本發明屬于口腔護理領域，具體涉及一種用于預防和或治療口腔潰瘍的牙膏及其制備方法。
背景技術：
：口腔潰瘍是一種常見的口腔疾病，由病毒或細菌所致，一般由鏈球菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌所引起，是一種以周期性反復發作為特點的口腔粘膜局限性潰瘍損傷，可發生在口腔粘膜的任何部位。以口腔的唇、頰、軟腭或齒齦等處的粘膜多見，發生單個或者多個大小不等的圓形或橢圓形潰瘍，表面覆蓋灰白或黃色假膜，中央凹陷，邊界清楚，周圍粘膜紅而微腫，潰瘍局部灼痛明顯，具有周期性、復發性、自限性的特征。嚴重的口腔潰瘍患者還可能伴隨牙齦腫痛、牙齦出血等并發癥。目前對于口腔潰瘍的防治主要是直接使用化學藥物涂用于潰瘍面上，例如：四氫葉酸、冰硼散、甲硝唑、酮康唑等，化學藥物對創面的刺激性比較大，且使用時易被吞咽而引起其他不良反應。牙膏作為人們日常生活必不可少的東西，具有使用方便等特點。現有市面上用于防治口腔潰瘍的牙膏主要是含有一些抗菌消炎的中藥成分，如兩面針、金銀花、竹葉、田七等，以達到防治牙齦出血、口腔潰瘍，去除口腔異味等目的，如公開號為cn103462819b的中國專利申請“適用于口腔潰瘍患者的牙膏”添加了一定量的中藥提取物如：金銀花水提物、白芍水提物、茯苓醇提取物、五味子醇提取物，對口腔潰瘍、牙齦腫痛具有一定的療效。但中藥牙膏普遍存在以下的問題：首先，有效成分在牙膏中的添加具有隨意性，有的是根據中醫藥人士的建議，有的是根據民間驗方，有的是依據某些中草藥在民間的知名程度等等，極少經過試驗對比。其次，某些中藥牙膏所含中藥處方味數太多，導致成分組成復雜，使在牙膏中本來含量就有限的有效成分含量更低。此外，所使用的抗菌有效成分針對性不好，大多具有廣譜抗菌性，對口腔內的各種細菌均有抑制作用，包括了口腔內非致病性的常駐菌。常駐菌是維持口腔微生態平衡的重要菌落，若長期受抑制，容易降低口腔各組織對損傷的自愈能力。最后，某些中藥的味道不易被消費者接受。技術實現要素：為解決現有技術中存在的技術問題，本發明的目的在于提供一種用于預防和或治療口腔潰瘍的牙膏及其制備方法。本發明提供的技術方案為如下：本發明提供一種用于預防和或治療口腔潰瘍的牙膏，其包括如下組分及其質量份數：焦磷酸鈉1～4份、伊利石微珠15～30份、乙酸異丁酸蔗糖酯2～6份、丙酮酸鈉1～3份、聚甲基丙烯酸2-羥乙酯2～8份、無定形磷酸鈣微球10～25份、月桂酰基谷氨酸鈉1～4份、檸檬酸亞錫二鈉1～3份和基質50～70份。其中，所述的伊利石微珠為空心微珠，表面包覆有rgd多肽，平均粒度φ≤1250目，成圓率≥80％，金屬元素含量≤0.01～0.1％。本發明所述的伊利石微珠以伊利石原礦作為制備原料，經精制純化后，通過一定的工藝先制成空心微珠，再在一定條件下與rgd多肽進行反應，最終制成表面包覆有rgd多肽的伊利石微珠，其中，所述的精制純化步驟包括以下步驟：取伊利石原礦，進行高速沖擊粉碎，然后使用旋流器分級除雜，經磁選去除金屬元素，加入純化水進行濕法浮選，靜置24h后，去除上層清液和沉降物，取中間層干燥，經高速渦流磨中再次進行粉碎，即得伊利石超純精粉。具體地，所述的伊利石微珠的制備包括以下步驟：(1)往伊利石超純精粉中加入去離子水，制成質量濃度為1.5～2％(m/v)混懸液，超聲處理20～30min，然后密封于高壓蒸汽鍋中，在180℃下處理8～12h，冷卻至室溫，離心取沉淀，分別使用去離子水和無水乙醇洗滌1～2次，80℃下真空干燥4～6h，即得空心微珠；(2)取步驟(1)制得的空心微珠分散于水，加入rgd多肽，所述空心微珠與rgd多肽的質量比為2～4:1，攪拌至rgd多肽完全溶解，然后加入適量的硬脂酸鈉，超聲處理3～5min，離心取沉淀，使用無水乙醇洗滌1～2次，烘干，進入分級機進行分離，即得表面包覆有rgd多肽的伊利石微珠。