一種非布司他片劑的制備方法與流程

文檔序號：12075173閱讀：1804來源：國知局

本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，涉及非布司他片劑的制備方法。

背景技術：

非布司他是黃嘌呤氧化酶抑制劑，可降低血清中的尿酸。原研ULORIC為含有40毫克，80毫克或120毫克的薄膜衣片。FDA批準用于的痛風患者的治療。

根據生物藥劑學分類系統(tǒng),非布司他BCS分類被歸為第II類（低溶解度，高滲透性）,由于幾乎不溶于水，導致口服給藥的生物利用度低。

此外，眾所周知，非布司他存在有多種結晶形式。 EP 1 020 454 介紹了晶型A，B，C，D和G，而 WO 144685/2010公開了結晶形式的F1-F14和 WO 2008/067773 涉及結晶形式H，I和J.這些結晶形式可以制造或固體劑型的貯存期間互變。然而，藥物的不同的結晶形式可以顯示出不同的溶解特性，因此，它是很難獲得具有藥物的溶出無偏差的片劑。

EP 1488790 公開了含有晶A型的非布司他片劑的方法。具體是將非布司他，乳糖，預膠化淀粉和羥丙基纖維素（HC）用水進行造粒,將所得顆粒與交聯羧甲基鈉和硬脂酸鎂混合，并將該混合物壓制成片劑。

WO 172461/2012涉及一種非布司他片劑的制造方法，其顆粒也是通過濕法制粒工藝的制備。溶出速率和藥物的生物利用度是通過使用改善了非布司他的粒徑的方法得到：具有1微米到50微米粒徑的原料藥細顆粒。

CN 101474175 公開了一種含有非布司他的片劑，優(yōu)選結晶形式的C，H，I，J或它們的混合物，其中藥物具有3.5-10微米的平均粒徑。

WO 1533132012涉及一種片劑，其是通過將含有非布司他的懸浮液制備，得到微粉化非布司他具有小于50微米的平均粒徑，用親水性聚合物和任選的表面活性劑的惰性載體將藥物顆粒包衣，隨后被壓制成片劑。

WO 1406322020 公開了含有無定形的非布司他藥物組合物的片劑制備。其中非布司他固體分散體的載體，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮。

2116 / MUM / 2010 公開了一種含有非布司他片劑，溶解性增強劑優(yōu)選由表面活性劑和聚乙烯吡咯烷酮中選擇。片劑是通過濕法制粒，由此含有混合物制備非布司他和藥物賦形劑進行濕法制粒用含有聚乙烯吡咯烷酮和任選月桂基硫酸鈉的水溶液制粒液體。使用非布司他的平均粒徑是從1微米至12微米，優(yōu)選約10微米。

因此，為了提供了一個足夠高的溶解速度狀態(tài)非布司他，通過使用溶解度促進劑和崩解劑來解決。這是本發(fā)明的目的是提供一種新的非布司他片劑的制備方法。

本發(fā)明涉及一種含片劑非布司他通過直接壓片制備。業(yè)已發(fā)現，非布司他與藥物賦形劑的重量比對溶出曲線的影響很大，較多的賦形劑加入使得藥物的溶解速率增加，其與非布司他混合，隨后壓成片劑，能獲得與原研上市片一致的溶出曲線。因此，本發(fā)明涉及一種用于適合制備含有非布司他片劑的方法。

技術實現要素：

本發(fā)明的目的在于克服現有技術的缺點與不足，提供了一種新型的非布司他片劑的制備方法。為實現上述目的，本發(fā)明提供如下的技術方案：

一種非布司他片劑的制備方法；其特征在于按如下的步驟進行：

1）將處方量的非布司他、Cellactose80（填充劑）、崩解劑、硬脂酸鎂、二氧化硅在混合機混勻；得到壓片用的顆粒；

2）上述所得的顆粒在旋轉壓片機上壓片；

3）使用歐巴代II85G34154包衣粉，對上述所得的片劑進行包衣，進風溫度控制在55℃-60 ℃，片床溫度控制在30℃-35 ℃，包衣增重為3%；其中：

非布司他 1份

填充劑 3-7份

崩解劑 0.2-0.5份

其他藥用輔料 0.1-0.2份；

所述的填充劑為乳糖和微晶纖維素混合物（比例為4：1）,商品名為Cellactose? 80，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮或低取代羥丙基纖維素。其他藥用輔料：硬脂酸鎂和二氧化硅（4：1）。

