右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片及其制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片及其制備工藝，其特征在于提供一種簡(jiǎn)單方便的制備工藝方法，壓制由速釋層和緩釋層共同組成的雙層片。本發(fā)明速釋層主要由右旋酮洛芬氨丁三醇、崩解劑、稀釋劑、粘合劑，潤滑劑組成，而緩釋層主要由右旋酮洛芬氨丁三醇、緩釋材料、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑組成。本發(fā)明的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片中速釋部分的釋放可較快地使藥物達(dá)到有效血藥濃度，緩釋部分緩緩釋放，可達(dá)到服用一次可持續(xù)釋放右旋酮洛芬氨丁三醇12小時(shí)的效果。能彌補(bǔ)現(xiàn)有的右旋酮洛芬氨丁三醇制劑在臨床上服用次數(shù)多，血藥濃度不平穩(wěn)的不足，從而增加患者順應(yīng)性且療效穩(wěn)定、毒副作用小的效果。本品制備方法簡(jiǎn)單，所用原輔料易得，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)，具有很好的應(yīng)用前景。
【專利說明】右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片及其制備工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種非留體抗炎藥物制劑范疇的新劑型藥物制劑，特別涉及右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片的制備工藝，其特征在于是由速釋層和緩釋層共同壓制成的雙層片，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]雙層緩釋片，是將一種或兩種藥物制成由速釋層與緩釋層兩部分共同組成的片劑劑型。速釋層和緩釋層可以為同種藥物，也可以為兩種具有協(xié)同作用的藥物。速釋層可以在短時(shí)間內(nèi)對(duì)疾病起到一個(gè)快速緩解或治療作用，減小疾病發(fā)作帶給病人的危害，緩釋層用于維持體內(nèi)的血藥濃度，對(duì)癥狀起到一個(gè)繼續(xù)維持療效的作用。這種制劑不僅可以減少服藥次數(shù)，還可以讓病人對(duì)某些藥物不會(huì)產(chǎn)生較大的依賴作用，且可減小藥物的峰谷差異，將速釋和緩釋效果完美的結(jié)合起來
[0003]酮洛芬屬于非留體抗炎藥，適用于解熱，減輕中度疼痛如關(guān)節(jié)炎，神經(jīng)痛，肌肉痛，頭痛，偏頭痛，牙痛，感冒及流感癥狀；臨床上常使用其消旋體治療各類型關(guān)節(jié)炎，術(shù)后疼痛、癌痛及急性痛風(fēng)等；但已有研究證明，左旋酮洛芬是酮洛芬的非活性左旋異構(gòu)體，無解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，是外 消旋KPF發(fā)生胃腸道反應(yīng)的主要原因；而右旋體為發(fā)揮治療作用的主要成分，其活性為外消旋體的2倍；但由于右旋酮洛芬為難溶性藥物，現(xiàn)已制備出其水溶性藥物，即右旋酮洛芬氨丁三醇，其在體內(nèi)能迅速吸收和分布，活性比游離酸高，其Cmax比游離酸高，Tmax比游離酸小，利于急性銳痛的治療，另外其對(duì)胃腸道的毒性比游離酸小，對(duì)患者有更好的耐受性，具有廣闊的 臨床應(yīng)用前景。
[0004]但臨床上現(xiàn)有的右旋酮洛芬氨丁三醇制劑半衰期短，普通劑型需日服三至四次，血藥濃度波動(dòng)較大，而其緩釋制劑釋藥緩慢，不能迅速釋放藥物活性成分，使最大血藥濃度較低；而我們研制的雙層緩釋制劑口服后速釋層中的右旋酮洛芬氨丁三醇快速溶出而迅速緩解癥狀，緩釋層則緩慢釋放，使鎮(zhèn)痛消炎作用維持12小時(shí)之久，減少服藥次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性，并減輕了不良反應(yīng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片，其中速釋部分的釋放可較快地使藥物達(dá)到有效血藥濃度，緩釋部分緩緩釋放，發(fā)揮維持平穩(wěn)、均勻的有效血藥濃度。從而達(dá)到減少服藥次數(shù)，增加患者順應(yīng)性且療效穩(wěn)定、毒副作用小的效果。
[0006]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案是:
[0007]本發(fā)明提供的右旋酮洛芬氨丁三醇的雙層緩釋片包括緩釋層和速釋層，其特征在于:所述緩釋層主要由右旋酮洛芬氨丁三醇、崩解劑、稀釋劑組成，粘合劑，潤滑劑組成，所述緩釋層主要由右旋酮洛芬氨丁三醇、緩釋材料、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑組成。
[0008]所述的雙層緩釋片，右旋酮洛芬氨丁三醇的有效劑量為IOmg~120mg。