上述步驟(2)中加入的硬脂酸鈉在體系中的終濃度為1～5％(m/v)。伊利石礦屬單斜晶系，常呈鱗片狀，無毒無臭，質軟細膩，呈絲絹光澤，分散性好，礦物組分簡單，不含對人體有害的成分，但其礦物成分多為疏水性物質，與rgd多肽這一親水性物質較難發生交聯復合反應。本發明人通過添加一定量的硬脂酸鈉可促進rgd多肽與空心微珠發生交聯復合反應，所述硬脂酸鈉的親水基團與rgd多肽發生作用，疏水基團與空心微珠發生作用，通過硬脂酸鈉的活化作用促進rgd多肽包覆于空心微珠的表面上。進一步地，所述的無定形磷酸鈣微球的孔隙率為45～65％、平均孔徑為2～20μm、平均粒徑為30～100μm。進一步地，所述的無定形磷酸鈣微球的制備包括以下步驟：(1)取氯化鈣溶于水，制成氯化鈣水溶液，然后往氯化鈣水溶液中加入異辛醇醚磷酸酯，攪拌至物料完全溶解，所述異辛醇醚磷酸酯與氯化鈣的摩爾比為0.05～0.1:1；(2)取磷酸鈉溶于水，制成磷酸鈉水溶液，然后滴加至步驟(1)制得溶液中，所述的磷酸鈉與氯化鈣的摩爾比為0.6～0.8:1，攪拌均勻，再加入終濃度為6～10％(m/v)的聚乳酸，90～100℃微波輔助水熱反應30～60min，冷卻至室溫后，離心取沉淀；(3)使用無水乙醇將步驟(2)得到的沉淀洗滌3～4次，再用純化水洗滌1～2次，干燥即得。磷酸鈣以無定形中間態形式存在，很不穩定，在常態下易轉化為結晶態，本發明通過在反應體系中加入異辛醇醚磷酸酯，可促使氯化鈣與磷酸鈉反應生成無定形磷酸鈣，并在較長的時間內不發生結晶轉化。同時在反應過程中加入聚乳酸，有利于無定形磷酸鈣形成疏松、多孔的微球，最后通過無水乙醇、純化水的洗滌作用將聚乳酸和異辛醇醚磷酸酯洗去，以獲得純度較高的無定形磷酸鈣微球。進一步地，所述的基質為羧甲基纖維素鈉、甘油和水以(2～4):(0.05～1):1的質量比組成。此外，本發明還提供一種所述的用于預防和或治療口腔潰瘍的牙膏的制備方法，其包括以下步驟：按比例稱取羧甲基纖維素鈉、甘油和水，攪拌均勻，形成基質，依次加入月桂酰基谷氨酸鈉、焦磷酸鈉、丙酮酸鈉、聚甲基丙烯酸2-羥乙酯、乙酸異丁酸蔗糖酯、伊利石微珠、無定形磷酸鈣微球和檸檬酸亞錫二鈉，高速分散30～60min后，真空脫氣，無菌灌裝，包裝。在本發明用于預防和或治療口腔潰瘍的牙膏中，乙酸異丁酸蔗糖酯作為穩定劑，可使伊利石微珠和無定形磷酸鈣微球保持較佳的流動性、懸浮性和潤濕分散力，防止其在膏體中出現“分離現象”。所述的焦磷酸鈉具有軟化功能，可降低伊利石微珠和無定形磷酸鈣微球對牙齒的磨損性，同時可與牙齒表面細菌細胞壁的鈣復合物發生絡和作用，使細菌細胞壁弱化并提高細菌的溶解，發揮一定的抗菌消炎作用。伊利石微珠為防治口腔潰瘍牙膏的有效成分，其為中空微珠，質輕，密度低，在牙膏膏體中易于分散均勻，穩定性佳。本發明人發現在伊利石中空微珠表面上包覆有rgd多肽，對口腔潰瘍具有極佳的防治作用，取得了意料不到的技術效果，所述的rgd多肽為精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(arg-gly-asp,rgd)多肽，可促進伊利石微珠有效成分充分作用于引發口腔潰瘍的病源性細菌，對幽門螺桿菌、鏈球菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等均具有良好的殺滅作用。同時，伊利石微珠豐富的微量元素可抑制細菌等病原體的侵入，提高牙齒的抵抗能力。