本發明涉及含有作為活性成分的4-氨基-吡咯并三嗪衍生物類的藥物組合物以及所述組合物在治療與血管生成有關的過度增殖性病癥和疾病(例如腫瘤)中的用途。具體地講，所述藥物組合物至少含有一種4-氨基-吡咯并三嗪衍生物類成分，所述成分為絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑。
背景技術：
：片劑和膠囊為生產商和患者提供了若干優勢，片劑可以經濟地制造，便于運輸、儲藏和調劑。患者可以利用制成精確劑量，易于給藥和方便的劑型。發明專利cn200680052264.5用于治療與血管生成有關的過度增殖性病癥和疾病的取代的4-氨基-吡咯并三嗪衍生物，由拜耳健康護理有限責任公司申請，已獲得授權，專利權到期日：2026-11-30，美國生物技術公司actbiotech，inc.(actbiotech，以下簡稱act)于2008年從拜耳健康護理有限責任公司獲得了該化合物的全球許可，億騰藥業于2013年12月從act獲得了該化合物資產和全球的獨占權，并繼承了化合物專利所有權，在國家知識產權局進行專利備案。式(i)化合物難溶于水，需要進行微粉化處理以保證體內的吸收和生物利用度。微粉化的藥物粉末密度較低，且本產品臨床應用規格較小，因此，選擇合適的賦形劑和合適的混合工藝是保證本品含量均勻度的必要因素，也是本品開發的難點所在。技術實現要素：本發明的發明目的是開發口服給藥的含有式(i)的片劑，考慮到化合物的溶解度較低，為了使其從制劑中較快速地溶出以達到可接受的生物利用度，從而獲得需要的血藥濃度和理想的藥理作用，本發明公開了對活性成分進行微粉化處理，并加入表面活性劑以提高溶出度和生物利用度。為實現上述發明目的，本發明采用了如下技術方案：一種含有4-氨基-吡咯并三嗪衍生物類激酶抑制劑的藥物組合物，所述的藥物組合物為片劑，包括活性成分和藥物賦形劑，所述的藥物組合物的活性成分，選自下式(i)的化合物或其鹽、代謝物、溶劑合物、鹽的溶劑合物、水合物、前體藥物如酯、多晶型物和立體異構形式，單位劑量中含活性成分2.5mg～20mg(即每片藥物含活性成分2.5mg～20mg)；所述的活性成分為d90≤10μm的微粉物。所述的藥物賦形劑包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和表面活性劑中的一種或多種。所述的填充劑選自纖維素-乳糖噴霧干燥混合物，所述的纖維素-乳糖噴霧干燥混合物中纖維素-乳糖的重量比為25:75；所述的粘合劑選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮中的一種或多種；所述的崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種；所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、二氧化硅中的一種或兩種；所述的表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉。所述的填充劑按重量百分比占藥物賦形總重量的比例為50～95.0％；優選87～93％；所述的粘合劑按重量百分比占藥物賦形總重量的比例為0.0～5.0％；優選0～3.3％；所述的崩解劑按重量百分比占藥物賦形總重量的比例為0.5～8.0％；優選5.3～7.7％；所述的潤滑劑按重量百分比占藥物賦形總重量的比例為0.5～5.0％；優選0.67～1.3％；所述的表面活性劑按重量百分比占藥物賦形總重量的比例為0.5～5.0％。優選0.67～1.3％。所述的制備方法為分階段混合和粉末直接壓片的方法，其特征在于，包括如下步驟：1)將1/2處方量纖維素-乳糖噴霧干燥混合物與處方量的活性成分、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、表面活性劑進行充分混合。