本發明涉及一種西藥制劑，尤其是一種的酮洛芬貼劑的方法。
背景技術：
酮洛芬化學名稱為α-甲基-3-苯甲酰基-苯乙酸(C16H14O3)，分子量為254.29。本品為芳香基丙酸衍生物，屬非甾體抗炎鎮痛藥。本品除抑制環氧合酶外尚有一定抑制脂氧酶及減少緩激肽的作用，從而減輕炎癥損傷部位疼痛感覺。因緩激肽與前列腺素一起可引起疼痛。緩激肽還可引起子宮收縮，故本品用于痛經，主要是通過抑制緩激肽，從而抑制子宮收縮和鎮痛而起到療效。本品尚有一定的中樞性鎮痛作用。故臨床廣泛用于各種關節炎：類風濕關節炎、骨性關節炎、強直性脊柱炎、痛風性關節炎等的關節痛、腫以及各種疼痛，如痛經、牙痛、手術后痛、癌性疼痛等。
目前，臨床上酮洛芬制劑僅有口服制劑，比如發明專利CN 102008462B公布了一種酮洛芬緩釋片劑，發明專利CN 1264505C公布了一種酮洛芬粉針劑。但本品用于口服時，即使制備成腸溶劑型，胃腸道反應也較常見，如胃部疼痛或不適、脹氣、惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉、便秘等，嚴重者可出現上消化道潰瘍、出血及穿孔。對于局部性疼痛，口服用量大，毒副作用多，比如，成人常用量：①抗風濕，一次50mg，一日3～4次。最大用量一天200mg；②治療痛經，一次50mg，每6～8小時1次，必要時可增至每次75mg。為避免對胃腸道刺激，應飯后服用，整個膠囊吞服，對于口服吞咽困難的患者，膠囊制劑往往不適用。為了解決上述問題，本發明公開了一種酮洛芬貼片及其制備方法。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種酮洛芬貼片，該貼片具有組織相容性好、透皮吸收效率高、粘性好、易剝離、無味、穩定性好等特點，可滿足臨床治療需要。
為解決上述技術問題，本發明提供的酮洛芬貼片，由背襯材料、貯藥庫及防粘材料組成，其中貯藥庫由以下重量份數的活性成分和輔料組成：
含有主藥酮洛芬1.20～3.60份，保濕劑4.99～9.27份，吸收促進劑3.5～6.5份，基質材料51.69～63.17份；
所述的保濕劑為聚乙二醇6000；
所述的吸收促進劑為月桂氮酮；
所述的基質材料為熱熔膠；
所述的背襯材料為肉色雙彈布；
所述的防粘材料為PET膜；
優選地，含有主藥酮洛芬2.40份，保濕劑7.13份，吸收促進劑4.99份，基質材料57.48份；
上述酮洛芬貼片的制備方法包括以下步驟：
(1)稱取處方量的聚乙二醇6000倒入不銹鋼桶內，再緩慢將已稱好的酮洛芬加入，最后加入月桂氮酮，將不銹鋼桶放在電熱鼓風干燥箱中，設定溫度為120±5℃，并間隔性的攪拌藥料，使其混合均勻。熔藥至無肉眼可見顆粒即可；
(2)打開溶膠罐，稱取處方量的熱熔膠，放入熔膠罐中，調整熔膠罐加熱溫度為130±5℃，使膠塊熔成乳白色的膏狀物；
(3)將熔化后的熱熔膠從熔膠罐轉入立式攪拌過濾機中，控制立式攪拌過濾機溫度在95±5℃，加入熔好的藥料，開機攪拌20min，停機后用取樣器分上、中、下取樣檢測含量均勻度，含酮洛芬為標示量的±10％(即30.0mg～36.6mg/g)；
(4)將混合均勻的膠漿從立式攪拌過濾機轉入保溫罐，溫度設定100±5℃；
(5)按下熱熔涂布機組開啟按鈕，調整涂布機盛膠板預熱溫度110±5℃、刮刀預熱溫度110±5℃、下輥預熱溫度90±5℃、擋板預熱溫度110±5℃；
(6)將PET膜、肉色雙彈布按規定穿上設備，調節加料板之間距離為90～98cm，上輥和下輥之間的距離為0.15±0.02mm，盛膠板與下輥之間的距離0.2±0.02mm，將保溫罐中的膠漿厚度均勻地灘涂于盛膠板上，檢查一切正常，控制涂膠速度在3～7m/min，開始涂膠，控制含膏量在0.54～0.66g/70cm2，每隔15min檢測一次含膏量；
(7)當引布經過氣動圓刀時，調節切刀位置為110～120mm每卷，確認每條分切尺寸后，搬下手動手柄，開始分切；
(8)涂膠80～100米后停車，取下布卷，重上紙筒繼續涂膠；
(9)將切好的膏藥卷置入切片機杠滑柱上，設置好貼片規格7cm×10cm等工藝參數后，開機切片；
(10)根據包裝指令的要求按照1片/袋，2片/袋，3片/袋，5片/袋，10片/袋進行包裝。
本發明的有益效果是：酮洛芬分子量小，使用透皮促進劑，能高效透皮，使有效成分直達病灶；處方中采用熱熔膠基質，無色無味，粘性好，使用中貼到皮膚上容易剝離，易于接受；整個生產工藝，包括核心工藝涂布過程都比較簡單，易于工業化生產的質量控制；并且，經臨床證實，能有效治療骨關節炎。
