙胍顆粒與羧甲基淀粉鈉和/或交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合后制成片劑；其中瑞格列奈顆粒由瑞格列奈、葡甲胺、微晶纖維素、山梨醇組成；鹽酸二甲雙胍顆粒由鹽酸二甲雙胍、聚維酮K30、微晶纖維素組成。

上述組合物避免了瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍兩種活性成分的用量和理化性質、溶出度等差距很大，通常使用瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍一起制粒，瑞格列奈的有關物質增長迅速的缺陷。

眾所周知，瑞格列奈的水溶性較差，而增加體內溶出度的關鍵因素是溶出速率和溶出總量，一般需要加入增溶劑、助溶劑等方法，提高瑞格列奈溶出度。本發明中瑞格列奈顆粒，不使用泊洛沙姆等增溶劑，助溶劑葡甲胺也僅采用了常規用量，并且沒有使用粘合劑，僅含瑞格列奈、葡甲胺、山梨醇和微晶纖維素，輔料種類少于原研，但考察瑞格列奈的溶出度及溶出曲線與原研一致，進而評估其具有良好的體內生物利用度，實現相同甚至更好的治療效果。

優選地，瑞格列奈顆粒中含瑞格列奈1~4份；葡甲胺0.5~12份、微晶纖維素5~50份、山梨醇1~60份，其中山梨醇粒度小于250μm。

優選地，鹽酸二甲雙胍顆粒中含鹽酸二甲雙胍500份、聚維酮K30 1~30份、微晶纖維素5~50份；其中鹽酸二甲雙胍粒度小于250μm。

優選地，瑞格列奈顆粒和鹽酸二甲雙胍顆粒與羧甲基淀粉鈉和/或交聯羧甲基纖維素鈉5~40份、硬脂酸鎂3~12份混合后壓片、包衣。

本發明中鹽酸二甲雙胍顆粒，使用輔料種類少，開拓性地用量遠小于主藥，減少了最終組合物的重量。同時控制鹽酸二甲雙胍的粒度，可以減少鹽酸二甲雙胍本身（結晶型粉末）對壓片過程及制劑最終形態的影響，有利于產品的含量均一性。

本發明提供了一種含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥用組合物的制備方法，該制備方法包括以下步驟：

（1）稱量：按處方量分別稱量各原、輔料；

（2）將瑞格列奈與葡甲胺配制成溶液加入到混合均勻的物料中；

（3）混合、制粒；（4）濕整粒；（5）干燥；（6）干整粒；

（7）終混：將羧甲基淀粉鈉和/或交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂加入到制備的物料混合均勻；

（8）壓片；

（9）包衣：包衣增重2~4%。

本發明還提供了另一種含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥用組合物的制備方法，該制備方法包括以下步驟：

（1）物料前處理：將鹽酸二甲雙胍、山梨醇分別粉碎，過60~80目篩；

（2）稱量：分別稱量規定量的各原、輔料；

（3）瑞格列奈顆粒制備

①載藥溶液制備

將葡甲胺加入到水中，攪拌使溶解，將瑞格列奈加入到乙醇中，攪拌使均勻，將葡甲胺水溶液加入到瑞格列奈乙醇溶液中，攪拌使均勻；

②混合、制粒

分別將微晶纖維素、山梨醇加入到濕法混合制粒機中，攪拌；加入載藥溶液；粒化；

③濕整粒；④將濕整粒后的顆粒進行干燥；⑤對干燥后的顆粒進行干整粒；

（4）鹽酸二甲雙胍顆粒制備

①粘合劑制備

將水加入到乙醇中，攪拌使均勻，配置成50~70% w/w乙醇溶液，備用；攪拌下將聚維酮K30加入到50~70% w/w乙醇溶液中，攪拌使均勻;

