具有紫杉醇晶體的多孔復合材料的制作方法
分案申請說明
本申請系申請日為2014年03月14日、國際申請號為pct/us2014/027253、進入中國國家階段后的國家申請號為201480015068.5、題為“具有紫杉醇晶體的多孔復合材料”的發明專利申請的分案申請。
發明領域
本發明涉及復合材料，該復合材料包括具有取向的高長徑比慣態的藥物晶體的基材。具體來說，本發明涉及所述復合材料、它們的制備方法、包括所述復合材料的裝置和它們的應用方法,例如用于治療血管疾病。此外，本發明涉及中空、高長徑比紫杉醇晶體。
發明背景
血管疾病如關節硬化、動脈閉塞和再狹窄,是人類死亡和發病的主要原因。血管疾病的起因很多，在一些情況下必須進行手術或血管內干預。血管系統的外傷也可能導致須手術干預治療受傷組織。用于血管疾病的常用治療是分別使組織短期或長期接觸血管內醫療裝置,例如氣囊或支架,使用在接觸位點防止或減少血管疾病的藥物涂覆該醫療裝置。當血管內醫療裝置接觸患病的血管組織時,藥物在接觸位點處從血管內醫療裝置洗脫進入周圍的組織,由此局部性而不是全身性治療血管疾病。通常利用包括血管植入物、支架植入物和支架在內的血管內醫療裝置的長期接觸(例如植入),和包括基于導管的氣囊在內的血管醫療裝置的短期接觸，來治療血管疾病和血管外傷。
其它可能需要手術或血管內干預的血管疾病或血管外傷包括但不限于：血管損傷、血管預防性干預、內膜增生、靜脈炎、易損斑塊、頸動脈斑塊、冠狀動脈斑塊、外周斑塊、血管斑塊、動脈瘤疾病、血管剝離、動脈粥樣硬化斑塊、動脈粥樣硬化病損、血管感染、狹窄、再狹窄和血管性敗血癥。
局部性而非全身性治療血管疾病通常是優選的。當與將藥物局部施與目標組織來治療血管疾病相比較時，全身性給藥可帶來不想要的副作用。利用藥物涂覆的血管內醫療裝置已變成治療血管疾病的標準技術。
藥物洗脫氣囊(deb)是藥物涂覆的血管內醫療裝置的一個示例。文獻中公開了將deb用于治療包括冠心病和外周動脈疾病在內的血管疾病(參見例如，授予德羅(dror)等的美國專利號5,102,402)。德羅等公開將deb置入血管管腔中處理管壁，對氣囊充氣，并使氣囊表面與腔內血管壁相接觸，以便將藥物遞送到血管壁中。就在植入之后，使用deb到達治療位點的藥物的劑量可為高度變化且不可預測的，且血管組織中的藥物濃度可在延長的時間中可為高度變化且不可預測的。因此，需要就藥物劑量而言可靠和可重現的改善的可植入的醫療裝置和用于治療血管疾病的方法。
用于治療血管疾病的藥物包括抗增殖、抗血小板或抗凝血藥物。通過從涂覆的血管內醫療裝置洗脫，用于治療血管疾病的抗增殖藥物的一個示例是紫杉醇。
紫杉醇源自從短葉紫杉樹(短葉紅豆杉(taxusbrevifolia))的針葉和樹干分離的小分子。已證明，紫杉醇特別成功地用于通過從涂覆的血管內醫療裝置釋放來治療血管疾病。紫杉醇治療血管疾病的作用是由于其能結合和穩定細胞微管,從而防止血管平滑肌細胞、成纖維細胞和循環免疫細胞的遷移、有絲分裂和過度增殖。
當用于涂覆血管內醫療裝置和用于從涂覆的血管內醫療裝置局部釋放到周圍的組織時，用于治療血管疾病的紫杉醇和其它藥物帶來一些問題。紫杉醇只微溶于水或其它生物流體(例如血液)，具有較窄的治療窗口。因此，當將紫杉醇洗脫血管內醫療裝置用于治療血管疾病時，因為缺少涂層牢固性和藥物洗脫考慮，它們沒有完全起作用。
例如,藥物必須首先在接觸時間內從涂覆的血管內醫療裝置洗脫進入周圍組織，不管是短期還是長期接觸。洗脫的藥物必須轉移到患病血管內壁上的細胞中，而不是被流動的血液沖洗掉。最后，藥物必須在足夠長的時間中以適當的濃度范圍可用于細胞，從而施加其藥物效果同時最小化它的副作用。此外，藥物涂層必須滿足一些制造和臨床需求，來成為有效的和有商業競爭力的用于血管疾病的治療途徑。紫杉醇的多形體形式以及基材特征可影響涂層牢固的程度和藥物洗脫特征。
已知紫杉醇作為幾種晶體多形體和溶劑化物或水合物多形體存在(即，具有化學計量或非化學計量量的溶劑或水的晶體形式)；研究最多的是非晶態形式、無水形式和二水合物晶體形式。已發現所有3種多形體用作醫療裝置上的涂層，用于局部治療血管疾病。這些多形體具有許多物理形狀(這在本領域也稱為慣態)，不可針、板、柱、不規則的顆粒、球等。紫杉醇溶解于(即，進入溶液)水性或生物流體的能力取決于多形體和慣態，其生物可利用率和機械性質亦是如此。之前已描述了各種紫杉醇多形體的制備和物理結構(例如樸sh(shpyo),《干燥技術(dryingtechnology)》,25,1759,2007；尹jw(jwyoon),koreanjchemeng,28,1918,2011；美國專利號6,858,644(本基尼(benigni)等)。
非晶態多形體的紫杉醇可通過缺少結晶度來表征，如通過示差掃描量熱儀(dsc)、x射線衍射(xrd)和本技術領域所公知的其它技術所測量。可通過但不限于從包括低極性或非極性溶劑例如二氯甲烷的溶液進行溶劑蒸發來制備非晶態紫杉醇(例如，同前文所引用的尹(yoon)；李jh(jhlee),bullkoreanchemsoc,22,925,2001)。本領域描述非晶態紫杉醇通常具有玻璃、不規則細顆粒或葡萄狀顆粒的形式。非晶態紫杉醇最可溶于有機藥物溶劑和油，例如包括泊洛沙姆的聚乙二醇，用作液體制劑。
如用dsc所測量，無水晶體多形體形式的紫杉醇特征在于熔融溫度為約223℃。可通過但不限于從有機溶劑例如丙酮沉淀進入互溶的有機非溶劑例如乙酸乙酯，來制備無水晶體紫杉醇。此外，可通過但不限于從極性有機溶劑例如醇、丙酮或乙腈進行重結晶，來制備無水晶體紫杉醇。無水晶體紫杉醇具有獨特的xrd圖譜和獨特的ftir圖譜。
二水合物晶體多形體形式的紫杉醇特征在于，如通過熱重分析所測量，在加熱時失去水分，以及如通過dsc所測量，在70-140℃存在各種吸熱峰。可通過但不限于從有機、水互溶的溶劑例如丙酮沉淀進入水性非溶劑例如水，來制備二水合物晶體紫杉醇。二水合物晶體紫杉醇具有獨特的xrd圖譜和獨特的ftir圖譜，與無水多形體的不同。二水合物晶體紫杉醇的典型慣態是規則的針形(針狀(acicular))聚集體和規則的板狀聚集體。在三種多形體中，二水合物晶體紫杉醇通常在水性介質中具有最差的表觀溶解度。
下文簡單描述的幾篇參考文獻討論了紫杉醇與血管內醫療裝置結合的不同應用。
已使用溶劑蒸發過程，將紫杉醇涂覆進入血管內醫療裝置(例如包括多孔eptfe的血管植入物)的微觀結構(b.h.李(b.h.lee),“紫杉醇涂覆的膨脹的聚四氟乙烯血液透析植入物抑制植入物狹窄豬模型中的新生內膜增生(paclitaxel-coatedexpandedpolytetrafluoroethylenehaemodialysisgraftinhibitneointimalhyperplasiainporcinemodelofgraftstenosis),”《腎臟病透析植入(nephroldialtransplant)》,21,2432,2006)。如李的參考文獻所述,使用浸涂方法將紫杉醇裝載到eptfe血管植入物上。簡單來說，將干燥的紫杉醇以2毫克/毫升或10毫克/毫升溶解于丙酮,并將eptfe血管植入物垂直地浸漬進入這些溶液，并在37℃下培育30分鐘。然后干燥裝載紫杉醇的eptfe血管植入物，并保持在真空下過夜來完全去除溶劑。該文沒有教導附著到血管植入物上的紫杉醇晶體高長徑比慣態，也沒有教導如何促進紫杉醇晶體高長徑比慣態從eptfe血管植入物凸起或延伸或者凸起或延伸進入該eptfe血管植入物。例如,參見下文的實施例12和如下文的圖12a所示，其中在該公開內容的實施例中丙酮溶劑形成平滑、玻璃狀涂層。
美國專利申請公開號2010/0268321(麥克德莫特(mcdermott)等)教導了可植入的醫療裝置，其包括多孔聚合物(例如,eptfe等)和在多孔聚合物的孔內形成的晶體。晶體可為紫杉醇。但是，沒有教導嵌入在多孔聚合物或醫療裝置之內的藥物晶體高長徑比慣態，也沒有教導如何促進藥物晶體高長徑比慣態相對于基材的凸起。
