本發明涉及醫療器械領域的一種生物材料的處理方法，一種新型的一體式經導管介入人工心臟瓣膜（包括主動脈瓣、肺動脈瓣、二尖瓣、三尖瓣）系統，其可植入人體的人工心臟瓣膜預裝載于輸送系統中，使用現場無需單獨漂洗人工心臟瓣膜和裝配，打開包裝后即可直接進行植入手術，替換失去功能的病變心臟瓣膜。

背景技術：

在當代人類社會中，心臟瓣膜病變已成為常見的心血管疾病之一。人體的心臟瓣膜（heart valve）是一個血流的單向閥門系統，心臟瓣膜系統包括左心的主動脈瓣和二尖瓣及右心的肺動脈瓣和三尖瓣，如果心臟瓣膜出現功能障礙，將影響心臟正常的泵血功能，損害心臟本身和全身其他臟器的健康，嚴重時更會危及生命。病變或其他原因失去功能的心臟瓣膜，可以通過外科手術方式開胸進行修補或替換，這種方式存在一系列的高風險因素，如感染、卒中、腎衰竭和其他與體外循環相關的嚴重并發癥。近年來，通過微創或經皮介入的方式替換心臟瓣膜的手術方法已廣泛獲得了臨床認可，該種手術通過穿刺皮膚的一個小切口，使用導管將壓縮狀態的人工心臟瓣膜送達病變的心臟瓣膜位置，然后釋放人工瓣膜使其成為展開狀態，行使正常的心臟瓣膜功能從而替換病變的人體原有心臟瓣膜。此種微創的手術方法與傳統的開胸手術方法比較，極大地降低了對病人的創傷和各種手術并發癥，是一種心臟瓣膜疾病治療領域中革命性的創新。當前的經導管介入人工心臟瓣膜都是采用將動物源的瓣葉(主要是牛或豬的心包)固定于金屬支架上的結構方式，而其中的金屬支架部分的設計多種多樣，主要包括兩大類，一類是非自膨支架，即壓縮狀態的人工瓣膜輸送到位后使用球囊進行擴張，使人工瓣膜展開；另一類是自膨支架，即支架用具備超彈性能的金屬材料(主要是鎳鈦合金)制成，壓縮狀態的人工瓣膜輸送到位后由支架自膨脹展開。

目前已出現的經導管介入人工心臟瓣膜系統都是以輸送器與人工心臟瓣膜分離的方式提供，同時還包括一套壓握裝載裝置，其可以將人工心臟瓣膜壓縮安裝到輸送器上。即輸送器為一個常規獨立無菌包裝；壓握裝載裝置為一個常規獨立無菌包裝；可植入的人工心臟瓣膜為另外的特殊獨立包裝，該包裝通常為塑料或玻璃的密封容器，內部灌裝無菌且具有消毒滅菌功能的特殊保存液，人工心臟瓣膜浸泡于保存液中。系統使用前需先完成一個復雜精密的漂洗和裝配過程，即植入手術前必須由經嚴格培訓的專人，分別打開輸送器、人工心臟瓣膜、壓握裝載裝置的包裝，將人工心臟瓣膜從保存液中取出，先進行一個生產商規定的嚴格漂洗操作，去除有毒的殘留保存液，然后再將展開狀態的、經漂洗的人工心臟瓣膜，按照生產商規定的過程，使用配套的壓握裝載裝置，壓握、裝配到輸送器中，器械才可以開始進行植入手術操作，整個過程必須為嚴格的無菌操作。