②混合、制粒

分別將鹽酸二甲雙胍、微晶纖維素加入到濕法混合制粒機中，攪拌；加粘合劑；粒化；

③濕整粒；④將濕整粒后的顆粒進行干燥；⑤對干燥后的顆粒進行干整粒；

（5）總混

①中混：將瑞格列奈顆粒、鹽酸二甲雙胍顆粒、羧甲基淀粉鈉和/或交聯羧甲基纖維素鈉混合均勻；

②終混：加入硬脂酸鎂混合均勻；

（6）壓片；

（7）包衣。

本發明在瑞格列奈顆粒制備過程中，載藥溶液的制備方式，解決了瑞格列奈水溶性差，難以在常溫下溶解及與葡甲胺有效混合、并難以發揮葡甲胺助溶作用的問題。制備后的瑞格列奈顆粒與鹽酸二甲雙胍顆粒混合制成片劑后，小劑量、溶解性差的瑞格列奈，在片劑中含量均勻，含量均勻度符合藥用要求；片劑的穩定性高，有關物質增長緩慢。同時，片劑的溶出速率和溶出曲線與原研保持一致，擬合度高，預測其體內生物利用度與原研一致。

優選地，在步驟（3）瑞格列奈顆粒制備中，步驟③濕整粒中，使用10~20目篩整粒；步驟④將濕整粒后的顆粒進行干燥中，進風溫度50~70℃，干燥至水分5%以下；步驟⑤對干燥后的顆粒進行干整粒中，使用30~60目篩整粒；

在步驟（4）鹽酸二甲雙胍顆粒制備中，步驟③濕整粒中，使用10~20目篩整粒；步驟④將濕整粒后的顆粒進行干燥中，進風溫度20~45℃，干燥至水分5%以下；步驟⑤對干燥后的顆粒進行干整粒中，使用30~60目篩整粒。

本發明中，經過探索性實驗，在瑞格列奈顆粒和鹽酸二甲雙胍顆粒干燥時采用了不同的進風溫度，可以保證顆粒活性成分的穩定、有關物質均維持在低水平；在干整粒時，各自過30~60目篩后混合，可以保證后續總混及壓片的操作過程中，瑞格列奈、鹽酸二甲雙胍均勻混合，從而達到瑞格列奈的含量均勻度要求。

附圖說明

圖1表示含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物9中瑞格列奈的有關物質HPLC圖譜。

圖2 表示含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物9中鹽酸二甲雙胍的有關物質HPLC圖譜。

圖3 表示含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物9中瑞格列奈與二甲雙胍分別與原研PrandiMet中瑞格列奈與二甲雙胍的溶出曲線對比圖。

圖4表示藥物組合物9與對比組合物穩定性加速0-6月的有關物質（單雜和總雜）數據對比圖

具體實施方式

為了進一步闡明本發明，下面給出一系列實施例。需要指出的是，這些實施例完全是例證性的。給出這些實施例的目的是為了充分明示本發明的意義和內容，但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。