美國專利號6,827,737(希爾(hill))等教導了可植入的復合材料裝置，其是多層管狀結構，且特別適于用作內假體或血管植入物。該假體包括至少一種擠出的聚四氟乙烯(ptfe)管。此外,假體包括聚合物材料的第二管，其設計成調節將與假體結合的藥物遞送到植入位點。可將藥物包封在聚合物之內。藥物可為紫杉醇。沒有教導具有高長徑比慣態的藥物晶體從多孔聚合物或醫療裝置凸起,也沒有教導其至少部分地延伸進入多孔聚合物或醫療裝置。
美國專利申請公開號2011/0015664(堪加斯(kangas)等)教導了一種藥物-洗脫氣囊，其中以無定形形式將紫杉醇涂覆到包括聚合物
美國專利申請公開號2010/0272773(堪加斯(kangas)等)教導了一種用于醫療裝置即上面具有藥物涂層的血管成形術氣囊的方法,其中藥物具有多種特征形貌形式，其中控制該方法來在裝置上形成預定比例的所述形貌形式。來自20/80thf/etoh的樣品顯示良好形成的覆蓋氣囊的風扇狀紫杉醇晶體。來自40/60thf/etoh的樣品顯示離散的桿狀晶體。退火過程有效地將deb涂層從無定形紫杉醇轉化成結晶形式。沒有教導從多孔聚合物凸起的藥物晶體高長徑比慣態,也沒有教導延伸進入多孔聚合物的藥物晶體高長徑比慣態。
許多血管內治療要求藥物顆粒足量地粘合到裝置基材來耐受制造和遞送過程，但同時在接觸治療位點時易于從裝置基材分離到達組織表面。因此，下述藥物涂層將是有益的，該藥物涂層具有改善的牢固性，連接充分，在制造期間的搬運和操作過程中以及在醫療步驟中基本上保持完整，但在接觸組織時脫離。此外,還減少藥物降解或差向異構化的這種藥物涂層也是有益的。
技術實現要素：
本發明涉及復合材料，該復合材料包括藥物晶體的高長徑比慣態，所述藥物晶體可部分或全部延伸進入基材,此外可以約20°-約90°的角度從基材凸起。本發明涉及包括所述復合材料的醫療裝置例如醫療氣囊。所述復合材料可為牢固的，并在制造和使用裝置時提供改善的連接。所述復合材料可用于局部治療血管疾病。此外，本發明涉及具有中空針狀慣態的紫杉醇晶體。
根據本發明的一方面，復合材料可包括多個高長徑比紫杉醇晶體，其至少部分地延伸進入所述多孔基材和任選地相對于所述基材以至少20-90度的角度從多孔基材凸起。在各種實施方式中,基材是聚合物基材。在各種實施方式中,所述基材包括多孔微觀結構,其可任選地包括互連的原纖維或通過原纖維互連的節點(node)。在各種實施方式中,所述多個紫杉醇晶體中的至少一些晶體可限定沿著紫杉醇晶體的長度延伸的內腔。在各種實施方式中,所述多個紫杉醇晶體的所述一些晶體可包含設置于內腔的第二材料。在各種實施方式中,第二材料是在水性環境中溶解度比紫杉醇晶體更小或者溶解度比紫杉醇晶體更大中的至少一種。在各種實施方式中,可密封內腔。在各種實施方式中,所述多個紫杉醇晶體可為針狀。在各種實施方式中,高長徑比晶體可具有這樣的比例，即長軸(major)維度至少是短軸(minor)維度的4倍。在各種實施方式中,所述基材包括多個離散的晶體。在各種實施方式中,所述基材包括多個晶體聚集體。在各種實施方式中,所述基材包括eptfe。在各種實施方式中,可使用pva、pei和pvp中的至少一種涂覆eptfe。在各種實施方式中,可通過等離子體處理、電暈處理和表面活性劑處理中的至少一種改性基材。在各種實施方式中,大多數的所述多個紫杉醇高長徑比晶體包括平坦的尖端。在各種實施方式中,大多數的所述多個紫杉醇高長徑比晶體包括鋸齒狀的尖端。
根據本發明的另一方面,提供一種制備復合材料的方法，該復合材料包括多孔基材和高長徑比慣態的藥物晶體,從而晶體至少部分地延伸進入基材并相對于基材以約20-90度的角度從基材凸起，所述方法包括下述步驟：在有機溶劑中制備藥物溶液,其中該有機溶劑能潤濕基材；將所述溶液施涂到多孔基材；和使所述溶劑蒸發來形成所述藥物晶體。在各種實施方式中,所述基材可包括節點和原纖維微觀結構或具有互連原纖維的微觀結構。在各種實施方式中,所述基材可包括eptfe。在各種實施方式中,藥物可包括紫杉醇。在各種實施方式中,藥物晶體可為中空、針狀晶體。在各種實施方式中,有機溶劑包括甲醇。在各種實施方式中,所述方法還可包括下述步驟：使用溶劑退火、蒸氣退火和熱退火中的至少一種來處理復合材料。在各種實施方式中,施涂所述溶液可包括移液、浸涂和噴涂中的至少一種。在各種實施方式中,所述方法還可包括下述步驟：施加非溶劑,其中該非溶劑包括水和乙酸乙酯中的至少一種。在各種實施方式中,多孔基材可形成醫療裝置的表面。在各種實施方式中,醫療裝置可為基于導管的裝置。
根據本發明的另一方面,局部治療疾病的方法可包括下述步驟：將醫療裝置從第一直徑徑向膨脹到第二直徑,其中所述醫療裝置包括基材，并且膨脹時該基材接觸組織,其中該基材包括聚合物基材，該聚合物基材包括多個高長徑比紫杉醇晶體，該多個高長徑比紫杉醇晶體至少部分地延伸進入基材并可相對于基材以至少20-90度的角度至少部分地從基材凸起。在各種實施方式中,基材可包括位于該基材之上或之內的賦形劑。在各種實施方式中,至少一部分的所述多個高長徑比紫杉醇晶體可刺入組織。
根據本發明的另一方面,藥物晶體可包括具有中空晶體慣態的紫杉醇。在各種實施方式中,中空晶體慣態是針狀的。在各種實施方式中,可用另一種材料至少部分地填充中空晶體慣態。在各種實施方式中,藥物晶體位于醫療裝置的表面上。
根據本發明的另一方面,復合材料可包括具有多孔微觀結構的基材和一定量的結晶紫杉醇，該結晶紫杉醇包括中空晶體慣態并與基材結合。在各種實施方式中,中空晶體慣態可為針狀的。在各種實施方式中,所述多個紫杉醇晶體的所述一些晶體可包含設置于內腔的第二材料。在各種實施方式中,第二材料是在水性環境中溶解度比紫杉醇晶體更小或者溶解度比紫杉醇晶體更大中的至少一種。在各種實施方式中,可密封內腔。在各種實施方式中,所述基材可為聚合物。在各種實施方式中,所述多孔微觀結構包括互連原纖維或通過原纖維互連的節點。在各種實施方式中,所述基材可為膨脹的聚四氟乙烯。
根據本發明的另一方面,一種制備具有基材的藥物遞送裝置的方法可包括將包括紫杉醇和有機溶劑的溶液施涂到基材；通過蒸發溶劑來使紫杉醇結晶,其中所述基材包括聚合物，該聚合物具有節點和原纖維微觀結構或互連原纖維的微觀結構，以及其中有機溶劑能潤濕所述微觀結構。在各種實施方式中,所述聚合物可包括eptfe。在各種實施方式中,有機溶劑可包括甲醇和乙醇中的至少一種。
根據本發明的另一方面,一種制備具有基材的藥物遞送裝置的方法可包括下述步驟：將包括紫杉醇的溶液施涂到基材；使紫杉醇結晶；以及使紫杉醇接觸蒸氣相溶劑，從而使紫杉醇形成以20-90度的角度從表面凸起的針狀晶體慣態。在各種實施方式中,蒸氣相溶劑可包括乙腈、甲醇和乙醇中的至少一種。
根據本發明的另一方面,一種醫療裝置包括外部表面，該外部表面具有多孔基材和至少部分地延伸進入所述多孔基材的多個高長徑比藥物晶體例如紫杉醇晶體,其中所述醫療裝置包括第一直徑和第二直徑，且當膨脹至第二直徑時該基材適于接觸組織。在各種實施方式中,所述多個高長徑比晶體相對于基材可以至少20-90度的角度從多孔基材凸起。在各種實施方式中,在第一直徑時,至少一部分的所述多個高長徑比晶體不凸起超出基材,和任選地,在第二直徑時,至少一部分的所述多個高長徑比晶體可相對于基材以至少20-90度的角度從多孔基材凸起。在各種實施方式中,多孔基材具有在第一直徑時的第一厚度和在第二直徑時的第二厚度,其中第一厚度大于第二厚度。在各種實施方式中,醫療裝置包括血管成形術氣囊。在各種實施方式中,所述多孔基材可包括互連的原纖維或通過原纖維互連的節點。在各種實施方式中,所述多孔基材可包括膨脹的含氟聚合物。在各種實施方式中,所述多孔基材可包括膨脹的聚四氟乙烯。在各種實施方式中,所述膨脹的聚四氟乙烯已經過等離子體處理，從而在最外部表面上產生致密的區域。