類風濕性關節炎是以慢性、對稱性多滑膜關節炎和關節外病變為主要臨床表現的自身免疫性疾病。滑膜關節炎是RA最重要的病變。炎性肥厚之滑膜是造成關節進行性破壞的主要原因。開放性手術切除關節滑膜，創傷大、后遺癥多。自2015年7月～2015年12月，我們共治療類風濕性關節炎病例79例，均為女性。將膏藥貼患處，一日一貼，連續用藥一周。治療效果：髖關節：痊愈占50.94％，顯效占28.30％，好轉占15.09％。總有效率為94.34％。膝關節：痊愈占34.78％，顯效占47.83％，好轉占13.04％。總有效率為95.65％。
因此，本發明所提供的酮洛芬貼片，具有組織相容性好、透皮吸收效率高、粘性好、易剝離、無味、工藝簡單、穩定性好等特點，可滿足臨床治療需要。
具體實施方式
實施例一
酮洛芬1.20kg，聚乙二醇6000 9.27kg，月桂氮酮3.5kg，熱熔膠63.17kg。
其制備方法包括以下步驟：
(1)稱取處方量的聚乙二醇6000倒入不銹鋼桶內，再緩慢將已稱好的酮洛芬加入，最后加入月桂氮酮，將不銹鋼桶放在電熱鼓風干燥箱中，設定溫度為120±5℃，并間隔性的攪拌藥料，使其混合均勻。熔藥至無肉眼可見顆粒即可；
(2)打開溶膠罐，稱取處方量的熱熔膠，放入熔膠罐中，調整熔膠罐加熱溫度為130±5℃，使膠塊熔成乳白色的膏狀物；
(3)將熔化后的熱熔膠從熔膠罐轉入立式攪拌過濾機中，控制立式攪拌過濾機溫度在95±5℃，加入熔好的藥料，開機攪拌20min，停機后用取樣器分上、中、下取樣檢測含量均勻度，含酮洛芬為標示量的±10％(即30.0mg～36.6mg/g)；
(4)將混合均勻的膠漿從立式攪拌過濾機轉入保溫罐，溫度設定100±5℃；
(5)按下熱熔涂布機組開啟按鈕，調整涂布機盛膠板預熱溫度110±5℃、刮刀預熱溫度110±5℃、下輥預熱溫度90±5℃、擋板預熱溫度110±5℃；
(6)將PET膜、肉色雙彈布按規定穿上設備，調節加料板之間距離為90～98cm，上輥和下輥之間的距離為0.15±0.02mm，盛膠板與下輥之間的距離0.2±0.02mm，將保溫罐中的膠漿厚度均勻地灘涂于盛膠板上，檢查一切正常，控制涂膠速度在3～7m/min，開始涂膠，控制含膏量在0.54～0.66g/70cm2，每隔15min檢測一次含膏量；
(7)當引布經過氣動圓刀時，調節切刀位置為110～120mm每卷，確認每條分切尺寸后，搬下手動手柄，開始分切；
(8)涂膠80～100米后停車，取下布卷，重上紙筒繼續涂膠；
(9)將切好的膏藥卷置入切片機杠滑柱上，設置好貼片規格7cm×10cm等工藝參數后，開機切片；
(10)根據包裝指令的要求按照1片/袋，2片/袋，3片/袋，5片/袋，10片/袋進行包裝。
實施例二
酮洛芬3.60kg，聚乙二醇6000 4.99kg，月桂氮酮6.5kg，熱熔膠51.69kg。
制備方法如實施例1。
實施例三
酮洛芬3.60kg，聚乙二醇6000 9.27kg，月桂氮酮3.5kg，熱熔膠51.69kg。
制備方法如實施例1。
實施例四
酮洛芬2.40kg，聚乙二醇6000 7.13kg，月桂氮酮4.99kg，熱熔膠57.48kg。
制備方法如實施例1。
所制得的產品酮洛芬貼片滿足下述質量標準要求：
1性狀
本品為無色粘膠涂布于棕色背襯膜上的貼片劑。
2鑒別
2.1鑒別(1)
取本品適量，用75％甲醇制成每1ml中約含酮洛芬10μg的溶液，濾過，取濾液照《中國藥典》(2010版)《紫外-可見分光光度法標準操作程序》測定，在258nm處有最大吸收。
2.2鑒別(2)
在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品峰的保留時間應與對照品峰的保留時間一致。
3檢查
3.1含量均勻度 照《中國藥典》(2010版)《含量均勻度檢查法標準操作程序》測定，以含量測定項下測定的每貼含量計算，限度為±20％，應符合規定。
3.1.1結果計算
3.1.2結果判定
(1)如A+1.80S≤20.0％，即判為符合規定；
(2)如A+S＞20.0％，即判為不符合規定；
(3)如A+1.80S＞20.0％，且A+S≤20.0％，則應另取20片(個)復試.根據初、復試結果，計算30片(個)的均值、標準差S和標示量與均值之差的絕對值A；如A+1.45S≤20.0％即判為符合規定，如A+1.45S＞20.0％，即判為不符合規定。