顯然，現有的經導管人工心臟瓣膜的使用方式有著諸多缺點。首先，手術前的漂洗和裝配過程相當復雜，一般要經歷好幾個步驟且耗時通常需要約半小時，這不但顯著加長了整個手術時間，影響危重病人的治愈效果而且不可避免地對器械的無菌保障帶來很大風險，從而顯著增加患者手術相關感染的幾率，而且現今部分手術過程中，當醫生發現第一個植入的人工心臟瓣膜效果不好時，常常會采取再次植入第二個瓣中瓣的改善措施，此時再臨時準備第二個人工心臟瓣膜會使病人在不適狀態下等待過久，明顯加大了手術風險；其次，“濕”態的，即經保存液保存的人工瓣膜體積較大，目前市場上主流配合容納壓縮后人工瓣膜的輸送器鞘管直徑多為18Fr至22Fr，過大的鞘管直徑限制了可使用病人的范圍，增加了介入時發生血管并發癥的風險，同時在手術現場將較大體積的“濕”態的人工瓣膜壓握裝配到輸送器中的操作會對瓣葉產生很大的擠壓，可能造成瓣葉的損傷，從而顯著影響瓣植入后的耐久性能；再其次，傳統的保存液一般為醛類化合物，通常為戊二醛溶液，這些都是揮發性的對人體有毒性的化合物，并不完全符合生物相容性和臨床使用安全的要求，所以人工心臟瓣膜使用前必須經歷漂洗過程，去除瓣上殘留的醛類化合物，而手術現場的漂洗很難保證徹底去除殘留，從而帶來毒性物質進入中心血液循環系統的風險；另外，由于傳統生物瓣的生產和保存使用大量的醛類化合物，無論生產人員或手術室的醫護人員都會接觸相當量的醛類物質，給他們的健康帶來不利影響；并且，獨立保存液密封包裝這種傳統人工生物（組織）瓣的實現過程無法提供與其他常規醫療器械無菌包裝同等級別的無菌保障水平，這也引入了附加的臨床感染風險；最后，這種液體包裝方式也對運輸和保存環境提出很高的要求，也就意味著更高的質量風險和使用成本。

技術實現要素：

本發明的目的是提供一種無需醛類化合物組成的液體保存液、可干燥保存的人工心臟瓣膜，人工心臟瓣膜無需特殊獨立包裝，使用前無需漂洗、裝配，可在生產過程中就預裝載于輸送器中，與輸送器統一包裝、運輸，術前拆開包裝后即可直接使用。

本發明是通過以下技術方案實現的：

一種一體式經導管介入人工心臟瓣膜系統，包括輸送器及出廠前已裝載于輸送器上的人工心臟瓣膜，其特征在于：所述的人工心臟瓣膜采用生化干態技術處理，人工心臟瓣膜預裝載于輸送器上，術前打開輸送器包裝即可直接進行植入手術，所述的生化干態技術處理包括動物組織定型和干燥兩部分，

一體式經導管介入人工心臟瓣膜的主要生產工藝包括但不限于：

（1）動物組織采集；

（2）組織清潔；

（3）組織初處理；

（4）組織固定；

（5）瓣葉成型；

（6）定型處理；

(7) 瓣膜支架成型；

(8) 瓣膜支架清潔/消毒；

（9)瓣膜裝配；

(10)消毒/滅菌；

(11) 輸送器制造；

（12）輸送器清潔/消毒；

（13）組織干燥；

（14）瓣膜裝載；

（15）系統包裝；

（16）系統滅菌。

其中“定型處理”，“組織干燥”，“消毒/滅菌”過程可在整個工藝流程的多個節點多次重復進行。

所述的定型處理包括預先對動物組織漂洗，去除未反應的動物組織固定用的化合物，然后使用定型處理液對動物組織進行處理，定型處理所用的定型處理溶液為有機化合物溶液，包含一種或多種非揮發性的，生物相容的,親水性的有機化合物。該類有機化合物由多個碳原子和多個羥基構成，羥基連接于碳原子上，包含但不限于水溶性的多元醇，如甘油，乙二醇，聚乙二醇，丙二醇，丁二醇，山梨糖醇，甘露醇，季戊四醇等；水溶性的糖類，如核糖，麥芽糖，蔗糖，果糖，葡萄糖，右旋糖酐，纖維素，甲基纖維素，果膠；甘油的派生物，如glycerol bori-borate（甘油硼酸）、glycerol borate akerite glycerin alternative（硼酸甘油尖晶石甘油替代物））；水溶性樹膠。由于它們良好的吸濕性，良好的水溶性，低揮發性和良好的生物相容性，優選的此類有機化合物為可溶于水的多元醇及其衍生物，更優的為甘油及其衍生物，再優的為甘油；