2)將1/2處方量纖維素-乳糖噴霧干燥混合物與上述混合物進行充分混合。3)壓片和包衣。由于4-氨基-吡咯并三嗪衍生物類激酶抑制劑的藥物處于臨床研究階段，本著工藝簡單、方便調節的原則，本發明設計了粉末直接壓片工藝壓制口服片劑。但由于本品規格較小，最小單位劑量只有2.5mg，因此粉末直接壓片工藝帶來便捷的同時，片劑的含量均勻度問題顯得尤為重要，選擇合適的賦形劑是關鍵因素。在產品開發過程中，發明人驚奇的發現，一種纖維素-乳糖噴霧干燥混合物(其中纖維素-乳糖的重量比為25:75)可以在保證粉末直接壓片工藝穩定的同時，帶來可靠的片劑含量均勻度。該賦形劑與活性成分密度接近，相容性良好。同時我們采用了分階段混合的工藝，即保證了壓片過程中混粉流動性、可壓性，也確保了各批次產品含量均勻度符合要求。本發明中涉及的“纖維素-乳糖噴霧干燥混合物”是一種噴霧干燥的復合物,由75％w/w的a-一水乳糖和25％w/w的粉末纖維素組成。具有以下特點：(1)與藥物成分分層的趨勢低，具有良好的藥物穩定性(2)優異的可壓縮性，使可壓性差的主藥易被壓制成片(3)恒定的乳糖與纖維素的比例確保片劑硬度的穩定(4)良好的流動性，高速壓片時能保證片劑重量的均勻穩定。本發明中提供了用于口服給予小規格、難溶性活性成分的片劑，它含有纖維素-乳糖噴霧干燥混合物作為填充劑，通過分階段混合和粉末直接壓片的工藝，保證活性成分含量均勻度，工藝簡便穩定，成本較低。本發明的藥物組合物，具有如下技術效果：本發明的片劑，通過簡單方便的粉末直接壓片工藝、獨特的賦形劑、分階段的混合方式等，保證了活性成分含量均勻性及工藝的穩定可靠。工藝適于放大生產，也便于根據不同臨床研究階段進行調整。解決了化合物的難于分散均勻、溶解度較低的問題，使其單元片劑含量差異很低、從制劑中較快速地溶出以達到可接受的生物利用度，從而獲得需要的血藥濃度和理想的藥理作用。附圖說明圖1為實施例3、4、5中制備的片劑的溶出曲線圖。具體實施方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主體范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。所有實施例處方中活性成分指式(i)的化合物均可替代成其鹽、代謝物、溶劑合物、鹽的溶劑合物、水合物、前體藥物如酯、多晶型物和立體異構形式。實施例1原料藥和纖維素-乳糖噴霧干燥混合物的密度測定測定方法：量筒測量法，稱取約25g(精確至0.1％)的樣品置100ml的量筒，小心地夷平樣品粉末不要壓實，讀取未處理的外觀上的體積，v0至最接近的刻度。計算松密度，m/v0g/ml,重復測量一次，取兩次測定平均值。測定結果：纖維素-乳糖噴霧干燥混合物測定值為0.263g/ml。式(ⅰ)化合物微粉物經測定，松密度0.256g/ml，與纖維素-乳糖(25:75)噴霧干燥混合物松密度基本一致，可以保證分階段混合的均勻性和混合物的穩定性，生產出含量差異最小、可放大生產的片劑。實施例2原料藥和纖維素-乳糖噴霧干燥混合物的相容性試驗方法：纖維素-乳糖噴霧干燥混合物與式(ⅰ)化合物微粉物按處方比例進行混合的混合物在高溫(60℃)、高濕(92％)、光照下放置10天，相容性較優，有關物質、含量、外觀未發生任何變化。結果見下表：實施例3含有4-氨基-吡咯并三嗪衍生物類激酶抑制劑的藥物組合物處方：組分組分具體名稱含量，mg活性成分式(i)的化合物(微粉化,d90≤10μm)2.5填充劑纖維素-乳糖噴霧干燥混合物68粘合劑羥丙基纖維素1.5崩解劑羧甲基淀粉鈉6潤滑劑硬脂酸鎂1表面活性劑十二烷基硫酸鈉1工藝：1)將1/2處方量纖維素-乳糖噴霧干燥混合物與式(i)的化合物微粉物、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉進行充分混合。