附圖簡要說明
根據下面結合附圖所作的詳細描述，本發明的特征和優勢將變得更加顯而易見，其中：
圖1是氣囊裝置的示意圖，該氣囊裝置在其外部表面上具有多孔基材，且sem顯微圖片顯示從甲醇溶劑涂覆到多孔基材上的結晶紫杉醇聚集體，該多孔基材包括具有微觀結構的eptfe，該微觀結構包含通過原纖維互連的極其細長的節點。
圖2是晶體相對于基材的凸起角度的示意圖。
圖3a是sem顯微圖片，其顯示從甲醇涂覆到多孔基材上的離散的中空針狀紫杉醇晶體，該多孔基材包括eptfe，且eptfe的微觀結構包括極其細長的原纖維。
圖3b是更高放大倍數的sem顯微圖片，其顯示從甲醇涂覆到多孔基材上的離散的中空針狀紫杉醇晶體，該多孔基材包括具有第一微觀結構的eptfe，該第一微觀結構包括極其細長的原纖維。
圖4是sem顯微圖片，其顯示涂覆到多孔基材上的包括脲賦形劑的針狀紫杉醇晶體聚集體，該多孔基材包括具有第一微觀結構的eptfe，該第一微觀結構包括極其細長的原纖維。
圖5是掃描電子顯微鏡(sem)顯微圖片，其顯示從乙腈溶劑涂覆到非多孔基材上的紫杉醇，該非多孔基材包括尼龍。
圖6是sem顯微圖片，其顯示從甲醇溶劑涂覆到非多孔基材上的結晶紫杉醇聚集體，該非多孔基材包括尼龍。
圖7是sem顯微圖片，其顯示涂覆到非多孔基材上的包括脲賦形劑的結晶紫杉醇聚集體，該非多孔基材包括尼龍。
圖8是sem顯微圖片，其顯示從乙腈溶劑涂覆到多孔基材上的紫杉醇，該多孔基材包括具有微觀結構的eptfe，該微觀結構包括極其細長的原纖維。
圖9是sem顯微圖片，其顯示涂覆到多孔基材上的包括脲賦形劑的結晶紫杉醇聚集體，該多孔基材包括具有微觀結構的eptfe，該微觀結構包括通過原纖維互連的極其細長的節點。
圖10是sem顯微圖片，其顯示嚙合和嵌入血管組織的紫杉醇晶體。
圖11a-11d是sem顯微圖片，其顯示通過甲醇溶劑和各種蒸氣退火涂覆到多孔基材上的各種慣態的紫杉醇晶體，該多孔基材包括具有微觀結構的eptfe，該微觀結構包括極其細長的原纖維。
圖12a-12d是sem顯微圖片，其顯示通過丙酮溶劑和各種蒸氣退火涂覆到多孔基材上的各種慣態的紫杉醇晶體，該多孔基材包括具有微觀結構的eptfe，該微觀結構包括極其細長的原纖維。
圖13a-13d是sem顯微圖片，其顯示通過甲醇溶劑和各種蒸氣退火涂覆到多孔基材上的包括脲賦形劑的各種慣態的紫杉醇晶體，該多孔基材包括具有微觀結構的eptfe，該微觀結構包括極其細長的原纖維。
圖14a-14d是sem顯微圖片，其顯示通過甲醇溶劑和各種蒸氣退火涂覆到多孔基材上的各種慣態的紫杉醇晶體，該多孔基材包括具有微觀結構的eptfe，該微觀結構包括通過原纖維互連的極其細長的節點。
圖15a-15d是sem顯微圖片，其顯示通過丙酮溶劑和各種蒸氣退火涂覆到多孔基材上的各種慣態的紫杉醇晶體，該多孔基材包括具有微觀結構的eptfe，該微觀結構包括通過原纖維互連的極其細長的節點。
圖16a-16d是sem顯微圖片，其顯示通過甲醇溶劑和各種蒸氣退火涂覆到多孔基材上的包括脲賦形劑的各種慣態的紫杉醇晶體，該多孔基材包括具有微觀結構的eptfe，該微觀結構包括通過原纖維互連的極其細長的原纖維。
圖17a-17b是sem顯微圖片，其顯示通過乙腈溶劑和各種蒸氣退火涂覆到多孔基材上的各種慣態的紫杉醇晶體，該多孔基材包括具有微觀結構的eptfe，該微觀結構包括通過原纖維互連的極其細長的節點。
圖18a-18b是sem顯微圖片，其顯示通過氯仿溶劑和各種蒸氣退火涂覆到多孔基材上的各種慣態的紫杉醇晶體，該多孔基材包括具有微觀結構的eptfe，該微觀結構包括通過原纖維互連的極其細長的節點。
圖19a-19d是包括嵌入的藥物晶體的多孔基材的示意圖,其中多孔基材在其厚度維度是可壓縮的,且嵌入的晶體沿著其軸線維度是不可壓縮的,其中當在多孔基材的厚度維度壓縮多孔基材時，藥物晶體從多孔基材凸起。
圖20a和20b通過橫截面視圖和平面視圖顯示多孔eptfe微觀結構的sem顯微圖片，該多孔eptfe微觀結構包括連接到下面的eptfe微觀結構并位于其頂部ptfe島或致密區域的eptfe。
圖21a-21c是多孔eptfe基材的示意圖。
圖22是sem顯微圖片，其顯示在環氧乙烷滅菌之后，從甲醇涂覆到多孔基材上的離散的中空針狀紫杉醇晶體，該多孔基材包括具有微觀結構的eptfe，該微觀結構包括極其細長的原纖維。
圖23是sem顯微圖片，其顯示在環氧乙烷滅菌之后，涂覆到多孔基材上的離散的中空針狀紫杉醇晶體，該多孔基材包括具有微觀結構的eptfe，該微觀結構包括極其細長的原纖維。
圖24是sem顯微圖片，其顯示從甲醇涂覆到多孔基材上的紫杉醇，該多孔基材包括具有微觀結構的eptfe，該微觀結構包括連接到下面的eptfe微觀結構并位于其頂部的ptfe島或致密分段的eptfe,其中晶體占據下面的eptfe微觀結構。
圖25是sem顯微圖片，其顯示從甲醇涂覆到多孔基材上的包括脲賦形劑的紫杉醇，該多孔基材包括具有微觀結構的eptfe，該微觀結構包括連接到下面的eptfe微觀結構并位于其頂部的ptfe島或致密分段的eptfe,其中晶體占據下面的eptfe微觀結構。
發明詳述
本領域普通技術人員容易理解可通過構造來形成預期功能的任意數目的方法和設備來實現本發明的各種方面。換句話說，本文可包括其它方法和設備來實施預期的功能。應注意，本文中的附圖并不是全部按比例繪制的，而是可以放大以顯示本發明的各個方面，就此而言，附圖不應解釋為具有限制性。最后，雖然將結合各種原理和判斷描述本發明，但本發明的不應限于理論。
本發明涉及包括基材的復合材料，其包括從基材凸起并至少部分地延伸(嵌入？)進入多孔基材的高長徑比慣態的藥物晶體,以及它們的制備方法和應用方法,例如用于治療血管疾病。此外，本發明涉及使用復合材料治療或預防血管疾病的方法，該復合材料包括多孔基材和從所述多孔基材凸起的高長徑比慣態的藥物晶體,以及它們的制備方法和在治療血管疾病中的應用方法。所述高長徑比晶體可為紫杉醇，其可為固體或中空形式。最后，本發明還涉及紫杉醇的中空、針狀慣態,及其應用和制備方法。
晶體的“慣態(habit)”描述可見的外部形狀。其可適用于單獨的、離散的晶體,或適用于晶體聚集體。其可適用于通過任意數目的方式可視化的晶體，包括但不限于裸眼、光學顯微鏡、電子顯微鏡和納米壓痕法。
“高長徑比”慣態是具有長軸維度長度和短軸維度長度的晶體慣態,從而長軸維度長度比短軸維度長度長約至少四(4)倍。
“多形體”是作為兩種或更多種形式存在的材料的分子結晶結構。多形體可為水合、溶劑化和獨特的分子堆積的結果。不同形式的材料的無定形分子結構(即,分子之間不存在長程有序)也可認為是多形體。
“針狀”是表征為細長、苗條、針狀或柱狀結構的慣態。其可適用于單獨的、離散的晶體,或適用于晶體聚集體。針狀晶體具有高長徑比。針狀晶體可為實心或中空的。當稱作中空的時,針狀晶體慣態具有縱向地延伸進入至少一部分的晶體的內腔。
如本文所使用，“治療劑”(其與術語“藥物”互換使用)是在細胞、組織、器官或包括哺乳動物的生物體中誘導治療或生物活性響應的試劑，或者有助于檢測或一些其它診斷程序的試劑。
術語“醫療裝置”包括但不限于醫療氣囊(如氣囊血管成形術)、支架、支架植入物、植入物、心臟瓣膜、心臟瓣膜框架或預形成支架、咬合器、傳感器、標記物、閉合裝置、過濾器、血栓保護裝置、錨、心臟或神經刺激導線、胃腸套等。
術語“血管疾病”包括但不限于：血管損傷、血管外傷、血管預防性干預、內膜增生、靜脈炎、易損斑塊、頸動脈斑塊、冠狀動脈斑塊、外周斑塊、血管斑塊、動脈瘤疾病、血管剝離、動脈粥樣硬化斑塊、動脈粥樣硬化病損、血管感染、血管發炎、狹窄、再狹窄和血管性敗血癥。
術語“粘合”包括粘合到表面或與表面嚙合，例如脈管的內腔壁。
術語“刺入”等是一種類型的粘合，其中物體進入、透過、嵌入或刺穿基材的最外部的表面進入基材的內部。