本發明用于預防和或治療口腔潰瘍的牙膏還特別添加了聚甲基丙烯酸2-羥乙酯，可降低無定形磷酸鈣微球對伊利石微珠的吸附性，并使兩者在牙膏中保持較佳的懸浮性。此外，聚甲基丙烯酸2-羥乙酯側鏈極性基團可與磷酸鈣結合，吸附在牙齒表面上，疏水基團暴露在外面，將水阻隔在外面，延長磷酸鈣與牙齒壁酸性細菌分泌物相互作用時間，從而有效維持良好的口腔微環境。在本發明的用于預防和或治療口腔潰瘍的牙膏中，無定形磷酸鈣微球作為研磨劑使用，所述的磷酸鈣以無定形中間態形式存在，與結晶態的磷酸鈣相比，可有效發揮研磨功能的同時有效避免牙齒的磨損傷害，且質地更為疏松，柔性更大，可提高牙膏的使用效果和口感。同時，無定形磷酸鈣微球可以抑制脫礦作用，并有效地增加牙釉質的無機質含量，促進再礦化，從而預防和治療齲齒。與常用的二氧化硅比較，所述的無定形磷酸鈣為疏松多孔的微球，更易在牙膏基質中分散均勻，并可中和口腔中的酸性物質，防止夜間厭氧細菌分解產酸物質在牙齒上長時間停留，維持口腔環境。與現有技術相比，本發明的優勢在于：(1)本發明提供的牙膏能殺滅口腔內引起口腔潰瘍癥狀的病原性細菌，消炎、止血、促進潰瘍創面修復，對防治口腔潰瘍療效顯著，并且對口腔的清潔能力很強，有效去除牙菌斑，保持口氣清新。(2)本發明提供的牙膏創造性地以表面包覆有rgd多肽的伊利石微珠作為防治口腔潰瘍牙膏的主要有效成分，可有效殺滅病原性細菌，抑制病原體侵入，提高牙齒的抵抗能力，并以無定形磷酸鈣微球作為研磨劑，與結晶態的磷酸鈣相比，其質地更為疏松，柔性更大，可提高牙膏的使用效果和口感，與常用的二氧化硅比較，其分散更為均勻，并有利于維持健康的口腔環境。(3)本發明提供的牙膏質地均勻，口感細膩，泡沫豐富，性質穩定，牙膏膏體長期放置不會分層出水，長期使用可有效保持健康的口腔環境，呵護牙齒。具體實施方式以下通過具體實施方式進一步描述本發明，但本發明不僅僅限于以下實施例。實施例1伊利石微珠的制備(1)伊利石超純精粉制備：取伊利石原礦，進行高速沖擊粉碎，然后使用旋流器分級除雜，經磁選去除金屬元素，加入純化水進行濕法浮選，靜置24h后，去除上層清液和沉降物，取中間層干燥，經高速渦流磨中再次進行粉碎，即得伊利石超純精粉。(2)空心微珠制備：往伊利石超純精粉中加入去離子水，制成質量濃度為2％(m/v)混懸液，超聲處理30min，然后密封于高壓蒸汽鍋中，在180℃下處理10h，冷卻至室溫，離心取沉淀，分別使用去離子水和無水乙醇洗滌2次，80℃下真空干燥6h，即得空心微珠。(3)伊利石微珠制備：取空心微珠分散于水，加入rgd多肽，所述空心微珠與rgd多肽的質量比為3:1，攪拌至rgd多肽完全溶解，然后加入適量的硬脂酸鈉，所述的硬脂酸鈉在體系中的終濃度為5％(m/v)，超聲處理5min，離心取沉淀，使用無水乙醇洗滌2次，烘干，進入分級機進行分離，即得表面包覆有rgd多肽的伊利石微珠。制得的伊利石微珠為空心微珠，平均粒度φ≤1250目，成圓率≥80％，金屬元素含量≤0.05％。實施例2無定形磷酸鈣微球的制備a組無定形磷酸鈣微球的制備：(1)取氯化鈣溶于水，制成氯化鈣水溶液，然后往氯化鈣水溶液中加入異辛醇醚磷酸酯，攪拌至物料完全溶解，所述異辛醇醚磷酸酯與氯化鈣的摩爾比為0.05:1；(2)取磷酸鈉溶于水，制成磷酸鈉水溶液，然后滴加至步驟(1)制得溶液中，所述的磷酸鈉與氯化鈣的摩爾比為0.6:1，攪拌均勻，再加入終濃度為8％(m/v)的聚乳酸，100℃微波輔助水熱反應45min，冷卻至室溫后，離心取沉淀；(3)使用無水乙醇將步驟(2)得到的沉淀洗滌3次，再用純化水洗滌2次，干燥即得。