本申請是2009年9月17日遞交的申請?zhí)枮?00980140593.9，發(fā)明名稱為“藥物組合物和相關(guān)的給藥方法”的分案申請。要求優(yōu)先權(quán)聲明本申請要求提交于2008年9月17日的u.s.s.n.61/097,716、提交于2008年12月31日的u.s.s.n.61/141,686和提交于2009年3月18日的u.s.s.n.61/161,387的優(yōu)先權(quán)，上述均在此全文引入作為參考。本發(fā)明基本上涉及藥物組合物，其能夠改進給藥，例如口服給藥，以及使用這些組合物的方法。
背景技術(shù)：
：能夠跨生物障礙有效傳遞一種目標物的技術(shù)在生物技術(shù)和醫(yī)藥領(lǐng)域非常受關(guān)注。例如，該技術(shù)可用于穿透受緊密連接部(即，黏膜上皮細胞，其包括腸道和呼吸道上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞，其包括血腦屏障、鼻膜、角膜和其它眼睛膜和泌尿生殖膜)所調(diào)控的生物障礙以傳遞多種不同物質(zhì)。特別是對于治療劑的口服給藥具有極大興趣，其避免使用更加侵入性的給藥方式從而改善病人的便利性和配合度。已經(jīng)采用了不同的給藥載體，其中包括脂質(zhì)體、油脂或聚合物納米顆粒、和微乳劑。其已經(jīng)改善了某些藥物的口服生物利用度，大部分都是通過其提供的保護效果來實現(xiàn)的。但是，對于最相關(guān)的藥物而言，其生物利用度仍然很低且無法達到最低的治療目標。從而，需要有效地、特異性地、非侵入式的、低風(fēng)險的方式來靶向各種生物障礙以對各種低生物利用度的治療劑，例如肽和多肽、大分子藥物和其它包括小分子的治療劑進行非侵入性給藥。發(fā)明概述本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)使用在此描述的組合物對某些治療劑進行給藥時，可以改善后者在受試者中的吸收。例如，按照一個或更多實施方式的處方中的治療劑給藥，相對于該相同的治療劑通過相似途徑但是在基本上不含在此描述的中鏈脂肪酸的鹽組分或具有較低含量的在此描述的中鏈脂肪酸的鹽組分的組合物中的給藥表現(xiàn)出改進的生物利用度(ba)。對該相對ba的改進可以是至少約1.5、2、3、5、10、50或100倍的。在一些方面，在此描述的組合物改善了治療劑在胃腸道(gi)的吸收，后者通常的特征是低或零的口服生物利用度和/或吸收。這些治療劑可以具有低或零的生物利用度，例如，在水溶液中，和本領(lǐng)域已知的其它口服制劑中。在至少一個方面，在此描述的組合物通過提高gi墻/壁對藥物分子的通透性而改善了生物利用度。例如，在此描述的組合物可以主要通過開啟gi上皮細胞間的緊密連接部來幫助透過gi墻/壁吸收，其也可以通過跨細胞吸收發(fā)生作用。本發(fā)明人設(shè)計了一種生產(chǎn)藥物組合物的方法(原料藥產(chǎn)品)，其包括制備一種包含治療上有效量的至少一種治療劑和中鏈脂肪酸鹽(和其它成分—參見下文)的水溶性組合物；干燥(例如通過凍干)可溶性組合物以獲得固體粉末；以及將凍干材料(固體粉末)混懸于疏水(油性)介質(zhì)，優(yōu)選的蓖麻油或甘油三辛酸(包括其它成分，例如pvp和表面活性劑和粘度改進劑—參見下文)，以生產(chǎn)包含在固體形式中的治療劑和中鏈脂肪酸鹽的混懸液，從而生產(chǎn)原料藥產(chǎn)品，其必須含有至少10％以重量計的中鏈脂肪酸鹽。固體形式可以包括顆粒(例如，基本上包括顆粒，或包括顆粒)。顆粒可以通過凍干或造粒來生產(chǎn)。接下來可以將原料藥產(chǎn)品包入膠囊中，其使用ph敏感的包衣進行包被并可以用于口服給藥。