[0009]所述的雙層緩釋片，其速釋層和緩釋層含主藥量的比例為1: (I~5)。[0010]所述的雙層緩釋片，其特征在于所述緩釋材料可選用羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、十六醇、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羥甲基纖維素中的一種或一種以上，優(yōu)選羥丙甲基纖維素和乙基纖維素。
[0011]所述的雙層緩釋片，其特征在于所述的崩解劑可選用交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、羧甲基淀粉納、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素納的一種或一種以上，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素納。
[0012]所述的雙 層緩釋片，其特征在于所述的稀釋劑可選用乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙酯、聚乙二醇、乙醇中的一種或兩種以上，優(yōu)選乳糖、微晶纖維素。
[0013]所述的雙層緩釋片，其特征在于所述的粘合劑可選用水、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上，優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮。
[0014]所述的雙層緩釋片，其特征在于所述的潤滑劑可選用硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月桂醇硫酸鈉中的一種或一種以上，優(yōu)選硬脂酸鎂。
[0015]所述的雙層緩釋片，其特征在于按重量百分比計(jì)算，其組成為:
[0016]速釋層:
[0017]
右旋酮洛芬氨丁三醇10%~30%
稀釋劑5%~90%
崩解劑1%~15%
潤滑劑1%~5%
[0018]緩釋層:
[0019]
右旋酮洛芬氨丁三醇10°/^30%
稀釋劑1%~50%
緩釋材料1%~50%
潤滑劑1%~5%
[0020]本發(fā)明所提供的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片優(yōu)選的處方是:
[0021]所述速釋層主要包含以下占速釋層重量百分比的成分:
[0022]速釋層:
[0023]右旋酮洛芬氨丁三醇15%
稀釋劑77%
崩解劑7%
潤滑劑1%
[0024]所述緩釋層主要包含以下占緩釋層重量百分比的成分:
[0025]緩釋層:
[0026]
右旋酮洛芬氨丁三醇22%
稀釋劑34%
緩釋材料43%
潤滑劑1%
[0027]本發(fā)明還提供了右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片的制備方法，其特征在于:該方法包括以下步驟:
[0028]1、速釋顆粒制備
[0029]稱取處方量的各組分分別過100目篩，然后將原料藥、稀釋劑、崩解劑混合均勻，以粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，60°C鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒，加入潤滑劑混勻，得速釋
層顆粒。
[0030]2、緩釋顆粒制備
[0031]稱取處方量的各組分分別過100目篩，然后將原料藥、緩釋材料、稀釋劑、混合均勻，以粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，60°C鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒，加入潤滑劑混勻，得緩釋層顆粒。
[0032]3、壓片
[0033]先輕壓速釋層顆粒成松散片，再加入緩釋層顆粒加壓成型，即得雙層片。
[0034]工藝流程圖見圖1。
[0035]所述的雙層緩釋片，其特征在于，所述雙層緩釋片按照溶出度測(cè)定法(中國藥典2010版二部附錄XD第二法)的裝置，900mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，溫度為37°C，依法操作，，分別于 5min、15min、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0,12.0h 取樣，每次 5mL，，以孔徑
0.8 μ m的微孔濾膜過濾，并及時(shí)在操作容器中補(bǔ)充同體積的上述溶劑；棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液2mL置IOmL容量瓶中，加水稀釋并定容，作為供試品溶液；另取蒸餾水(pH7)作為對(duì)照品溶液，照分光光度法，在260nm的波長處分別測(cè)定吸收度，分別計(jì)算出每片在不同時(shí)間的釋放量。 本發(fā)明制備的緩釋片在30min累計(jì)釋放15%~35%,6h累積釋放60%~85%,12h累積釋放90%以上。
【專利附圖】

【附圖說明】[0036]圖1為本發(fā)明的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片制備工藝流程圖。