本發(fā)明進一步公開了非布司他片劑的制備方法，需要說明的是：以下我們所采用的都是晶A型非布司他原料藥。其特征在于按如下的步驟進行：

（1）將處方量的非布司他、Cellactose? 80、崩解劑、硬脂酸鎂、二氧化硅在三維混合機混勻，得到壓片用的顆粒；

(2）上述所得的顆粒在旋轉壓片機上壓片；

(3）使用歐巴代II85G34154包衣粉，對上述所得的片劑進行包衣，進風溫度控制在55℃-60 ℃，片床溫度控制在30℃-35 ℃，包衣增重為3%。

本發(fā)明重點考察了如下的關鍵問題：

原料藥的外觀呈棉絮狀，粒徑較小，給直接壓片帶來兩個問題。一方面流動性比較差，壓片用顆粒可能架橋，使得壓片困難。另一方面，片劑的含量均一性較差。

為此，本發(fā)明人設計一下方案進行試驗：

[工藝描述] 每批投料量為1萬片，所有處方的混合時間為30min；混合后顆粒進行壓片；然后包衣，控制增重3%。

[評價指標]混合顆粒的休止角；含量均勻度；溶出（見附圖1）。

[分析方法]

含量均勻度測定：采用紫外分光光度法在314nm波長下測定，外標法。

溶出度的測定條件：照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XC，第二法），以900ml的0.05%十二烷基硫酸鈉為溶劑，轉速為50轉/分，依法操作，經5、10、15、20、30、45、60分鐘，分別取樣10ml并及時補液，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另精密稱取對照品適量，加95%乙醇溶液制成每1ml含1.25mg非布司他的溶液，精密量取1ml置50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。

分別取供試品溶液和對照溶液，照分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄IVA）在314nm的波長處測定吸收度，外標法計算每片溶出量。

[結果分析]

(1）處方1、處方2混合后休止角大于45度，沒有進行壓片；

(2）處方3、4、5、6、7的含量均一性表明：Cellactose? 80的比例越高，均一性越好；當非布司他比Cellactose80比例達到1：4（處方4）時，均一性符合藥典標準的要求（A+1.2S不大于12）。

(3）溶出曲線結果表明：Cellactose? 80的比例越高，溶出越快，當非布司他比Cellactose80比例達到1：4（處方4）時，溶出曲線與原研上市品ULORIC一致。

本發(fā)明公開的非布司他片劑的制備方法與現有技術相比所具有的積極效果在于:

（1）未添加促溶劑等，也未使用固體分散技術，就已經達到原研上市品ULORIC一致的溶出曲線。

（2）減少了生產步驟，進一步減少生產用機器設備、能源消耗、時間等，節(jié)約了制造成本。相比濕法制粒壓片工藝具有更好地大規(guī)模生產的優(yōu)越性。

附圖說明

圖1：不同比例填充劑處方的溶出曲線圖。

具體實施方式

下面通過具體的實施方案敘述本發(fā)明。除非特別說明，本發(fā)明中所用的技術手段均為本領域技術人員所公知的方法。另外，實施方案應理解為說明性的，而非限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的實質和范圍僅由權利要求書所限定。對于本領域技術人員而言，在不背離本發(fā)明實質和范圍的前提下，對這些實施方案中的物料成分和用量進行的各種改變或改動也屬于本發(fā)明的保護范圍。本發(fā)明所用原料及試劑均有市售。

實施例1

非布司他（A型結晶） 80g

Cellactose? 80 40g

交聯羧甲基纖維素鈉 20g

硬脂酸鎂 12g

二氧化硅 3g

歐巴代II85G34154 12g

總量 367g

工藝：1）將處方量的非布司他、Cellactose? 80（填充劑）、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、二氧化硅在混合機混勻；得到壓片用的顆粒；

2）上述所得的顆粒在旋轉壓片機上壓片；

3）使用歐巴代II85G34154包衣粉，對上述所得的片劑進行包衣，進風溫度控制在60℃±2 ℃，片床溫度控制在30℃±2 ℃，包衣增重為3%

實施例2