用于生產(chǎn)所要求的處方的典型過程如圖1所示，其中胰島素作為藥物活性成分(api)的示例并且中鏈脂肪酸的鹽是辛酸鈉(na-c8，sodiumoctanoate)，其也稱為辛酸鈉(sodiumcaprylate)。本發(fā)明闡述了產(chǎn)品的腸部給藥，其是口服給藥的模型，且以高的生物利用度從該處遞送至血流。從而在一個方面本發(fā)明的特征是組合物。該組合物包括治療劑和中鏈脂肪酸鹽以及基本上疏水的介質(zhì)，優(yōu)選的蓖麻油，其中治療劑和中鏈脂肪酸的鹽是在固體形式中，例如在相同的固體形式中，例如顆粒，其通過從水介質(zhì)中干燥獲得，例如通過凍干水介質(zhì)，且其中中鏈脂肪酸的鹽含量以重量計為10％或更多，優(yōu)選的12-15％，例如，約12％、約13％、約14％、或約15％或約16％、或約17％，且其中組合物含有其它成分(如在此描述的)但是基本上不含"膜流化劑"。"膜流化劑"定義為各種線性、支鏈、芳香和環(huán)族中鏈醇，特別是香葉醇和辛醇。本發(fā)明的組合物不是乳化劑。幾乎所有給出的組合物都是油混懸液且組合物中的水含量非常低；給出的一些不是混懸液的組合物包含高含量的(約78％)辛酸且為溶液。在本發(fā)明的組合物中，治療劑和中鏈脂肪酸鹽與基本上疏水的介質(zhì)緊密接觸。例如，含有治療劑和中鏈脂肪酸鹽的粉末被包衣、浸入或懸浮于基本上疏水的介質(zhì)。在生產(chǎn)過程中含有治療劑和中鏈脂肪酸的鹽和其它成分的水介質(zhì)被干燥(例如通過凍干)以獲得親水組分，其是粉末形式(例如，包括多種顆粒的固體形式)，且在該粉末中的顆粒含有所有成分，即，治療劑和中鏈脂肪酸鹽共同在一個單獨的顆粒中。固體形式可以是，例如，造粒的顆粒或凍干的顆粒。在一些實施方式中，治療劑選自肽、多糖、多核苷酸和小分子。治療劑可以是蛋白質(zhì)。例如，治療劑可以是胰島素。在其它實施方式中，治療劑是多核苷酸例如dna或rna化合物。在一些實施方式中，治療劑是小分子、不溶性藥物、或高度結(jié)晶的藥物。治療劑可以是生長激素。在至少一個實施方式中，治療劑是特立帕肽。在一些實施方式中，治療劑可以是亮丙瑞林或阿侖膦酸鈉或奧曲肽。在一些實施方式中，組合物含有多種中鏈脂肪酸鹽及其衍生物。例如，固體顆粒可以進一步含有多種中鏈脂肪酸鹽及其衍生物。在一些實施方式中，中鏈脂肪酸的鹽選自己酸鈉、庚酸鈉、辛酸鈉、壬酸鈉、癸酸鈉、十一酸鈉、十二酸鈉、十三酸鈉、和十四酸鈉或其組合。按照一個或更多實施方式，組合物基本上不含十二酸鈉、十三酸鈉、和十四酸鈉。在一些實施方式中，中鏈脂肪酸是辛酸鈉且辛酸鈉的濃度高于10％，例如約11％至約50％重量/重量(wt/wt)。在一些實施方式中，基本上疏水的介質(zhì)包括甘油三酯。例如，甘油三酯可以選自甘油三丁酸、甘油單油酸、甘油單辛酸和甘油三辛酸。在一些實施方式中，基本上疏水的介質(zhì)包括礦物油、蓖麻油、橄欖油、玉米油、椰子油、花生油、豆油、棉籽油、芝麻油或菜籽油、或其組合。在一些實施方式中水溶性組合物含有中鏈脂肪酸鹽，且疏水介質(zhì)含有相應(yīng)的中鏈脂肪酸；在一些特定的實施方式中中鏈脂肪酸鹽是辛酸鹽，例如辛酸鈉，且中鏈脂肪酸是辛酸。在一些實施方式中水溶性組合物含有中鏈脂肪酸鹽，且疏水介質(zhì)含有相應(yīng)的中鏈單甘酯或相應(yīng)的中鏈甘油三酯或其組合；在一些特定的實施方式中，中鏈脂肪酸的鹽是辛酸鈉，且單甘酯是甘油單辛酸，甘油三酯是甘油三辛酸。在一些實施方式中，組合物進一步包括一種或更多賦形劑。賦形劑可以是鹽例如mgcl2或含有銨的化合物或甘露醇。在一些實施方式中，賦形劑與治療劑在相同的固體形式中。在一些實施方式中賦形劑是穩(wěn)定劑。