術語“凸起”等是物體的取向，其中物體延伸超過基材的最外部平面。
術語“凸起角度(projectionangle)”,“凸起的角度(angleofprojection)”等是凸起的物體相對于基材表面的最外部平面所具有的幾何角度。
根據本發明的一方面,參考圖1,基材100包括多個高長徑比晶體110，該晶體110包括治療劑并從基材100凸起和任選地延伸進入基材。高長徑比晶體110可包括針狀慣態和任選的中空針狀慣態。相對于基材100的凸起角度101(參見圖2)可為約20-90度。多個晶體110可沿著涂覆的基材的區段的主要部分在規定的角度之內從基材凸起。此外,多個晶體110可相對于基材平坦的區段(即沒有折痕、折疊或皺紋的區段)以一定角度從基材凸起。在其它實施方式中,基材100可包括多孔微觀結構(如圖19a和20a所示),并且任選地,至少一些高長徑比晶體110至少部分地延伸進入多孔微觀結構(如圖19b所示)。晶體110可直接在基材100上形成。可使用多種技術來估算或測量凸起角度，包括但不限于使用光學顯微鏡和sem進行可視化。
當直接在基材100上形成時,基材100可包括任意合適的多孔微觀結構，其中該微觀結構促進形成從基材100凸起和任選地至少部分地延伸進入基材100的晶體。在各種實施方式中,多孔微觀結構包括膨脹的含氟聚合物膜。非限制性的可膨脹的含氟聚合物的例子包括膨脹的ptfe、膨脹改性的ptfe和膨脹的ptfe共聚物。已就關于可膨脹的ptfe的共混物、可膨脹的改性的ptfe、膨脹的ptfe共聚物提交了專利,例如美國專利號5,708,044(布蘭查(branca))；美國專利號6,541,589(白爾力(baillie))；美國專利號7,531,611(撒波爾(sabol)等)；美國專利申請號11/906,877(福特(ford))；以及美國專利申請號12/410,050(許(xu)等)。基材100還可包括多孔或原纖維化的超高分子量聚乙烯(uhmwpe),多孔電紡材料和其它多孔聚合物和金屬。
微觀結構構造可根據不同的晶體性質而變化,例如慣態類型(例如,團簇的或離散的晶體、桿狀或針狀晶體,實心和中空的),維度(例如,厚度、寬度或長徑比),幾何形貌(例如,中空-實心幾何形貌),相對于基材的取向(例如,從基材凸起),以及晶體的純度和完善度。多孔微觀結構可包括節點和原纖維,其尺寸和空間質量可變化。例如,在一些實施方式中,微觀結構可為高度原纖維化的或不具有可區分的節點或者具有非常小的節點。在其它實施方式中,微觀結構可具有大的或細長的節點。又在其它實施方式中,微觀結構可具有在上述兩種情況之間的節點和原纖維微觀結構，例如具有中等尺寸節點的微觀結構。此外,微觀結構的孔隙率或平均孔徑可構建緊密的微觀結構或開放的微觀結構。如本文所使用，“緊密的”指原纖維之間、節點之間或原纖維和節點之間的間隔小于晶體暴露區段的寬度。例如在圖13c中，顯示晶體110且在微觀結構100上形成的晶體110的寬度比微觀結構100的寬度大得多。如本文所使用，“開放的”指原纖維之間、節點之間或原纖維和節點之間的間隔大于或等于晶體的寬度。例如在圖1中,晶體110顯示為穿過原纖維105的間隔。兩種微觀結構都允許延伸和/或嵌入微觀結構。促進晶體從基材凸起和任選地至少部分地延伸進入和/或嵌入基材的其它多孔微觀結構包括編織、針織的、氈制的、粗梳的、紡織的、激光鉆孔和/或中子鉆孔材料等。所述多孔微觀結構還可進行處理或涂覆來改變晶體形成,例如通過等離子體、電暈和/或表面活性劑處理或使用聚乙烯醇(pva)、聚乙烯亞胺(pei)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)或其它聚合物涂層進行涂覆。所述處理和涂層可改變基材的表面能,或可改變基材的微觀結構。例如,可通過例如結合高能加工和隨后的加熱來改性基材，從而但不限于在基材表面上形成三維微觀結構,例如美國專利號7,736,739所述的那些。
類似地，可調節治療劑的濃度和/或從中形成晶體的溶劑或溶劑混合物(本文稱作溶劑體系)，從而調節慣態(例如,團簇的或離散的晶體、桿狀或針狀晶體),維度(例如,厚度、寬度或長徑比),幾何形貌(例如,中空-實心幾何形貌),相對于基材的取向,以及晶體的純度和完善度。溶劑體系可包括有機溶劑和/或超臨界溶劑,其中溶劑能潤濕基材和能溶解治療溶劑。任選地,可表面處理微孔基材，來輔助潤濕和吸收包含溶解的治療劑的溶劑,或在結晶時輔助形成晶體。
對于在環境條件(約25℃和約1atm大氣壓力)下通過溶劑蒸發生長的晶體,溶劑體系具有的揮發性和熱容使其易于蒸發，并誘導治療劑的超飽和。例如,用于溶劑蒸發結晶技術的溶劑體系可包括甲醇和/或乙醇。在一些情況下，將甲醇和/或乙醇用作主要溶劑促進形成中空針狀晶體。溶液濃度可為約0.001毫克/毫升-約100毫克/毫升的量級。
溶劑體系可包括溶劑體系添加劑，其可改變維度、慣態、尖端特征等。例如,溶劑體系可包括甲醇和脲。治療劑和脲的比例可為10:1-1:15或更大。
此外，與影響晶體性質相關的是結晶的方式。使用各種涂覆方法，包括但不限于溶劑蒸發和蒸氣退火，可將晶體的高長徑比慣態全部或部分地粘合到多孔基材(例如eptfe)之上或之內,。結晶方法可包括溶劑蒸發或蒸氣退火中的至少一種。使用溶劑蒸發方法時,將藥物溶解于適當的溶劑中并施涂到基材,其中在溶劑蒸發之時和之后，藥物作為高長徑比慣態結晶，其全部或部分嵌入、粘合或以其它方式涂覆到eptfe上。可使用各種技術將溶劑施涂到基材，包括移液、浸漬、噴涂、刷涂等。
使用蒸氣退火方法時,將藥物溶解于適當的溶劑中，施涂到基材,并蒸發溶劑，其中當暴露于適當的溶劑蒸氣時，藥物作為高長徑比慣態結晶，其全部或部分嵌入、粘合或以其它方式涂覆到eptfe上。用于蒸氣退火的溶劑體系可包括乙腈、甲醇、四氫呋喃、氯仿、異丙醇、己烷和乙醇中的至少一種。
其它技術或結晶后處理可包括熱退火、驟冷、玻璃化、真空和/或超聲。所述技術可用來改變慣態類型、維度、取向、完善度或純度。另一方面，后結晶技術可保留或無關緊要地改變慣態類型、維度、取向、完善度和/或純度。例如,如實施例9所述，使用環氧乙烷對基材滅菌不會導致晶體性質受影響。
晶體幾何形貌、維度、均勻性、完善度或純度可促進晶體粘合以及任選地刺入組織。可通過改變溶液濃度、基材類型、基材微觀結構的構造、溶劑類型、結晶技術或加工等，來控制這些因素。例如,晶體的長徑比可調節為1:4至1:50或更大。還可調節晶體的端部的形狀。例如,尖端111可為基本上平坦的尖端(例如,如圖1,3a和4和圖11a-11c所示)或更尖銳的或鋸齒狀的尖端111(例如,如圖14a,14c,14d,和15c所示)。提供這些引用的圖像只作為示例性樣品，它們不是本發明提供的平坦的、鋸齒狀的、或尖銳的端部的唯一圖像。另一種變體包括使用多個離散的晶體110(如圖3a所示)或多個晶體聚集體或團簇112(如圖11a所示)涂覆基材。
根據本發明,再次參考圖1,醫療裝置120可包括如上所述的高長徑比晶體110，其位于醫療裝置的表面100上并從表面100凸起。醫療裝置120可促進與組織的短期接觸或與組織的長期到永久接觸。小于10分鐘的接觸是短期接觸，大于10分鐘的接觸是長期接觸。所述晶體110可包括紫杉醇或由紫杉醇組成成。所述晶體110可具有針狀慣態以及中空針狀慣態。
在將導管插入血管結構之前，晶體110可預涂覆到醫療裝置120例如血管假體或基于導管的裝置,例如支架、支架植入物或氣囊。例如，可將高長徑比晶體110涂覆到醫療裝置、血管假體或基于導管的裝置的至少一部分或至少一個表面上，包括但不限于：支架、支架植入物、血管植入物、血管成形術氣囊、布有微針的氣囊和其它血管假體。這種涂層可以是連續或不連續的，覆蓋所述醫療裝置的至少一部分。此外,涂層的晶體110可部分或全部地粘附(和任選地,延伸或嵌入)到醫療裝置的至少一個表面上。在其它實施方式中,涂層的晶體110可以約20°-約90°的凸起角度，從所述至少一個表面凸起。