3.2釋放度
3.2.3操作
取本品一片，截取10cm2，照《釋放度測定法標準操作程序》，以新沸后水為溶劑，水溫37℃±0.5℃。轉速每分鐘100轉，依法操作，經0.25、1、4小時，各取溶劑5ml，濾過，作為供試品溶液。另精密量取對照品適量，用50％的乙醇溶液溶解并稀釋成每1ml中含酮洛芬5μg的溶液，作為對照品溶液。精密量取上述兩種溶液各20μl，照含量測定項下方法測定，計算每片在不同時間的釋放量。本品每片在0.25、1、4小時時的釋放量應分相應為標示量的10～40％、40～75％、75％以上，均應符合規定。
3.2.4計算
C對照：酮洛芬對照液的濃度
A對照：酮洛芬對照液的峰面積
A樣品：酮洛芬貼片樣品的峰面積
3.3微生物限度 照《中國藥典》(2010版)《微生物限度檢查法標準操作程序》測定，應符合規定。
4含量測定 照《中國藥典》(2010版)《高效液相色譜法標準操作程序》測定。
4.1色譜柱：十八烷基硅鍵合烷填充柱
4.2色譜條件與系統性試驗 用十八烷基硅鍵合烷為填充劑，以甲醇-乙腈-1％醋酸銨溶液(35∶20∶45)用醋酸調節到PH6.5為流動相，檢測波長為258nm，理論塔板數按酮洛芬峰計算應不低于1000。
4.3操作
取本品10片，分別剪碎，除去防粘層，分別置預先用無水乙醇5ml潤濕的100ml量瓶中，加氯仿適量，充分振搖使酮洛芬完全溶解，用氯仿稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取濾液5ml，置100ml量瓶中，用50％乙醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，另精密稱取酮洛芬對照品適量，用50％乙醇溶液溶解并定量稀釋成每1ml中約含10μg的溶液，同法測定，按外標法以峰面積計算，得出每片的含量，取10片含量的平均值即得。
4.4計算
C對照：酮洛芬對照液的濃度
A對照：酮洛芬對照液的峰面積
A樣品：酮洛芬貼片樣品的峰面積
本品每貼含酮洛芬應為標示量的80.0-120.0％。
根據該配方進行連續三批工藝驗證，按上述酮洛芬質量標準進行全檢，如表1所示，各項指標均符合規定。特別地，釋放度試驗表明，本品為長效緩釋制劑，可以一天一貼使用。
表1工藝驗證質量研究結果表
為了考察酮洛芬貼片的質量穩定性，照中國藥典》(2010版)《加速穩定性考察法》、《中國藥典》(2010版)《長期穩定性考察法》分別進行如下試驗：
加速試驗考察條件是溫度40℃±2℃、相對濕度RH75％±5％。考察結果如表2顯示，三批制劑在加速試驗條件下放置3個月后，三批制劑性狀均無明顯變化；含量均無明顯變化趨勢；釋放度均無明顯變化趨勢；微生物均無明顯變化。
長期試驗考察條件是溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％。考察結果如表3顯示，中試三批自制制劑在長期試驗條件下放置9個月后，三批制劑性狀均無明顯變化；含量均無明顯變化趨勢；釋放度均無明顯變化趨勢；微生物均無明顯變化。
綜上所述，根據上述實驗(加速試驗和長期試驗)結果，本品有效期至少為12個月，表明該工藝制得的酮洛芬貼片穩定性好，易于保存。
表2加速穩定性試驗結果表
表2(續)加速穩定性試驗結果表
實施例五
類風濕性關節炎是以慢性、對稱性多滑膜關節炎和關節外病變為主要臨床表現的自身免疫性疾病。滑膜關節炎是RA最重要的病變。炎性肥厚之滑膜是造成關節進行性破壞的主要原因。開放性手術切除關節滑膜，創傷大、后遺癥多。自2015年7月～2015年12月，我們共治療類風濕性關節炎病例79例，均為女性。年齡38～62歲，病程最長12年，最短6個月。膝關節53例，髖關節46例。選擇所有病例均符合美國風濕病學會(ARA)1987RA修訂標準。將膏藥貼患處，一日一貼，連續用藥一周。
療效標準
痊愈：關節腫痛明顯緩解，關節活動基本正常；
顯效：關節腫痛減輕一半以上，關節活動改善；
好轉：關節腫痛減輕，但關節活動無改善或關節活動不利減輕，但關節腫痛無改善；
無效：關節腫痛無明顯緩解，關節活動功能無改善。
治療效果：髖關節：痊愈27例，顯效15例，好轉8例，無效3例。痊愈占50.94％，顯效占28.30％，好轉占15.09％。總有效率為94.34％。膝關節：痊愈16例，顯效22例，好轉6例，無效2例。痊愈占34.78％，顯效占47.83％，好轉占13.04％。總有效率為95.65％。