其余各組無定形磷酸鈣微球的制備可參考a組，各組制得的無定形磷酸鈣微球檢測見下表所示：評價指標a組b組c組d組孔隙率(％)50456065平均孔徑(μm)151084平均粒徑(μm)100705040實施例3-6防治口腔潰瘍牙膏的制備本發明實施例3-6的防治口腔潰瘍牙膏原料中的伊利石微珠為實施例1制得；無定形磷酸鈣微球為實施例2的d組制得。各實施例防治口腔潰瘍的成分及其含量見下表所示：組分及其份數實施例3實施例4實施例5實施例6焦磷酸鈉3243伊利石微珠30252018乙酸異丁酸蔗糖酯5643丙酮酸鈉1213聚甲基丙烯酸2-羥乙酯6825無定形磷酸鈣微球20251522月桂酰基谷氨酸鈉3214檸檬酸亞錫二鈉2123羧甲基纖維素鈉46444042甘油1012109水12141012實施例3防治口腔潰瘍牙膏的制備：按比例稱取羧甲基纖維素鈉、甘油和水，攪拌均勻，形成基質，依次加入月桂酰基谷氨酸鈉、焦磷酸鈉、丙酮酸鈉、聚甲基丙烯酸2-羥乙酯、乙酸異丁酸蔗糖酯、伊利石微珠、無定形磷酸鈣微球和檸檬酸亞錫二鈉，高速分散45min后，真空脫氣，無菌灌裝，包裝。其余各組防治口腔潰瘍牙膏的制備可參考上述所示。對比例1-4防治口腔潰瘍牙膏的制備本發明對比例1-4的防治口腔潰瘍牙膏的原料組成及含量與實施例3基本相同，區別見下表所示：對比例1防治口腔潰瘍牙膏的制備與實施例3基本相同，區別在于，所述的伊利石微珠表面沒有包覆有rgd多肽，所述伊利石微珠在牙膏中的含量與實施例3相同。對比例2防治口腔潰瘍牙膏的制備與實施例3基本相同，區別在于，缺乏表面包覆有rgd多肽的伊利石微珠。對比例3防治口腔潰瘍牙膏的制備與實施例3基本相同，區別在于，缺乏聚甲基丙烯酸2-羥乙酯。對比例4防治口腔潰瘍牙膏的制備與實施例3基本相同，區別在于，以二氧化硅替代無定形磷酸鈣微球。試驗例一、防治口腔潰瘍牙膏的體外抑菌試驗采用濾紙片法測定本發明實施例3-6和對比例1-4制得牙膏的抑菌能力，選用的菌種為：金黃色葡萄球菌、鏈球菌、幽門螺旋桿菌、大腸桿菌、白色葡萄球菌；具體方法如下：將37℃培養24h的菌種與生理鹽水混勻，使混合液菌含量達到105cfu/ml；取0.1ml菌液均勻涂布在牛肉膏蛋白固體培養基上，分別取5ul稀釋濃度為100mg/ml的牙膏藥液、無菌水浸濕直徑為6mm的無菌濾紙片，將濾紙片放在涂菌培養基上，置37℃培養24h，觀察抑菌圈直徑，初步判斷樣品的抑菌能力，“-”表示抑菌圈小于1mm，樣品沒有抑菌能力，結果見下表1。表1牙膏的體外抑菌試驗結果由上表可知，本發明實施例3-6制得的牙膏在稀釋濃度為100mg/ml，對金黃色葡萄球菌、鏈球菌、幽門螺旋桿菌、大腸桿菌、白色葡萄球菌均具有良好的抑制作用，對幽門螺旋桿菌的抑制作用尤其顯著，并以實施例3制得的牙膏效果最佳。而對比例1-4制得的牙膏稀釋液體外抑菌作用均有不同程度的減弱，尤其以對比例2制得的牙膏抑菌作用效果最差，僅對幽門螺旋桿菌顯示一定的抑菌作用，對其他病原性細菌沒有抑制效果。試驗例二、防治口腔潰瘍牙膏的療效評價選取具有口腔潰瘍的癥狀的志愿受試者120人，包括偶發性的口腔潰瘍和各類復發性口腔潰瘍；年齡在6～75周歲；如果為女性，不得處于妊娠期和哺乳期內；能清楚表達使用前后的效果；沒有同時參加其他類似試驗研究；患者能按要求完成臨床試驗。隨機分為實施例3組、對比例1-4組、空白對照組，每組20人，各試驗組在年齡、性別、口腔潰瘍程度等方面的條件相近，差異不顯著。采用單盲法進行試驗：受試者不了解其所用的是待測產品。其中實施例3組、對比例1-4組的志愿受試者分別使用實施例3、對比例1-4制得的牙膏，空白對照組不作任何處理，各組每天用該產品刷牙，每日早晚各一次，每次使用約3g，豎刷法刷牙，中等力度，3分鐘，漱口時將漱口水在口里含漱5秒以上。