在另一種實施方式中,晶體嵌入微孔基材中并且不從所述至少一個表面凸起,如圖19c和20b所示。可使用防止晶體凸起超出基材外部表面的技術，將晶體涂覆進入微孔基材。或者,可使用本技術領域所公知的技術刨掉晶體凸起超出所述基材外部表面(例如在圖19b中可見的)的那些部分，該技術包括但不限于刨平刀、激光燒蝕、電流接觸、蒸氣接觸、溶劑接觸、熱接觸、機械磨損、高能加工例如等離子體或電暈處理等。在該實施方式中,在制造、儲存、遞送到解剖學部位的過程中和在初始布置裝置的過程中，有效地防護沒有凸起超出所述基材外部表面的晶體免受損壞。在其它實施方式中,在裝置植入時，通過沿著基材厚度形成壓縮，所述有效防護的晶體能凸起超出所述微孔基材的外部表面。這樣,晶體可以約20°-約90°的凸起角度從所述外部表面凸起,如圖19d所示。
在包括不與表面100平行的高長徑比慣態晶體110的醫療裝置120上的涂層可促進與制造和臨床過程中所用基材的更牢固的粘合,以及促進組織上的粘合或任選地刺入組織或刺入組織的壁。所述高長徑比慣態晶體110的單獨的顆粒的粘合和任選的刺入可促進晶體110從醫療裝置120到接觸位點處的組織的轉移和/或保留得到改善，而不是通過流動的血液或其它外科技術從該位點沖掉。就接觸時組織的劑量的精確性和可靠性而言，使用凸起晶體110構建顆粒涂層可促進遞送的改善。
根據本發明,eptfe的高表面積、高蒸氣透過速率和較高的熱導率可促進藥物溶劑化和質量運輸，并提供陡峭的熱梯度，這是生長全部或部分延伸進入微觀結構的高長徑比慣態晶體所需的。如實施例8所述,這種晶體顯示的dsc熱性能不同于粘合到但沒有刺入非多孔基材的晶體,包括晶體熔融和晶體完善。
根據本發明,結晶形成如上所述的在多孔基材上或至少部分地延伸進入基材的高長徑比晶體的治療劑可包括紫杉醇及其類似物。其它合適的治療劑包括雷帕霉素及其類似物。可用于本發明的實施方式的治療劑可為在多孔基材上形成針狀慣態或至少部分地延伸進入基材的任意治療劑或物質。
涂覆在所述基材上的所述治療劑在微觀尺度是不連續的，即使在可見尺度它可看起來是連續的。至少部分地延伸進入微觀結構的晶體是不連續的，因為節點/原纖維破壞涂層的連續性，如圖19b,19c和20b示意性地顯示。因此，在足夠有力地接觸組織(例如,在壓力下膨脹裝置接觸組織時的所需壓力)時,晶體可以更小的、更均勻的粒度刺入組織(見圖10)，而不是作為分散的、大的、連續的片狀藥物涂層(碎片、薄片等)。可在涂覆過程中控制粒度，得到在與組織接觸時可預測的尺寸分布。
根據本發明,所述基材可用于干預技術。干預技術通常包括侵入性最小的步驟。這種技術常常從穿刺或切開血管結構，和通過干預進入位點將導管插入血管結構開始。干預進入位點可包括但不限于：通過植入的血管假體、肱動脈、頸動脈、髂動脈、股動脈、主動脈和其它動脈或靜脈位點進入。
通過干預進入位點將導管插入血管結構后，可由干預進入位點將導管導向患有血管疾病需要血管治療的部位(即血管治療部位)。血管治療部位可包括但不限于：血管通路，如血管、血管植入物、血管支架、血管濾器、血管粘連和血管支架植入物。在干預治療中,醫療裝置接觸治療位點。在接觸時間足以使至少一部分的藥物高長徑比慣態晶體粘合到血管治療位點來治療血管疾病之后,任選地可移除醫療裝置。接觸時間可為短期、可為長期或可為永久的。
例如,在將導管插入血管結構之前，可將本文所述的藥物的高長徑比慣態晶體預涂覆到基于導管的裝置的至少一個表面或者在其上形成。例如,可將藥物的高長徑比慣態晶體涂覆到基于導管的裝置的至少一個表面，該裝置包括但不限于支架、支架植入物、醫療氣囊(例如,血管成形術氣囊、布有微針的氣囊)和其它血管假體。這種涂層可以是連續或不連續的，覆蓋所述基于導管的裝置的至少一部分。涂層的晶體全部或部分地粘合到以及任選地延伸和/或嵌入基于導管的裝置的至少一個表面,如圖19b所示。此外,所述針狀晶體以約20°-約90°的凸起角度貼著所述至少一個表面凸起。
將基于導管的裝置插入血管組織之前和期間，該基于導管的裝置通常具有第一直徑和第一表面積。插入血管組織后，在該血管結構內將該基于導管的裝置機械膨脹至第二直徑和第二表面積。當該基于導管的醫療裝置機械膨脹至第二直徑和第二表面積時，在醫療裝置的至少一個表面上凸起的晶體粘合到血管組織的壁和任選地使部分晶體延伸進入血管組織的壁。該基于導管的醫療裝置任選地返回到第一直徑和第一表面積,由此允許將該醫療裝置從血管組織移除。在使該基于導管的醫療裝置任選地返回到第一直徑和第一表面積時，粘合到血管組織的壁上和任選地刺入血管組織的壁的所述凸起的晶體仍然粘合在血管組織的壁上和任選地刺入血管組織的壁，由此治療血管疾病。
在將基于導管的裝置插入血管組織之前和期間具有第一直徑和第一表面積的基于導管的裝置的另一種實施方式中,晶體不凸起超出裝置的外部表面,如圖19c和20b所示。這樣,晶體嵌入在微孔基材之內，有效地包封和受到機械保護，免于在制造或儲存時損壞，以及在裝置插入血管組織和追蹤到目標組織時免于過早的組織接觸或顆粒化。插入血管組織后，在該血管結構內將該基于導管的裝置機械膨脹至第二直徑和第二表面積。當基于導管的醫療裝置機械地膨脹至第二直徑和第二表面積時,嵌入的晶體隨后以20-90°的凸起角度凸起超出基材的外部表面,如圖19d所示。所述凸起的晶體粘合到血管組織的壁和任選地使部分的晶體刺入血管組織的壁。該基于導管的醫療裝置任選地返回到第一直徑和第一表面積,由此允許將該醫療裝置從血管組織移除。在從血管組織撤出基于導管的醫療裝置時，粘合到血管組織的壁上和任選地刺入血管組織的壁的所述凸起的晶體仍然粘合在血管組織的壁上和任選地刺入血管組織的壁。在各種實施方式中,當基于導管的醫療裝置機械地膨脹至第二直徑和第二表面積時,基材可包括節點、原纖維或節點和原纖維。在其它實施方式中,在膨脹至第二表面積時，這些節點、原纖維或節點和原纖維可經歷對齊變化，由此改變所述嵌入的晶體的取向。這可促進晶體的旋轉、延伸或再次取向，從而該晶體以20-90°的凸起角度凸起超出基材的外部表面,如圖19d所示。
所述復合材料可用于外科或干預步驟,例如用于基于導管的血管或非血管裝置。除了血管應用之外,所述復合材料可用于涉及胃腸、神經、顱、眼科、骨科、腎、肝、尿、竇(sinus)治療等。
根據本發明的另一方面,參考圖3a和3b,高長徑比慣態晶體110可包括中空針狀紫杉醇,其可用于臨床治療或藥劑配制,例如用于治療癌癥或血管疾病。這種治療或配制包括將晶體添加到口服形式、片劑形式、懸液、乳液、非腸道的形式、靜脈形式、腸內形式、可注射的形式或其它制劑。這種配制可需要或不需要醫療裝置。這種配制可包括或不包括添加藥物載體、賦形劑、填料、添加劑、納米級和微米級載體等。對于在基材上形成晶體用于所述治療和配制的情況，可將這種晶體從基材移除。
在一種實施方式中,可使用第二材料至少部分地填充中空晶體的內腔,例如治療劑、賦形劑、添加劑或治療劑和賦形劑或添加劑。治療劑的水性溶解度可與紫杉醇中空晶體相同，或者相對水性溶解度的量可更大或更小。此外,一旦填充之后，可將各種材料的端帽或密封件設置在中空針狀晶體的尖端上。
下面的實施例描述本發明的方式、制備過程和應用，其用于說明而非限制。
實施例
實施例1
該實施例描述制備多孔樣品基材，該基材包括具有第一微觀結構的eptfe，該第一微觀結構包括極其細長的原纖維。
根據美國專利號7,306,729(百西諾(bacino)等)所述制備約0.0002”厚度的eptfe膜，該文的全部內容通過引用納入本文。基本上根據美國專利號7,049,380和7,462,675(常(chang)等)所述制備含氟聚合物粘合劑，其包括四氟乙烯和全氟甲基乙烯基醚的熱塑性共聚物，以上各文的全部內容通過引用納入本文。將eptfe膜切割到約20mmx50mm,并粘合到載玻片(#48300-025,vwr)。通過將含氟聚合物粘合劑溶解于溶劑(fluorinertfc-75,3m)來制備濃度約為3％的粘合劑溶液。將粘合劑溶液的輕涂層施涂到載玻片,施加eptfe膜，并將其整平以去除皺紋和氣泡，然后在微壓(約.02atm)下于烘箱中在60℃下加熱24小時來去除溶劑。