發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)雖然聚乙烯吡咯烷酮(pvp)特別是pvp-12是本領(lǐng)域已知的穩(wěn)定劑，但是在本發(fā)明的制劑中其有助于增強治療劑吸收通透性增強劑的效果。在一些實施方式中，組合物進一步包括一種或更多表面活性劑。例如，表面活性劑可以選自山梨糖醇單棕櫚酸聚氧乙烯山梨糖醇單油酸(吐溫80)、卵磷脂、和甘油單油酸(gmo)。在一個或更多實施方式中，表面活性劑包括從約0.1％至約6％以重量計的組合物。在優(yōu)選的實施方式中，組合物是一種口服劑。例如，組合物可以填充在硬或軟的膠囊中。在一些實施方式中，組合物是栓劑的形式。按照一個或更多實施方式，組合物可以是灌腸劑的形式。在一些實施方式中，當(dāng)被施用于受試者時，治療劑的生物利用度是非口服(皮下或靜脈)給藥的至少1.5-2％。在一些實施方式中，當(dāng)被施用于受試者時，組合物提供大于2％、大于3％、大于5％、大于10％、或大于20％或大于30％的治療劑跨生物障礙吸收。吸收達到的水平產(chǎn)生了相關(guān)適應(yīng)癥所需的治療水平。在一個方面，本發(fā)明的特征是治療受試者疾病的方法。該方法包括給受試者施用任何一種在此描述的組合物。在一些實施方式中，組合物通過口服給藥。在其它實施方式中，組合物通過直腸、舌下或含服給藥。在一些實施方式中，疾病可以是貧血。按照一個或更多實施方式，疾病是骨質(zhì)疏松癥。疾病可以是女性不孕癥。在其它實施方式中，疾病是生長不足或生長激素缺乏。在至少一個實施方式中，疾病是hiv-相關(guān)的體重減輕或消瘦、肢端肥大癥或糖尿病。在一些實施方式中治療劑是奧曲肽且疾病是肢端肥大癥、胃腸運動異常、胃肌輕癱、腹瀉或門靜脈高血壓。在一些實施方式中，該方法可以包括將混懸液膠囊化以形成一種膠囊。該方法可以進一步包括包衣膠囊。在一些實施方式中，該方法可以包括給受試者提供膠囊給藥的說明書。說明書可以涉及患有在此描述的任何適應(yīng)癥的受試者進行膠囊給藥。在一個方面，本發(fā)明的特征是膠囊以及一起提供的關(guān)于患有在此描述的任何適應(yīng)癥的受試者進行膠囊給藥的說明書。這些示例性的方面和實施方式的其它方面、實施方式、以及優(yōu)點在下文中討論。此外，需要理解下述的信息和具體描述僅僅是各種方面和實施方式的示例，其目的是為理解所要求的方面和實施方式的性質(zhì)和特征提供一種概要或框架。包括隨后的附圖也是用于對各種方面和實施方式提供解釋和進一步理解，其是本說明書的一個組成部分。附圖與本說明書一起，有助于解釋該描述和要求的方面和實施方式的原則和操作。在本申請的全文中，各種出版物，包括美國專利，都是引用了作者和年份，專利和申請引用了號碼。這些出版物和專利和專利申請的公開內(nèi)容在本申請中全文引入作為參考，以更詳細地描述本申請相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)。附圖說明以下參考附圖討論了至少一種實施方式的不同方面。在沒有按照實際大小進行繪制的各附圖中，注明于各附圖的各相同或基本相同的組分使用相似的數(shù)字編碼。為了清楚起見，并非每個組分都可以標注在每個附圖中。提供附圖的目的是說明和解釋，而不是用作本發(fā)明的定義限制。在附圖中：圖1給出了按照一個或更多實施方式的胰島素處方的組合物的生產(chǎn)方法，其作為隨后的實施例的參考；圖2-5給出了隨后的實施例3至6的參考數(shù)據(jù)；圖6給出了隨后的實施例8的參考數(shù)據(jù)；圖7給出了隨后的實施例33中分子量標準的通透性參考數(shù)據(jù)；圖8給出了隨后的實施例34中的時間過程通透性參考數(shù)據(jù)；和圖9和10給出了隨后的實施例35中關(guān)于對猴進行奧曲肽給藥的數(shù)據(jù)。