實施例1~4：含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物1~4

1、藥物組合物1~4的處方（表1）

2、制備方法

（1）稱量:按處方量分別稱量各原、輔料，實際稱量見上表。

（2）將瑞格列奈與葡甲胺配制成溶液加入到混合均勻的物料中。

（3）混合、制粒；

（4）濕整粒；

（5）干燥；

（6）干整粒；

（7）終混

將羧甲基淀粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂加入到制備的物料混合均勻。

（8）壓片

使用16*8mm淺凹異型沖，硬度8kg以上。

（9）包衣

使用包衣鍋包衣，包衣增重2~4%。

對比實施例：含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的對比組合物

1、對比組合物的處方（表2）

2、制備方法

（1）稱量:按處方量分別稱量各原、輔料，實際稱量見上表。

（2）將瑞格列奈與葡甲胺配制成溶液加入到混合均勻的物料中。

（3）混合、制粒；

（4）濕整粒；

（5）干燥；

（6）干整粒；

（7）終混；

將交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂加入到制備的物料混合均勻。

（8）壓片

使用16*8mm淺凹異型沖，硬度8kg以上。

（9）包衣

使用包衣鍋包衣，包衣增重4%。

實施例5~8：含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物5~8

1、藥物組合物5~8的處方（表3）

2、制備方法

（1）物料前處理：將鹽酸二甲雙胍、山梨醇分別粉碎后過60和80目篩；

（2）稱量：分別稱量規定量的各原、輔料；

（3）瑞格列奈顆粒制備

①載藥溶液制備

將葡甲胺加入到水中，攪拌使溶解，將瑞格列奈加入到乙醇中，攪拌使均勻，將葡甲胺水溶液加入到瑞格列奈乙醇溶液中，攪拌使均勻；

②混合、制粒

分別將微晶纖維素、山梨醇加入到濕法混合制粒機中，攪拌；加入載藥溶液；粒化；

③濕整粒：藥物組合物5和7，使用10目篩整粒；藥物組合物6和8，使用20目篩整粒；

④將濕整粒后的顆粒進行干燥：進風溫度50~70℃，干燥至水分5%以下；

⑤對干燥后的顆粒進行干整粒：藥物組合物5和7，使用30目篩整粒；藥物組合物6和8，使用60目篩整粒；

（4）鹽酸二甲雙胍顆粒制備

①粘合劑制備

將水加入到乙醇中，攪拌使均勻，配置成50~70% w/w乙醇溶液，備用；攪拌下將聚維酮K30加入到50~70% w/w乙醇溶液中，攪拌使均勻。

②混合、制粒

分別將鹽酸二甲雙胍、微晶纖維素加入到濕法混合制粒機中，攪拌；加粘合劑；粒化；

③濕整粒：藥物組合物5和7，使用10目篩整粒；藥物組合物6和8，使用20目篩整粒；

④將濕整粒后的顆粒進行干燥：進風溫度20~40℃，干燥至水分5%以下；；

⑤對干燥后的顆粒進行干整粒：藥物組合物5和7，使用30目篩整粒；藥物組合物6和8，使用60目篩整粒。

（5）總混

①中混：將瑞格列奈顆粒、鹽酸二甲雙胍顆粒、交聯羧甲基纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉混合均勻；