2)將1/2處方量纖維素-乳糖噴霧干燥混合物與上述混合物進行充分混合。3)壓片和包衣。片劑的溶出曲線圖見圖1。本實施例制備出的成品片藥物可達到快速溶出，10分鐘溶出度達到80％以上，達到臨床要求。實施例4含有4-氨基-吡咯并三嗪衍生物類激酶抑制劑的藥物組合物處方：工藝：1)將1/2處方量纖維素-乳糖噴霧干燥混合物與式(i)的化合物微粉物、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉進行充分混合。2)將1/2處方量纖維素-乳糖噴霧干燥混合物與上述混合物進行充分混合。3)壓片和包衣。片劑的溶出曲線圖見圖1。本實施例制備出的成品片藥物可達到快速溶出，10分鐘溶出度達到80％以上，達到臨床要求。實施例5含有4-氨基-吡咯并三嗪衍生物類激酶抑制劑的藥物組合物處方：組分組分具體名稱含量，mg活性成分式(i)的化合物(微粉化,d90≤10μm)20填充劑纖維素-乳糖噴霧干燥混合物56崩解劑交聯聚維酮3.2潤滑劑硬脂酸鎂0.4表面活性劑十二烷基硫酸鈉0.4工藝：1)將1/2處方量纖維素-乳糖噴霧干燥混合物與式(i)的化合物微粉物、交聯聚維酮、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉進行充分混合。2)將1/2處方量纖維素-乳糖噴霧干燥混合物與上述混合物進行充分混合。3)壓片和包衣。片劑的溶出曲線圖見圖1。本實施例制備出的成品片藥物可達到快速溶出，10分鐘溶出度達到80％以上，達到臨床要求。實施例6對照例處方a(同實施例3中處方)：組分組分具體名稱含量，mg活性成分式(i)的化合物(微粉化,d90≤10μm)2.5填充劑纖維素-乳糖噴霧干燥混合物68粘合劑羥丙基纖維素1.5崩解劑羧甲基淀粉鈉6潤滑劑硬脂酸鎂1表面活性劑十二烷基硫酸鈉1工藝(同實施例3中工藝)：1)將1/2處方量纖維素-乳糖噴霧干燥混合物與式(i)的化合物微粉物、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉進行充分混合。2)將1/2處方量纖維素-乳糖噴霧干燥混合物與上述混合物進行充分混合。3)壓片和包衣。處方b：組分組分具體名稱含量，mg活性成分式(i)的化合物(微粉化,d90≤10μm)2.5填充劑一水乳糖68粘合劑羥丙基纖維素1.5崩解劑羧甲基淀粉鈉6潤滑劑硬脂酸鎂1表面活性劑十二烷基硫酸鈉1工藝：1)將全部處方量一水乳糖與式(i)的化合物微粉物、交聯聚維酮、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉進行充分混合。2)壓片和包衣。處方c：工藝(同處方b)：1)將全部處方量甘露醇與式(i)的化合物微粉物、交聯聚維酮、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉進行充分混合。2)壓片和包衣。處方a、b、c的含量均勻度結果對比表如下：處方含量均勻度(a+2.2s)處方a6.2處方b24處方c26中國藥典2015版四部<0941>含量均勻度檢查法規定：對于片劑，a+2.2s≤15.0符合規定；a+2.2s>15則不符合規定。處方b和c填充劑分別選用一水乳糖和甘露醇，與原料藥直接混合后制備的成品片含量均勻度不符合2015版藥典規定，而處方a填充劑選用纖維素-乳糖噴霧干燥混合物和分階段混合后制備的成品片，含量均勻度符合2015版藥典規定，表明本專利要求的分階段混合工藝下纖維素-乳糖噴霧干燥混合物的獨有性和創造性。當前第1頁12