實施例2
該實施例描述制備多孔樣品基材，該基材包括具有第二微觀結構的eptfe，該第二微觀結構包括通過原纖維互連的極其細長的節點。
根據美國專利號5,814,405(百西諾(bacino)等)所述制備約0.0007”厚度的eptfe膜，該文的全部內容通過引用納入本文。如實施例1所述，將eptfe膜切割到約20mmx50mm,并粘合到載玻片(#48300-025,vwr)。
實施例3
該實施例描述制備包括尼龍的非多孔樣品基材。
使用空氣膨脹尼龍氣囊(零件號bmt-035,德國慕尼黑的巴伐利亞醫學技術公司(bavariamedizintechnologie))來去除折疊和褶皺。使用刀片從氣囊切割20x50mm的膜，并使用賽璐玢膠帶膠粘到載玻片(#48300-025,vwr)。該基材的非多孔性質見圖5。
實施例4
本實施例描述用于使用溶劑蒸發將藥物晶體制備到基材上的一般步驟。
室溫下通過攪拌，將紫杉醇(馬薩諸塞州波士頓的lc實驗室公司)溶解于甲醇(acs級,奧得里奇公司(aldrich))、乙腈(acs級,奧得里奇公司)、丙酮(acs級,奧得里奇公司)或氯仿(試劑級別,西格瑪公司(sigma)),其濃度是10-30毫克/毫升,任選地包含脲(試劑級別,西格瑪公司)且質量比是1:1-8:1(紫杉醇:脲)。然后，通過將來自吸量管的溶液沉積在eptfe或尼龍基材的表面區域上，將50-500微升的紫杉醇溶液流延到實施例1-3的基材上。在約20℃下，于約773mmhg的環境大氣壓下在層流通風柜中風干樣品，使溶劑蒸發。(可使用各種方式將紫杉醇溶液施涂到基材，包括移液、浸漬、噴涂、刷涂等。)
實施例5
本實施例描述如實施例4所述涂覆的粘合到實施例3的基材的藥物晶體的sem可視化和取向。
由圖5可知,從乙腈溶劑(10毫克/毫升)涂覆到尼龍502上的紫杉醇500形成平滑、連續的涂層，不存在任何高長徑比慣態。由圖6可知,從甲醇溶劑(10毫克/毫升)涂覆到尼龍上的紫杉醇形成多個包括高長徑比慣態的紫杉醇晶體的聚集體。觀察到聚集體粘合到尼龍基材，但沒有刺入或以其它方式嵌入尼龍基材的本體。觀察到大多數的聚集體相對于基材以約20°-約90°的凸起角度從尼龍基材凸起。由圖7可知,從甲醇(10毫克/毫升紫杉醇)涂覆到尼龍上的包括脲賦形劑(1:1質量比例)的紫杉醇，形成多個紫杉醇/脲晶體的聚集體，其包括多種慣態，包括不規則形狀、“珊瑚”狀形狀、晶須、桿等。觀察到聚集體粘合到尼龍基材，但沒有延伸進入尼龍基材的本體。聚集體沒有顯示相對于尼龍基材的任何取向。
實施例6
本實施例描述如實施例4所述涂覆的嵌入和取向到實施例1的基材上的藥物晶體的sem可視化和取向。
由圖8可知,從乙腈(10毫克/毫升)涂覆到具有第一微觀結構且該第一微觀結構包括極其細長的原纖維的eptfe840上的紫杉醇形成平滑、連續的涂層，不存在任何高長徑比慣態。紫杉醇涂層820斷裂和分離，使eptfe原纖維取向和對齊,表明涂層已刺入和嵌入eptfe基材的本體。由圖3a可知,從甲醇(10毫克/毫升)涂覆到具有第一微觀結構且該第一微觀結構包括極其細長的原纖維的eptfe上的紫杉醇形成多個離散的、單獨的紫杉醇晶體，該晶體包括高長徑比慣態。觀察到離散的晶體刺入和嵌入eptfe基材的本體,如在離散的晶體之間互連的細長的eptfe節點所示。觀察到離散的晶體相對于基材以約20°-約90°的凸起角度從eptfe基材凸起。圖3b是更高放大倍數的圖3a,顯示在離散的晶體之間互連的細長的eptfe節點,并顯示離散的晶體相對于基材以約20°-約90°的凸起角度從eptfe基材凸起。由圖4可知,從甲醇(10毫克/毫升紫杉醇)涂覆到具有第一微觀結構且該第一微觀結構包括極其細長的原纖維的eptfe上的包括脲賦形劑(1:1質量比例)的紫杉醇形成多個紫杉醇/脲晶體的聚集體，該晶體包括高長徑比慣態。觀察到聚集體延伸進入eptfe基材,如在聚集體之間互連的細長的eptfe節點所示。觀察到聚集體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向，且許多聚集體還平行于基材表面。
實施例7
本實施例描述如實施例4所述涂覆的粘合和取向到實施例2的基材上的藥物晶體的sem可視化和取向。
由圖1可知,從甲醇(10毫克/毫升)涂覆到具有第二微觀結構且該第二微觀結構包括通過原纖維互連的極其細長的節點的eptfe上的紫杉醇形成多個紫杉醇晶體的聚集體，該晶體包括高長徑比慣態。觀察到聚集體延伸進入eptfe基材的本體,如在所有晶體聚集體中互連的細長的eptfe節點所示。觀察到聚集體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向。由圖9可知,從甲醇(10毫克/毫升紫杉醇)涂覆到具有第二微觀結構且該第二微觀結構包括通過原纖維互連的極其細長的節點的eptfe上的包括脲賦形劑(1:1質量比例)的紫杉醇形成多個紫杉醇/脲晶體的聚集體，該晶體包括多種慣態，包括高長徑比慣態、柱狀、板狀、不規則形狀等。觀察到聚集體延伸進入eptfe基材的本體,如在所有晶體聚集體中互連的細長的eptfe節點所示。觀察到聚集體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向。
實施例8
本實施例描述紫杉醇晶體的高長徑比慣態的熱性能隨基材的變化。
在氮氣下，從-30°到230℃,在調制的dsc(型號#q2000,特拉華州紐卡斯爾的ta儀器公司(tainstruments))上檢測實施例5,6,和7的代表性樣品,使用5℃/分鐘的單一加熱升溫速率，振蕩速率為+/-0.5℃/40秒。使用標準tzero盤。
調制的dsc在振蕩加熱升溫中，能區分熱力學和動力學對晶體的熱性質的貢獻。將總的熱流動分成逆向(熱力學)和非逆向(動力學)熱流。非逆向熱流是不響應振蕩加熱升溫的那些事件，包括轉變例如涉及晶體純度的晶體熔融等，記錄為非逆向吸熱轉變。逆向熱流衍生自樣品的熱容；涉及晶體完善度的現象例如晶體多形體相去組織/再組織、原子尺度基團移動、晶體多形體相再組織等，其貢獻于過量熱容，記錄為逆向放熱轉變。這些轉變是響應振蕩加熱升溫的可逆事件。
由圖6,1,和3a可知,各樣品的紫杉醇晶體具有含類似形貌的高長徑比慣態。令人驚訝的是,各自的熱性質是獨特的并取決于基材。
對于根據實施例5制備的樣品,dsc熱譜圖較復雜。在約50℃-約105℃存在各種吸熱事件,表明失去水分。在約160℃處存在非逆向吸熱，然后在約165℃處存在非逆向放熱,這與在約165℃和約170℃處的逆向過量熱容轉變一致。在約175℃處存在第二非逆向吸熱,同樣地隨后在約183℃和約203℃處存在逆向過量熱容轉變。在約207℃處存在第三非逆向吸熱。
對于根據實施例6制備的樣品,dsc熱譜圖沒那么復雜。在約19℃處存在轉變(eptfe三斜晶系向六方晶系轉變),然后在約50℃-約105℃處存在各種吸熱事件,表明失去水分。在約160℃處存在非逆向吸熱。在約170℃處存在寬的非逆向放熱,然后在約215℃處存在另一非逆向吸熱。
對于根據實施例7制備的樣品,dsc熱譜圖類似于根據實施例6制備的樣品的熱譜圖。對于根據實施例7制備的樣品,在約19℃處存在轉變(eptfe三斜晶系向六方晶系轉變),然后在約50℃-約105℃處存在各種吸熱事件,表明失去水分。在約160℃處存在非逆向吸熱。在約175℃處存在寬的非逆向放熱,然后在約215℃處存在另一非逆向吸熱。
主要的熱事件總結于表1。
表1.