發(fā)明詳述在此描述的組合物可以給藥至受試者以提供改善的治療劑生物利用度。藥物組合物：在此描述的藥物組合物包括治療劑和中鏈脂肪酸鹽，其緊密接觸或連用于基本上疏水的介質(zhì)。例如，治療劑和中鏈脂肪酸或其衍生物可以被包衣、混懸、噴霧或浸入基本上疏水的介質(zhì)形成一種混懸液。本發(fā)明的組合物不是乳化劑。幾乎所有的組合物都是油混懸液且組合物中的水含量非常低；給出的一些不是混懸液的組合物含有高含量的(約78％)辛酸并且靠視覺分析是溶液。混懸液可以是液體混懸液包含固體材料，或半-固體混懸液包含固體材料(軟膏)。在此描述的很多組合物包括一種混懸液，其包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑和至少一種中鏈脂肪酸的鹽，且其中中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量以重量計為10％或更多。固體形式可以包括顆粒(例如，基本上包括顆粒，或包括顆粒)。顆粒可以通過凍干或造粒來生產(chǎn)。在一些實施方式中，優(yōu)選的經(jīng)過磨粉，90％(v/v)的顆粒低于130微米，且50％(v/v)的顆粒低于45微米。負載化合物是治療劑(例如胰島素)或待測化合物(例如高分子量葡聚糖)，其按在此描述的處方制備于本發(fā)明的組合物中。發(fā)明人特別將唯一的賦形劑包括于本發(fā)明的許多組合物中，基于人類應(yīng)用、動物安全性和監(jiān)管指導(dǎo)所能夠獲得的數(shù)據(jù)，其通常被認為是安全的(例如gras賦形劑)。本發(fā)明的一些組合物可以含有其它種類的賦形劑(例如非-gras)。在一些實施方式中本發(fā)明的組合物含有賦形劑的量對每種賦形劑而言限于這些能夠獲得的數(shù)據(jù)中標明的最大日常劑量。中鏈脂肪酸的鹽通常能夠促進或增強通透性和/或治療劑的吸收。在一些實施方式中，中鏈脂肪酸鹽包括中鏈脂肪酸鹽的衍生物。治療劑和中鏈脂肪酸的鹽是固體形式，例如，固體顆粒例如凍干的顆粒、造粒的顆粒、丸劑或微球。在優(yōu)選的實施方式中，治療劑和中鏈脂肪酸的鹽存在于同種固體形式中，例如，都在相同的顆粒中。在其它實施方式中，治療劑和中鏈脂肪酸的鹽可以各自在不同的固體形式中，例如各自在不同的顆粒中。在此描述的組合物基本上不含任何"膜流化劑"，后者定義為線性、支鏈、芳香和環(huán)族中鏈醇，特別是香葉醇和辛醇。例如組合物優(yōu)選的不包括膜流化劑，但是一些實施方式可以包括例如低于1％或低于0.5％或低于0.1％以重量計的膜流化劑。不同于乳化劑，其中水是處方中必須的組成部分，在此描述的組合物提供含有治療劑的固體形式例如顆粒，其進一步與疏水(油性)介質(zhì)聯(lián)用。組合物中的水含量一般以重量計低于3％，通常以重量計低于約2％或約1％或更低。在此描述的組合物是混懸液，其包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑和至少一種中鏈脂肪酸的鹽。固體形式可以是顆粒(例如，基本上包括顆粒，或包括顆粒)。顆粒可以通過凍干或造粒來生產(chǎn)。中鏈脂肪酸的鹽在此描述的組合物中一般含量以重量計為10％或更多。在某些實施方式中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量以重量計為10％-50％，優(yōu)選的11％-18％或約11％-17％或12％-16％或12％-15％或13％-16％或13％-15％或14％-16％或14％-15％或15％-16％或最優(yōu)選的15％或16％，且中鏈脂肪酸具有鏈長度為約6至約14個碳原子，優(yōu)選的8、9或10個碳原子。