[0037]圖2為本發(fā)明的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片羥丙甲基纖維素(HPMC)不同規(guī)格對(duì)緩釋層釋放度的影響曲線圖。
[0038]圖3為為本發(fā)明的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片HPMC K4M的不同用量對(duì)緩釋層釋放度的影響曲線圖。
[0039]圖4為本發(fā)明的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片EC的不同用量對(duì)緩釋層釋放度的影響曲線圖。
[0040]圖5為本發(fā)明的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片MCC的不同用量對(duì)緩釋層釋放度的影響曲線圖。
[0041]圖6為本發(fā)明的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片乳糖的不同用量對(duì)緩釋層釋放度的影響曲線圖。
[0042]圖7為本發(fā)明的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片粘合劑不同種類對(duì)緩釋層釋放度的影響曲線圖。
[0043]圖8為本發(fā)明的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片不同制備工藝對(duì)緩釋層釋放度的影響曲線圖。
[0044]圖9為本發(fā)明的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片不同壓片力對(duì)緩釋層釋放度的影響曲線圖。
[0045]圖10為本發(fā)明的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片在不同釋放介質(zhì)中，緩釋層釋放度的影響曲線圖。
[0046]圖11為本發(fā)明的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片在不同裝置下，緩釋層釋放度的影響曲線圖。
[0047]圖12為本發(fā)明的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片在不同轉(zhuǎn)速下，緩釋層釋放度的影響曲線圖。
[0048]圖13為本發(fā)明的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片最優(yōu)處方試驗(yàn)結(jié)果曲線圖。
具體實(shí)施例
[0049]下面結(jié)合實(shí)施例以及處方研究、驗(yàn)證的數(shù)據(jù)進(jìn)一步闡述本發(fā)明的技術(shù)方案:
[0050]實(shí)施例:
[0051]處方(按1000片計(jì))
[0052]速釋層:
[0053]右旋酮洛芬氣丁三醇20g
乳糖62.5g
微晶纖維素35g
竣甲基淀粉鈉8.75g
10%PVP K30的95%乙醇溶液適量
硬脂酸鎂1.25g
[0054]緩釋層:
[0055]
右旋酮洛芬氨丁三醇55g
乳糖27g
微晶纖維素63g
HPMC K4Mggg
乙基纖維素22g
[0056]
10%PVP K30的95%乙醇溶液適量
硬脂酸鎂2.55g
[0057]藥物制劑中主藥與輔料的影響是相互的，簡(jiǎn)單的說，就是主藥的特性決定輔料的選擇，輔料的特性決定主藥的藥效。這種相互影響的關(guān)系一直存在于藥物制劑研究到臨床使用的全程中。
[0058]以下實(shí)驗(yàn)表明:本發(fā)明通過對(duì)輔料的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，從而選擇適合本發(fā)明目的輔料、確定片劑各個(gè)組分的劑量、完善生產(chǎn)工藝的過程。
[0059]實(shí)驗(yàn)I崩解劑CMS-Na與MCC混合使用的影響
[0060]分別考察CMS-Na 與 MCC 比例為 O: 10、2: 8、4: 6、6: 4、8: 2、10: O 時(shí)，所
制備的速釋層的崩解時(shí)間，其崩解特征為:
[0061]
【權(quán)利要求】
1.右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片，包括緩釋層和速釋層，其特征在于:所述緩釋層主要由右旋酮洛芬氨丁三醇、崩解劑、稀釋劑組成，粘合劑，潤滑劑組成，所述緩釋層主要由右旋酮洛芬氨丁三醇、緩釋材料、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑組成。
2.如權(quán)利要求1所述的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片，其特征在于:右旋酮洛芬氨丁三醇的有效劑量為IOmg~120mg，且速釋層和緩釋層含主藥量的比例為1: (I~5)。
3.如權(quán)利要求1所述的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片，其特征在于所述緩釋材料可選用羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、十六醇、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羥甲基纖維素中的一種或一種以上，優(yōu)選羥丙甲基纖維素和乙基纖維素。