由表1可知，即使高長徑比慣態的外觀類似，但dsc熱譜圖不同。與尼龍相比,在兩種eptfe微觀結構上的紫杉醇晶體顯示其非逆向吸熱向更高溫度轉移且不存在逆向過量熱容,表明這些晶體更純和更完善，盡管它們都具有類似的高長徑比慣態。此外,根據實施例6制備的紫杉醇晶體高長徑比慣態顯示最高的非逆向放熱轉變,表明與晶體聚集體相比，離散的、單獨的晶體是最完善的。
雖然無意受限于任何特定理論，發明人相信多孔eptfe基材的獨特的微觀結構與適當的溶劑和加工條件相結合，用作藥物的結晶模板，優先作為高長徑比慣態結晶的模板，該高長徑比慣態以約20°-約90°的凸起角度延伸進入多孔eptfe。發明人相信eptfe的高表面積、高蒸氣透過速率和較高的熱導率，提供用于藥物溶劑化和質量運輸的方式以及用于陡峭的熱梯度的方式，這是生長以約20℃-約90°的凸起角度全部或部分嵌入微觀結構的高長徑比慣態晶體所需的。
該實施例表明基材令人驚訝地和意料之外地影響高長徑比藥物晶體嵌入基材本體、晶體相對于基材的取向以及晶體結構的純度和完善度。
實施例9
本實施例描述在滅菌之后，如實施例4所述涂覆的嵌入和取向到實施例1和2的基材上的藥物晶體的sem可視化和取向。
將實施例6和7代表性樣品進行環氧乙烷滅菌,條件如下：調理(conditioning)約24小時,eto氣體停留時間為約22小時,設定溫度為64℃,和曝氣時間為約12小時。然后使用sem對樣品進行可視化。紫杉醇晶體的針狀慣態、它們的幾何形貌、它們刺入eptfe微孔基材和它們的凸起角度都不受環氧乙烷滅菌影響。例如,圖22是圖3a所示的涂覆的基材在環氧乙烷滅菌之后的sem顯微圖片。還例如，圖23是圖1所示的涂覆的基材在環氧乙烷滅菌之后的sem顯微圖片。
實施例10
本實施例描述從eptfe基材到血管組織的藥物晶體的離體(exvivo)轉移。
根據實施例4，使用紫杉醇(10毫克/毫升)或紫杉醇/脲(1:1質量比例；10毫克/毫升紫杉醇)涂覆實施例1和2的eptfe基材。在sem下檢測基材，來確認存在嵌入eptfe微觀結構并在其中取向的高長徑比紫杉醇晶體慣態。
使用解剖刀片將從大于2歲的豬(得克薩斯州泰勒的動物技術公司(animaltechnologiesinc.))新鮮收獲的頸動脈軸向分離，沿著縱向切割成多個部分，翻轉并使用氰基丙烯酸酯粘合劑(樂泰(loctite))將該部分粘合到顯微鏡用蓋玻片，使內腔的一面朝上。使用磷酸鹽緩沖生理鹽水保持組織部分潤濕直到使用。
將包含動脈部分的顯微鏡用蓋玻片輕輕地置于涂覆的eptfe基材上，組織面朝下，從而使內皮層接觸紫杉醇晶體。在約5.4atm下，貼著經涂覆的eptfe基材將內皮層壓60秒。然后在sem下檢測包含動脈部分的顯微鏡用蓋玻片。
圖10是在5.4atm下接觸涂覆的eptfe基材60秒后的動脈部分的代表性sem顯微圖片。內皮層的“鵝卵石”形貌在左邊可見。右邊的內皮層被嚙合和嵌入的紫杉醇晶體廣泛覆蓋,表明紫杉醇晶體從eptfe基材轉移到血管組織。晶體的高長徑比是完整的,表明晶體在5.4atm下的60秒壓制下具有高機械穩定性和機械強度。所有檢測的根據實施例4使用紫杉醇或紫杉醇/脲涂覆的實施例1和實施例2的eptfe基材顯示類似的結果。
實施例11
本實施例描述用于使用蒸氣退火制備粘合或以其它方式嵌入到基材上的藥物晶體的一般步驟。
將在實施例4的載玻片上的基材插入50毫升的聚丙烯離心管(vwr)。將100微升溶劑(甲醇acs級,乙醇無水純酒精級,乙腈acs級,或去離子水)小心地吸入離心管的錐形底部，確保不接觸載玻片,蓋緊離心管，在其一側放置離心管使得這種基材朝上。蒸發的溶劑通過溶劑蒸氣飽和離心管的內部氣氛。在約20℃和約773mmhg的環境大氣壓下，將樣品在這種條件下保持48小時。
實施例12
本實施例描述如實施例11所述涂覆的粘合和取向到實施例1的基材上的藥物晶體的sem可視化和取向。
圖11a-11d是從甲醇(30毫克/毫升)涂覆到具有第一微觀結構且該第一微觀結構包括極其細長的原纖維的eptfe上的紫杉醇的sem顯微圖片。
圖11a是沒有使用蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成多個紫杉醇晶體的聚集體，該晶體包括中空針狀慣態。觀察到聚集體刺入eptfe基材,如晶體聚集體之間互連的細長的eptfe節點所示。觀察到聚集體以約20°-約90°的凸起角度從eptfe基材凸起。
圖11b是使用乙腈蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成多個紫杉醇晶體的聚集體，該晶體包括針狀慣態。不太清楚這些慣態是否是中空的并且端部密封，也不清楚中空慣態是否轉變成實心慣態。觀察到晶體和聚集體刺入eptfe基材,如晶體聚集體之間互連的細長的eptfe節點所示。觀察到聚集體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向。
圖11c是使用乙醇蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成多個紫杉醇晶體的聚集體，該晶體包括中空針狀慣態。觀察到晶體和聚集體刺入eptfe基材,如晶體聚集體之間互連的細長的eptfe節點所示。觀察到聚集體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向。
圖11d是使用甲醇蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成多個離散的紫杉醇晶體，該晶體包括針狀慣態。觀察到晶體刺入和嵌入eptfe基材的本體,如在晶體之間的互連的細長的eptfe節點所示。觀察到晶體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向，且許多晶體還平行于基材表面。
圖12a-12d是從丙酮(30毫克/毫升)涂覆到具有第一微觀結構且該第一微觀結構包括極其細長的原纖維的eptfe上的紫杉醇的sem顯微圖片。
圖12a是不使用蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成平滑、連續的涂層,且不存在任何高長徑比慣態。
圖12b是使用乙腈蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成多個紫杉醇晶體的聚集體，該晶體包括薄的、不規則的針狀慣態。觀察到晶體和聚集體刺入eptfe基材的本體,如在所有晶體聚集體中互連的細長的eptfe節點所示。觀察到聚集體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向。
圖12c是使用乙醇蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成多個紫杉醇晶體的聚集體，該晶體包括針狀慣態。觀察到晶體和聚集體刺入eptfe基材的本體,如在所有晶體聚集體中互連的細長的eptfe節點所示。觀察到聚集體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向。
圖12d是使用甲醇蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成多個離散的紫杉醇晶體，該晶體包括針狀慣態。觀察到晶體刺入eptfe基材的本體,如在所有晶體中的互連的細長的eptfe節點所示。觀察到晶體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向。
圖13a-13d是從甲醇(30毫克/毫升)涂覆到具有第一微觀結構且該第一微觀結構包括極其細長的原纖維的eptfe上的包括脲(8:1質量比例紫杉醇:脲)的紫杉醇的sem顯微圖片。
圖13a是沒有使用蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成多個紫杉醇晶體的聚集體，該晶體包括針狀慣態。觀察到晶體和聚集體刺入eptfe基材的本體,如在所有晶體聚集體中互連的細長的eptfe節點所示。觀察到聚集體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向。
圖13b是使用乙腈蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成多個紫杉醇晶體的聚集體，該晶體包括成致密氈的細長的、不規則的針狀慣態。觀察到晶體刺入eptfe基材的本體,如在所有晶體中的互連的細長的eptfe節點所示。觀察到晶體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向，且許多晶體還平行于基材表面。
圖13c是使用乙醇蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成多個紫杉醇晶體的聚集體，該晶體包括針狀慣態。觀察到晶體和聚集體刺入eptfe基材的本體,如在所有晶體聚集體中互連的細長的eptfe節點所示。觀察到聚集體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向。
圖13d是使用甲醇蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成多個離散的紫杉醇晶體，該晶體包括針狀慣態。觀察到晶體刺入eptfe基材的本體,如在所有晶體中的互連的細長的eptfe節點所示。觀察到晶體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向，且許多晶體還平行于基材表面。
在該實施例中,使用蒸氣退火，將平滑玻璃狀涂層轉化成以約20°-約90°的凸起角度從多孔基材凸起的晶體。
實施例13
本實施例描述如實施例11所述涂覆的嵌入和取向到實施例2的基材上的藥物晶體的sem可視化和取向。
圖14是從甲醇(30毫克/毫升)涂覆到具有第二微觀結構且該第二微觀結構包括通過原纖維互連的極其細長的節點的eptfe上的紫杉醇的sem顯微圖片。
圖14a是沒有使用蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成多個紫杉醇晶體的聚集體，該晶體包括中空針狀慣態。觀察到晶體和聚集體刺入和嵌入eptfe基材的本體,如在所有晶體聚集體中互連的細長的eptfe節點所示。觀察到聚集體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向。