在一些實施方式中，在如上所述的組合物中，含有治療劑的固體形式還含有穩(wěn)定劑(例如，蛋白結(jié)構(gòu)穩(wěn)定劑)。蛋白結(jié)構(gòu)穩(wěn)定劑是在水或非-水條件下穩(wěn)定蛋白結(jié)構(gòu)或能夠降低或防止治療劑聚集的化合物，例如在干燥過程例如凍干或其它工藝步驟中。結(jié)構(gòu)穩(wěn)定劑可以是多聚陰離子分子例如植酸，高價離子例如ca、zn或mg，糖例如二糖(例如，海藻糖、麥芽糖)或寡糖或多糖例如糊精或葡聚糖，或糖醇例如甘露醇，或氨基酸例如甘氨酸，或聚陽離子分子例如精胺，或表面活性劑例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸(吐溫80)或普郎尼克酸。不荷電的聚合物，例如甘露醇、甲基纖維素和聚乙烯醇，同樣是適合的穩(wěn)定劑。雖然聚乙烯吡咯烷酮(pvp)是本領(lǐng)域已知的穩(wěn)定劑，發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明在此描述的組合物中，pvp，特別是pvp-12，有助于以協(xié)同的方式增強通透性增強劑的效果；此外，由于該處方的改進的活性，增加pvp-12的水平至10％增強了治療劑吸收入血液。發(fā)明人證明了葡聚糖與pvp具有相似(但是較差)的效果。其它基質(zhì)形成聚合物具有相似效果。在一些實施方式中，例如當(dāng)治療劑是小分子時，可以添加膨脹劑，例如，甘露醇或甘氨酸。在某些關(guān)于在此描述的組合物的實施方式中，治療劑特別是蛋白質(zhì)、多肽、肽、粘多糖、小分子、多糖或多核苷酸，例如特別是奧曲肽、生長激素、甲狀旁腺激素、甲狀旁腺激素的氨基酸1-34[pth(l-34)，命名為特立帕肽]、低分子量肝素或磺達肝癸鈉。低分子量肝素定義為平均分子量低于8000da的肝素鹽且其中至少60％的整鏈分子量都低于8000da。在一個關(guān)于在此描述的組合物的特別的實施方式中，脂肪酸是辛酸鈉且疏水介質(zhì)是蓖麻油；在另一個特別的實施方式中，組合物進一步包括甘油單油酸和山梨糖醇單棕櫚酸或甘油單辛酸和甘油三辛酸和聚氧乙烯山梨糖醇單油酸；在另一個特別的實施方式中組合物進一步包括甘油三丁酸、卵磷脂、異戊酸乙酯和至少一種穩(wěn)定劑。在特別的實施方式中治療劑特別是奧曲肽、生長激素、甲狀旁腺激素、特立帕肽、干擾素-α(ifn-α)、低分子量肝素、磺達肝癸鈉、sirna、生長抑素及其類似物(激動劑)包括模擬肽、艾塞那肽、萬古霉素或慶大霉素。治療劑：在此描述的藥物組合物可以與多種治療劑(同樣定義為藥物活性成分＝api)一起使用。在一些實施方式中，藥物組合物包括多種治療劑(效應(yīng)物)。治療劑可以在相同的固體形式中(例如，在相同顆粒中)，或治療劑可以各自在一個單獨的固體形式中(例如，各自在不同的顆粒中)。在一些實施方式中，治療劑是顆粒的形式，例如，造粒或固體顆粒。顆粒與基本上疏水的介質(zhì)、例如在此描述的疏水介質(zhì)聯(lián)用或與其緊密接觸。可被用于在此描述的組合物的治療劑包括任何分子或化合物，其作為，例如，生物試劑、治療劑、藥物、或診斷劑包括顯像劑。治療劑包括但不限于那些列入美國藥典和其它已知的藥典的藥物和其它試劑。治療劑不經(jīng)任何化學(xué)修飾而包含入本發(fā)明的處方中。治療劑包括蛋白質(zhì)、多肽、肽、多核苷酸、多糖和小分子。