連續使用1周后，評價潰瘍面積的愈合情況以及疼痛緩解情況，結果見下表2和3。表2防治口腔潰瘍牙膏促進潰瘍面積愈合結果組別開始時潰瘍面積(mm2)1周后潰瘍面積(mm2)面積減少百分比(％)對照組34.56±5.7532.74±4.215.27實施例333.64±4.8017.80±3.75**47.07對比例135.58±5.2228.52±3.14*#19.84對比例234.75±5.1831.16±4.21#10.33對比例333.51±4.9525.79±3.42*#23.05對比例434.60±5.2124.42±4.05*29.42與開始時潰瘍面積比較，*p<0.05，**p<0.01；與實施例3組比較，#p<0.05。表3防治口腔潰瘍牙膏緩解疼痛程度評分表(0～10)組別開始時1周后對照組6.21±1.246.75±1.05實施例37.05±1.161.52±0.77**對比例17.14±1.223.27±0.96*對比例26.52±1.085.26±1.03#對比例36.24±1.143.12±0.85*對比例47.08±1.202.74±0.92*與開始時潰瘍面積比較，*p<0.05，**p<0.01；與實施例3組比較，#p<0.05。由上表可知，本發明實施例3制得的防治口腔潰瘍牙膏可有效促進潰瘍面積愈合，并緩解疼痛，連續使用1周后的潰瘍面積與開始時的潰瘍面積比較顯著降低，潰瘍面積減少百分比達到47.07％，顯著高于對照組。而對比例1-4制得的牙膏促進潰瘍面積愈合和緩解疼痛的效果均有不同程度的減弱，尤其以對比例2制得的牙膏效果最差，對潰瘍面積的減少僅為10.33％。試驗例三、防治口腔潰瘍牙膏對牙釉質穩定性的影響提取20～30歲健康人的牙齒與環氧樹脂固定并制備樣品，使得牙齒樣品的接觸面積為2mm2，且使用knoophardess測試儀將每份樣品中的硬度測定6次以便建立平均值作為起始硬度。在將每份樣品侵入實施例3和對比例1-4制得的牙膏中2min后，用蒸餾水清潔樣品。在將該過程每天重復4次、持續2周后，將樣品的硬度測定6次并將平均值設定為終點硬度。根據起始硬度和終點硬度計算脫鈣率且結果見下表4所示。其中，脫鈣率＝(起始平均硬度-終點平均硬度)/起始平均硬度╳100。表4各組防治口腔潰瘍牙膏的脫鈣率由上表可知，實施例3和對比例1-3制得的牙膏脫鈣率均為負值，表明牙膏沒有發生脫鈣作用，反而發生了相當的再鈣化作用，增加了牙釉質的硬度，其中以實施例3制得的牙膏促進再鈣化的效果最為顯著，而對比例4制得的牙膏對牙齒具有一定的脫鈣作用，脫鈣率為0.2％，表明無定形磷酸鈣微球可促使牙齒再鈣化，增加牙釉質硬度，保護牙齒免受磨損。試驗例四、防治口腔潰瘍牙膏的穩定性評價分別將本發明實施例3和對比例1-4制得的牙膏置于室溫和40℃下放置12個月，觀察牙膏的膏體變化情況。結果顯示，本發明實施例3和對比例1、2、4制得的牙膏在室溫和40℃下放置12個月，牙膏膏體表面光滑且無相分離發生；而對比例3得的牙膏在室溫下放置6個月，在40℃下放置1個月，牙膏膏體變硬并出現相分離，表明聚甲基丙烯酸2-羥乙酯有利于提高牙膏膏體的穩定性。以上僅是本發明的優選實施方式，應當指出的是，上述優選實施方式不應視為對本發明的限制，本發明的保護范圍應當以權利要求所限定的范圍為準。對于本
技術領域：
的普通技術人員來說，在不脫離本發明的精神和范圍內，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護范圍。當前第1頁12