所述的定型處理溶液濃度范圍為30%-95%，定型處理溶液濃度優選值為50%-90%，再優約為50%至70%。

所述定型處理溶液體積至少為被處理的動物組織體積的2倍，更優為50倍，再優為100倍，處理時間與被處理的動物組織厚度、定型處理溶液濃度和動物組織的體積與處理溶液的體積之間的相對比例都有關。優選的，對于厚度從大約0.05mm到2mm的組織，至少需在15至25度的溫度下浸泡120分鐘；動物組織干燥

定型處理后動物組織的室溫空氣干燥過程可在保證組織性能的前提下最大程度降低組織中的液體含量。干態的組織可比濕態組織體積減小約1%至40%，而組織的柔韌性則沒有明顯變化。室溫空氣干燥的工藝參數包括但不限于溫度、相對濕度、時長。典型參數為溫度15度至25度，相對濕度10%至30%，至少干燥4小時，最好在潔凈室或層流工作臺中進行；所述動物組織采集所用于制造人工心臟瓣葉的動物組織包括但不限于哺乳動物的心包、硬腦膜和腹膜；

包裝工藝：

使用公認的無菌醫療器械用阻菌包裝材料，包裝材料空隙最好小于0.2μm且透氣，無需灌充任何液體，采用公認的無菌醫療器械的包裝工藝。這種包裝適于高無菌保證度的滅菌方法，包括但不限于環氧乙烷濕熱滅菌，電離輻射滅菌。

工藝滅菌參數包括但不限于，溫度，壓力，環氧乙烷濃度。典型參數為10%環氧乙烷混合90%的穩定氣體比如（CO2，N2）,8-10 psig壓力，30°C滅菌24h或者54°C -57°C滅菌130min。

使用前也可進行再水化處理即將生物組織部分暴露于水溶液中，更優為無菌水溶液，再優為無菌生理鹽水。

本發明與現有技術相比具有以下有益效果：

1）特殊工藝處理后的人工心臟瓣膜可干法保存，無需使用醛類物質進行滅菌處理和作為保存液使用，極大地降低了醛類物質對接觸人員帶來的臨床和健康風險；

2）產品組成中無液體保存液，降低了保存和運輸的要求；

3）消除了有一定毒性的保存液在術前可能未漂洗干凈，發生過多殘留的風險；

4）干態生物組織的體積較濕態生物組織有相當程度的減小，而組織的柔韌性則沒有明顯改變，所以這種干態下的裝載過程相對于傳統的手術現場的濕態裝載，顯著減輕了對瓣葉的擠壓，同時生物組織的體積減少使整個人工心臟瓣膜可以被壓縮的更小，顯著降低輸送鞘管的尺寸，在介入手術操作時更容易通過血管達到植入病變位置，降低發生血管并發癥的可能，擴大了可適用的病人范圍；

5）人工心臟瓣膜預裝載于輸送器中，簡化了經導管介入人工心臟瓣膜系統整個產品的組成，人工心臟瓣膜不再需要單獨包裝，整個產品中不再需要壓握裝載裝置，節省了成本；

6）裝載后的人工心臟瓣膜與輸送器成為一個統一的整體，可使用公認的高無菌保證水平的滅菌工藝滅菌。產品最終以單一無菌包裝方式提供，此單一包裝可經歷常規醫療器械的儲存和運輸過程。

7）術前不需反復漂洗、往輸送器上裝載人工心臟瓣膜，打開包裝后即可直接進行植入手術操作，或只需打開包裝后，將預裝載的部分用無菌生理鹽水浸泡若干分鐘后進行植入手術操作，減少了操作步驟和難度、降低了對使用人員的要求，在生產環節就裝配好瓣膜也保證了裝載的效果質量，防止了在手術時的緊張環境中發生誤操作的可能；減少了手術準備時間、降低了人工心臟瓣膜在外暴露的時間、增強了無菌保障的可靠性、降低了患者手術相關感染的幾率。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明的內容作進一步的說明：