術(shù)語"小分子"應(yīng)理解為低分子量有機化合物，其可以是合成生產(chǎn)的或從天然來源中獲得的，且一般分子量低于2000da、或低于1000da或甚至低于600da例如低于或約550da或低于或約500da或低于或約400da；或約400da至約2000da；或約400da至約1700da。小分子的例子是麥角胺(分子量＝582da)、磺達肝癸鈉(分子量＝1727da)、亮丙瑞林(分子量＝1209da)、萬古霉素(分子量＝1449da)、慶大霉素(分子量＝478da)和阿霉素(分子量＝544)。術(shù)語"多核苷酸"指任何由dna核苷酸、rna核苷酸或兩者的組合所組成的分子，其包括兩種或更多堿基，特別是鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、尿嘧啶或肌苷。多核苷酸可以包括天然核苷酸、化學(xué)修飾的核苷酸和合成的核苷酸，或其化學(xué)類似物，且可以是單鏈的或雙鏈的。該術(shù)語包括"寡核苷酸"并包括"核酸"。"小片段干擾核糖核酸"(sirna)是一種rna分子(核糖核苷酸)，其降低或靜默(防止)基因/mrna的內(nèi)生性或細胞對應(yīng)部分的表達。該術(shù)語應(yīng)被理解為包括"rna干擾"(rnai)和"雙鏈rna"(dsrna)。"多肽"意為一種由共價鍵連接的氨基酸組成的分子，該術(shù)語包括肽、多肽、蛋白質(zhì)和模擬肽。模擬肽是一種含有非-肽結(jié)構(gòu)元素的化合物，其能夠模擬天然的親本肽的生物活動。一些典型的肽的性質(zhì)，例如酶裂解肽鍵，通常在模擬肽中不存在。術(shù)語"氨基酸"指包含20種天然發(fā)生的氨基酸的任何一種、化學(xué)修飾的氨基酸或合成的氨基酸的分子。"多糖"意為由共價鍵連接的單糖組成的線性或支鏈聚合物；葡萄糖是最常見的單糖，通常在一種多糖中至少含有8個單糖單元，且通常更多。多糖具有通式cx(h2o)y，其中x通常是一個在200和2500之間的大數(shù)字。考慮到聚合物骨架中的重復(fù)單元通常是六碳單糖，該通式還可以表示為(c6h10o5)n，其中40≤n≤3000，即，通常在一個多糖中有40到3000個單糖單元。"粘多糖"是一種含有包含糖的氨基的多糖。示例性的陰離子治療劑包括各種來源的多核苷酸，特別是來自人、病毒、動物、真核生物或原核生物、植物、或合成的來源等，其包括治療基因給藥系統(tǒng)。感興趣的多核苷酸可以是各種大小的，其范圍可以是，例如，簡單的痕量核苷酸至基因片段、或完整基因。其可以是病毒基因或質(zhì)粒。示例性的多核苷酸作為治療劑包括特殊dna序列(例如，編碼基因)、特殊rna序列(例如，rna適體、反義rna、小片段干擾rna(sirna)或特殊的抑制性rna(rnai))、聚cpg、或聚i:c的多核苷酸的合成聚合物。可選的，治療劑可以是蛋白質(zhì)，例如，酶、激素、腸降血糖素、蛋白多糖、核酶、細胞因子、肽、載脂蛋白、生長因子、生物活性分子、抗原、抗體或其片段，等等。肽可以是短肽，例如從約2至約40個氨基酸，其示例包括纖維蛋白原受體拮抗劑(含有rgd的肽，其是一種平均分子量約600的四肽)。示例性的肽是生長抑素及其類似物，例如奧曲肽和蘭瑞肽(索馬杜林)，二者均為環(huán)八肽，以及pasireotide(som-230)，其是一種環(huán)六肽(weckbecker等，2002，endocrinology143(10)4123-4130；schmid，2007，molecularandcellularendocrinology286，69-74)。其它示例性的肽是醋酸格拉替雷其是一種四肽；特利加壓素，其是一種12氨基酸的賴氨酸血管加壓素(adh)肽類似物(激動劑)；以及艾塞那肽，一種39氨基酸的肽，其是一種腸降血糖素模擬劑；以及類高血糖素肽-l(glp-l)的其它類似物。