4.如權(quán)利要求1所述的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片，其特征在于所述的崩解劑可選用交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、羧甲基淀粉納、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素納的一種或一種以上，優(yōu)選羧甲基淀粉鈉。
5.如權(quán)利要求1所述的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片，其特征在于所述的稀釋劑可選用乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙酯、聚乙二醇、乙醇中的一種或兩種以上，優(yōu)選乳糖、微晶纖維素。
6.如權(quán)利要求1所述的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片，其特征在于所述的粘合劑可選用水、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的一種或一種以上，優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮的乙醇溶液。
7.如權(quán)利要求1所述的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片，所述的雙層緩釋片，其特征在于所述的潤滑劑可選用硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月桂醇硫酸鈉中的一種或一種以上，優(yōu) 選硬脂酸鎂。
8.如權(quán)利要求1~8任一權(quán)利要求所述的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片，其特征在于按重量百分比計(jì)算，其組成為: 速釋層:右旋酮洛芬氨丁三醇10%~30%稀釋劑5%~90%崩解劑Hl 5%潤滑劑1%~5% 緩釋層:右旋酮洛芬氨丁三醇10%-.30%稀釋劑1%~50%






緩釋材料1%^50%潤滑劑1%~5%
9.如權(quán)利要求1~8任一權(quán)利要求所述的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片，其特征在于包含如下制備步驟: 速釋顆粒制備:稱取處方量的各組分分別過100目篩，然后將原料藥、稀釋劑、崩解劑混合均勻，以粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，60°C鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒，加入潤滑劑混勻，得速釋層顆粒。 緩釋顆粒制備:稱取處方量的各組分分別過100目篩，然后將原料藥、緩釋材料、稀釋劑、混合均勻，以粘合劑制軟材，20目篩制濕顆粒，60°C鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒，加入潤滑劑混勻，得緩釋層顆粒。 壓片:先輕壓速釋層顆粒成松散片，再加入緩釋層顆粒加壓成型，即得雙層片。
10.如權(quán)利要求1~8任一權(quán)利要求所述的右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片，其特征在于，所述的雙層緩釋片，其特征在于，所述雙層緩釋片按照溶出度測(cè)定法(中國藥典2010版二部附錄XC第二法)的裝置，900mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，溫度為37°C，依法操作，，分別于 5min、15min、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0,12.0h 取樣，每次 5mL，，以孔徑.0.8 μ m的微孔濾膜過濾，并及時(shí)在操作容器中補(bǔ)充同體積的上述溶劑；棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液2mL置IOmL容量瓶中，加水稀釋并定容，作為供試品溶液；另取蒸餾水(pH7)作為對(duì)照品溶液，照分光光度法，在260nm的波長處分別測(cè)定吸收度，分別計(jì)算出每片在不同時(shí)間的釋放量。本發(fā)明制備的緩釋片在30min累計(jì)釋放15%~35%,6h累積釋放60%~85%,12h累積釋放90%以上。
【文檔編號(hào)】A61K9/24GK103655504SQ201210362299
【公開日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2012年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月26日
【發(fā)明者】黃勇, 王永林, 石凌云, 鄭林, 何峰, 蘭燕宇, 李勇軍, 王愛民, 廖尚高, 傅曉鐘, 周雯, 張治蓉, 陳慧 申請(qǐng)人:貴陽醫(yī)學(xué)院