實施例一

牛心包生物組織的人工心臟瓣膜生產工藝：

牛心包采集；

牛心包清潔；

牛心包初處理；

牛心包固定；

定型處理；

牛心包瓣葉成型；

鎳鈦記憶合金主動脈瓣支架成型；

瓣支架清潔/消毒；

主動脈瓣裝配；

定型處理；

消毒/滅菌；

主動脈瓣輸送器制造；

輸送器清潔/消毒；

瓣葉干燥；

主動脈瓣裝載入主動脈瓣輸送器；

經導管主動脈瓣系統包裝；

系統環氧乙烷濕熱滅菌；

除“定型處理”和“組織干燥”外，其他工藝技術和參數為生物瓣制造業界公認標準技術。

定型處理工藝：處理液為體積濃度57%的甘油水溶液，牛心包與處理液體積比為1：50，室溫下浸泡，時長4小時。

組織干燥工藝：通風柜中，室溫干燥，相對濕度10%至30%，時長24小時。

實施例二

豬心包生物組織的人工心臟瓣膜生產工藝：

豬心包采集；

豬心包清潔；

豬心包初處理；

豬心包固定；

豬心包瓣葉成型；

鎳鈦記憶合金二尖瓣支架成型；

瓣支架清潔/消毒；

二尖瓣裝配；

定型處理；

二尖瓣輸送器制造；

輸送器清潔/消毒；

瓣葉干燥；

二尖瓣裝載入二尖瓣輸送器；

經導管二尖瓣系統包裝；

系統電離輻射滅菌；

除“定型處理”和“組織干燥”外，其他工藝技術和參數為生物瓣制造業界公認標準技術。

定型處理工藝：處理液為體積濃度57%的甘油水溶液，牛心包與處理液體積比為1：50，室溫下浸泡，時長2小時。

組織干燥工藝：通風柜中，室溫干燥，相對濕度10%至30%，時長12小時。

實施例三

預裝型經導管人工三尖瓣

牛硬腦膜生物組織的人工心臟瓣膜生產工藝：

牛硬腦膜采集；

牛硬腦膜清潔；

牛硬腦膜初處理；

牛硬腦膜固定；

定型處理；

牛硬腦膜瓣葉成型；

不銹鋼合金球囊擴展三尖瓣支架成型；

瓣支架清潔/消毒；

三尖瓣裝配；

定型處理；

消毒/滅菌；

三尖瓣輸送器制造；

輸送器清潔/消毒；

瓣葉干燥；

三尖瓣裝載入三尖瓣輸送器；

經導管三尖瓣系統包裝；

系統環氧乙烷濕熱滅菌；

除“定型處理”和“組織干燥”外，其他工藝技術和參數為生物瓣制造業界公認標準技術。

定型處理工藝：處理液為體積濃度57%的甘油水溶液，牛心包與處理液體積比為1：50，室溫下浸泡，時長6小時。

組織干燥工藝：通風柜中，室溫干燥，相對濕度10%至30%，時長24小時。

實施例四

預裝型經導管人工肺動脈瓣

豬腹膜生物組織的人工心臟瓣膜生產工藝：

豬腹膜采集；

豬腹膜清潔；

豬腹膜初處理；

豬腹膜固定；

豬腹膜瓣葉成型；

鎳鈦記憶合金肺動脈瓣支架成型；

瓣支架清潔/消毒；

肺動脈瓣裝配；

定型處理；

消毒/滅菌；

肺動脈瓣輸送器制造；

輸送器清潔/消毒；

瓣葉干燥；

肺動脈瓣裝載入肺動脈瓣輸送器；

經導管肺動脈瓣系統包裝；

系統電離輻射滅菌；

除“定型處理”和“組織干燥”外，其他工藝技術和參數為生物瓣制造業界公認標準技術。

定型處理工藝：處理液為體積濃度57%的甘油水溶液，牛心包與處理液體積比為1：50，室溫下浸泡，時長4小時。

組織干燥工藝：通風柜中，室溫干燥，相對濕度10%至30%，時長8小時。