②終混：加入硬脂酸鎂混合均勻；

（6）壓片；

（7）包衣。

檢測結果：通過上述處方及制備過程，制備后的藥物組合物5-8，均滿足瑞格列奈的含量均一度、瑞格列奈和二甲雙胍有關物質、溶出度測定等藥學要求。

實施例9：含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物9

1、藥物組合物9的處方（表4）

2、藥物組合物9的制備方法

（1）物料前處理：將鹽酸二甲雙胍、山梨醇分別粉碎，過80目篩；

（2）稱量：分別稱量規定量的各原、輔料；

（3）瑞格列奈顆粒制備

①載藥溶液制備

將葡甲胺加入到水中，攪拌使溶解，將瑞格列奈加入到乙醇中，攪拌使均勻，將葡甲胺水溶液加入到瑞格列奈乙醇溶液中，攪拌使均勻；

②混合、制粒

分別將微晶纖維素PH101、山梨醇加入到濕法混合制粒機中，攪拌；加入載藥溶液；粒化；

③濕整粒：使用20目篩整粒；

④將濕整粒后的顆粒進行干燥：進風溫度50~70℃，干燥至水分5%以下；

⑤對干燥后的顆粒進行干整粒：使用40目篩整粒。

（4）鹽酸二甲雙胍顆粒制備

①粘合劑制備

將水加入到乙醇中，攪拌使均勻，配置成60% w/w乙醇溶液，備用；攪拌下將聚維酮K30加入到60% w/w乙醇溶液中，攪拌使均勻。

②混合、制粒

分別將鹽酸二甲雙胍、微晶纖維素加入到濕法混合制粒機中，攪拌；加粘合劑；粒化；

③濕整粒：使用20目篩整粒；

④將濕整粒后的顆粒進行干燥：進風溫度25~45℃，干燥至水分5%以下；；

⑤對干燥后的顆粒進行干整粒：使用40目篩整粒。

（5）總混

①中混：將瑞格列奈顆粒、鹽酸二甲雙胍顆粒、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉混合均勻；

②終混：加入硬脂酸鎂混合均勻；

（6）壓片；

（7）包衣。

實施例10：含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物9的檢測數據

1、藥物組合物9的含量均勻度評價

（1）瑞格列奈的含量均勻度數據（表5）

備注：在藥物組合物9中瑞格列奈含量極低，大約是二甲雙胍含量的0.4%，所以需要考察瑞格列奈的含量均勻度，而二甲雙胍在藥物組合物9中含量超過80%，故不需考察其含量均勻度。

（2）評價

根據《中國藥典》（2015年版）第四部通則：0941含量均勻度檢查法項下規定：

除另有規定外，取供試品10個，照各品種項下規定的方法，分別測定每一個單劑以標示量為100的相對含量，求其均值和標準差S以及標示量與均值之差的絕對值A(A =|100‐| ) 。

若A + 2.2 S < L，則供試品的含量均勻度符合規定；

若A + S > L ，則不符合規定；

若A + 2.2 S > L，且A + SL ，則應另取供試品20個復試。

上述公式中L 為規定值，除另有規定外，L = 15.0。

結論：由藥物組合物9中瑞格列奈的含量均勻度數據可知，藥物組合物9中極低含量的活性物質瑞格列奈的含量均勻度符合規定。

2、含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物9的有關物質數據

表6

具體HPLC譜圖見附圖1 和附圖2。

由上表可見，含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物9（實施例9）經過HPLC檢測，有關物質符合限度規定。

3、含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物9 （試驗批號：R160107）與原研瑞格列奈二甲雙胍復方片（PrandiMet）的體外釋放度對比資料

（1）溶出數據（%）對比研究（表7）

溶出介質為pH5.0磷酸鹽緩沖液，組合物及原研PrandiMet中瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍，在各時間點的溶出度（%）對比數據，如下表所示：

（2）含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物9中瑞格列奈與二甲雙胍分別與原研PrandiMet中瑞格列奈與二甲雙胍的溶出曲線對比研究，如附圖3所示。

結論：由表7和上圖可知，含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物9（試驗批號：R160107）經過溶出試驗，其中的瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍溶出數據與溶出曲線分別與原研瑞格列奈二甲雙胍復方片（PrandiMet）相擬合，可見兩者體外釋放評價基本一致。預測其具有良好的體內生物利用度，實現相同甚至更好的治療效果。

本發明，通過采用與原研不同的處方和工藝，經過探索性試驗，研制出主藥含量均勻度、有關物質符合規定，體外釋放評價與原研一致、符合藥物上市要求、具有良好的生物利用度的藥物組合物。

實施例 11：藥物組合物9與對比組合物的有關物質數據對比

將藥物組合物9與對比組合物均放入穩定性試驗箱中，經加速穩定性考察，即：在溫度40±2℃、相對濕度75±5%的條件下放置，于0、1、2、3、6月末取樣測定，考察瑞格列奈的有關物質（數據如下表所示），可見：對比組合物在加速6月時有關物質超出限度，增長明顯。

表8

其中，藥物組合物9與對比組合物穩定性加速0-6月有關物質（單一雜質和總雜）數據對比，如附圖4所示。

因此，本發明成功克服了現有技術中的技術壁壘和缺陷，比如：在一定儲存條件下，對比組合物中瑞格列奈有關物質增長迅速，超出藥用限度，難以臨床應用等問題。

需要說明的是，上述發明內容及具體實施方式意在證明本發明所提供技術方案的實際應用，不應解釋為對本發明保護范圍的限定。本領域技術人員在本發明的精神和原理內，當可作各種修改、等同替換、或改進。本發明的保護范圍以所附權利要求書為準。