圖14b是使用乙腈蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成多個紫杉醇晶體，該晶體包括針狀慣態。不太清楚這些慣態是否是中空的并且端部密封，也不清楚中空慣態是否轉變成實心慣態。觀察到晶體和聚集體刺入和嵌入eptfe基材的本體,如在所有晶體聚集體中互連的細長的eptfe節點所示。觀察到聚集體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向。
圖14c是使用乙醇蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成多個紫杉醇晶體的聚集體，該晶體包括中空針狀慣態。晶體的尖端看起來是不規則的。觀察到晶體和聚集體刺入eptfe基材,如晶體聚集體之間互連的細長的eptfe節點所示。觀察到聚集體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向。
圖14d是使用甲醇蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成多個紫杉醇晶體，該晶體包括針狀慣態。不太清楚這些慣態是否是中空的并且端部密封，也不清楚中空慣態是否轉變成實心慣態。觀察到晶體和聚集體刺入eptfe基材,如晶體聚集體之間互連的細長的eptfe節點所示。觀察到聚集體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向。
圖15a-15d是從丙酮(30毫克/毫升)涂覆到具有第二微觀結構且該第二微觀結構包括通過原纖維互連的極其細長的節點的eptfe上的紫杉醇的sem顯微圖片。
圖15a是不使用蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成嵌入eptfe本體的具有許多裂紋的平滑、連續的涂層,且不存在任何高長徑比慣態。
圖15b是使用乙腈蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成多個紫杉醇晶體的聚集體，該晶體包括薄的、細長的、不規則的針狀慣態。觀察到晶體和聚集體刺入eptfe基材,如晶體聚集體之間互連的細長的eptfe節點所示。觀察到聚集體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向。
圖15c是使用乙醇蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成多個紫杉醇晶體的聚集體，該晶體包括針狀慣態。觀察到晶體和聚集體刺入eptfe基材,如晶體聚集體之間互連的細長的eptfe節點所示。觀察到聚集體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向。
圖15d是使用甲醇蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成多個離散的紫杉醇晶體，該晶體包括成致密氈的針狀慣態。觀察到晶體刺入eptfe基材,如晶體之間互連的細長的eptfe節點所示。觀察到晶體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向，且許多晶體還平行于基材表面。
圖16a-16d是從甲醇(30毫克/毫升)涂覆到具有第二微觀結構且該第二微觀結構包括通過原纖維互連的極其細長的節點的eptfe上的包括脲(8:1質量比例紫杉醇:脲)的紫杉醇的sem顯微圖片。
圖16a是沒有使用蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成多個紫杉醇晶體的，該晶體包括熔合成聚集體的針狀慣態。觀察到聚集體刺入eptfe基材,如晶體聚集體之間互連的細長的eptfe節點所示。觀察到聚集體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向。
圖16b是使用乙腈蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成多個紫杉醇晶體，該晶體包括成致密氈的細長的、不規則的針狀慣態。觀察到晶體刺入eptfe基材,如晶體之間互連的細長的eptfe節點所示。觀察到晶體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向，且許多晶體還平行于基材表面。
圖16c是使用乙醇蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成多個離散的紫杉醇晶體，該晶體包括針狀慣態。觀察到晶體刺入eptfe基材,如晶體聚集體之間互連的細長的eptfe節點所示。觀察到晶體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向。
圖16d是使用甲醇蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成多個紫杉醇晶體，該晶體包括成致密氈的細長的、不規則的針狀慣態。觀察到晶體刺入eptfe基材,如晶體之間互連的細長的eptfe節點所示。觀察到晶體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向，且許多晶體還平行于基材表面。
圖17a-17b是從乙腈(30毫克/毫升)涂覆到具有第二微觀結構且該第二微觀結構包括通過原纖維互連的極其細長的節點的eptfe上的紫杉醇的sem顯微圖片。
圖17a是使用水蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,在eptfe上形成平滑、連續的涂層,且不存在任何高長徑比慣態。
圖17b是使用乙腈蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成多個紫杉醇晶體，該晶體包括成致密氈的細長的、不規則的針狀慣態。觀察到晶體刺入eptfe基材,如晶體之間互連的細長的eptfe節點所示。觀察到晶體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向，且許多晶體還平行于基材表面。
圖18a-18b是從氯仿(30毫克/毫升)涂覆到具有第二微觀結構且該第二微觀結構包括通過原纖維互連的極其細長的節點的eptfe上的紫杉醇的sem顯微圖片。
圖18a是使用水蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成平滑、連續的涂層,且不存在任何高長徑比慣態。該涂層斷裂和分離，使eptfe原纖維取向和對齊,表明涂層已刺入eptfe基材的本體。
圖18b是使用乙腈蒸氣退火步驟涂覆到eptfe上的紫杉醇,形成包括針狀慣態的多個紫杉醇晶體，以及許多單獨的離散的晶體。觀察到晶體刺入eptfe基材,如晶體之間互連的細長的eptfe節點所示。觀察到晶體以約20°-約90°的凸起角度相對于eptfe基材取向，且許多晶體還平行于基材表面。
在該實施例中,使用蒸氣退火將平滑玻璃狀涂層轉化成相對于基材以20-90°凸起的晶體。
實施例14
本實施例描述制備多孔樣品基材，該多孔樣品基材包括具有第三微觀結構的eptfe以及包括藥物晶體,其中晶體占據下面的eptfe微觀結構，且該第三微觀結構包括連接到下面的eptfe微觀結構并從該下面的eptfe微觀結構突起的ptfe島或eptfe致密區段。此外，本實施例描述使用所述藥物晶體將所述涂覆的基材用于治療組織。
根據美國專利號5,641,566(克蘭澤勒(kranzler)等)所述制備包括14層層疊物的eptfe膜，該文的全部內容通過引用納入本文。根據美國專利號7,736,739(盧特茲(lutz)等)所述，使用包括等離子體處理的高能表面處理來加工eptfe膜，然后進行加熱步驟，該文的全部內容通過引用納入本文。簡單來說，將固定在銷釘框架中的eptfe膜在高功率常壓氬等離子體(型號#pt-2000p；加利福尼亞州埃爾塞貢多三星技術公司(tri-startechnologies))中暴露3分鐘，然后在360℃下加熱8分鐘。顯示這類eptfe膜的微觀結構的代表性sem顯微圖片參見圖20a的橫截面視圖和圖20b的平面視圖。在材料的突起表面上顯示致密eptfe區域或平臺狀結構2002。在這些平臺狀結構下方,可看見下面的eptfe材料的節點2004和原纖維2006微觀結構。根據實施例4，使用任選地包含脲賦形劑的紫杉醇晶體涂覆膜。
圖24是從甲醇(30毫克/毫升)涂覆到eptfe膜上的紫杉醇的sem圖像，該eptfe膜包括具有第三微觀結構的eptfe，且該第三微觀結構包括連接到下面的eptfe微觀結構并從該下面的eptfe微觀結構突起的ptfe島或eptfe致密區段。eptfe致密化以形成平臺狀結構，防止紫杉醇晶體粘合到平臺狀結構2002。相反，離散的、單獨的晶體和晶體聚集體結合到并嵌入eptfe微觀結構的下面的原纖維2006，并以約20°-約90°的角度從那凸起。
圖25是從甲醇(30毫克/毫升)涂覆到eptfe膜上的包括脲賦形劑(8:1質量比例紫杉醇:脲)的紫杉醇的sem圖象，該eptfe膜包括具有第三微觀結構的eptfe，且該第三微觀結構包括連接到下面的eptfe微觀結構并從該下面的eptfe微觀結構突起的ptfe島或eptfe致密區段。紫杉醇/脲晶體沒有粘合到致密區域2002。相反，離散的、單獨的晶體和晶體聚集體結合到并嵌入eptfe微觀結構的下面的原纖維2006，并以約20°-約90°的角度從那凸起。
圖21a-21c是圖20a,20b,24,和25所示的eptfe基材材料的示意圖,其中eptfe的致密區域2002連接到下面的更不致密或原纖維化的eptfe微觀結構并從該微觀結構突起，該微觀結構使用節點2004和原纖維2006來顯示(參見圖21a),還包括藥物晶體2110,其中晶體2110占據下面的eptfe微觀結構,其中多孔基材沿著厚度維度是可壓縮的，而凸起晶體沿著其軸線維度是不可壓縮的(圖21b),其中當沿著厚度維度壓縮多孔基材時，藥物晶體從多孔基材凸起(如圖21c所示)。
在前文中詳細描述了多種特征和益處，包括裝置和/或方法的功能和結構的各種變化和細節。本文只意在說明，因此無意窮盡。本領域的技術人員明白，在本發明的主題范圍內，根據對所附權利要求書所表達的詞語的廣泛、通用含義的理解，可以做出許多修改，特別是結構、材料、元素、組分、形狀、尺寸以及各部分的安排及組合。只要這些各種各樣的修改不偏離所附權利要求書的精神和范圍，它們應包括在本發明的范圍內。
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