(是艾塞那肽的商品名稱(elilillyandcompany/amylinpharmaceuticals，inc.))。其它肽包括達拉根，其是一種六肽；和京都啡肽，其是一種二肽；包含生長激素釋放肽的肽，其是約12個氨基酸或更低的肽；參見例如公開于美國專利號4411890(momany)和4839344(bowers等)的肽。可被用于本發(fā)明的實踐的其它肽的示例公開于pierschbacher等的美國專利號4589881(30個或更多的氨基酸殘基)；bittle等的美國專利號4544500(20-30殘基)；和dimarchi等的ep0204480(>34殘基)以及特立帕肽。在一些實施方式中，治療劑可以包括多糖，例如粘多糖。示例性的粘多糖包括肝素、肝素衍生物、硫酸類肝素、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素和透明質(zhì)酸。肝素衍生物的示例包括但不限于，低分子量肝素例如依諾肝素、達肝素和亭扎肝素。具有類肝素效果的治療劑是磺達肝癸鈉。治療劑的其它例子包括但不限于激素，例如胰島素、促紅細胞生成素(epo)、胰高血糖素樣肽1(glp-l)、黑素細胞刺激素(α-msh)、甲狀旁腺激素(pth)、特立帕肽、生長激素(gh)、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、抗血友病因子、生長激素釋放激素(ghrh)、肽yy的氨基酸3-36(pyy(3-36))、降鈣素、促生長素、生長抑素、生長調(diào)節(jié)素、白細胞介素如白細胞介素-2(il-2)、α-l型抗胰蛋白酶、粒/單核細胞集落刺激因子(gm-csf)、粒細胞集落刺激因子(g-csf)、t20、睪酮、干擾素如干擾素-α(ifn-α)ifn-β和ifn-γ、促黃體激素(lh)、卵泡刺激素(fsh)、人絨毛膜促性腺激素(hcg)、腦啡肽、達拉根、京都啡肽、堿性成纖維細胞生長因子(bfgf)、水蛭素、水蛭肽、促黃體激素釋放激素(lhrh)、促性腺激素釋放激素(gnrh)類似物、腦源性利鈉肽(bnp)、組織型纖溶酶原激活物(tpa)、催產(chǎn)素、及其類似物和組合。其它治療劑的例子包括但不限于鎮(zhèn)痛劑、抗-偏頭痛劑、抗-凝血劑、抗-催吐劑、心血管疾病、抗-高血壓和血管擴張劑、鎮(zhèn)靜劑、麻醉拮抗劑、螯合劑、抗-利尿劑和抗-腫瘤劑。鎮(zhèn)痛劑包括但不限于，芬太尼、舒芬太尼、布托啡諾、丁丙諾啡、左啡諾、嗎啡、氫嗎啡酮、氫化可待因、羥嗎啡酮、美沙酮、利多卡因、布比卡因、雙氯芬酸、萘普生、去甲氧罌粟堿及其類似物。抗-偏頭痛劑包括但不限于那拉曲坦、萘普生、阿莫曲坦、布他比妥、夫羅曲普坦、舒馬普坦、利扎曲普坦、醋氨酚、異美汀、布托啡諾、氯醛比林、麥角生物堿例如二氫麥角胺和麥角胺、非甾體抗-炎藥物(nsaid)例如酮洛芬和酮咯酸、依來曲普坦、布托啡諾、托吡酯、佐米曲坦、咖啡因、阿司匹林和可待因、及其類似物和組合。抗-凝血劑包括但不限于肝素、水蛭素、低分子量肝素及其類似物和磺達肝癸鈉。抗-催吐劑包括但不限于東莨菪堿、恩丹西酮、嗎丁啉、胃復(fù)安、及其類似物。心血管疾病、抗-高血壓和血管擴張劑包括但不限于，地爾硫卓、可樂定、硝苯地平、維拉帕米、異山梨醇-5-硝酸酯、有機硝酸鹽、硝化甘油及其類似物。鎮(zhèn)靜劑包括但不限于，苯二氮卓、吩噻嗪及其類似物。麻醉拮抗劑包括但不限于，納曲酮、納洛酮及其類似物。螯合劑包括但不限于去鐵胺及其類似物。抗-利尿劑包括但不限于，去氨加壓素、加壓素及其類似物(激動劑)例如特利加壓素；特利加壓素的商品名是抗-腫瘤劑包括但不限于，5-氟尿嘧啶、博萊霉素、長春新堿、丙卡巴肼、替莫唑胺、6-硫鳥嘌呤、羥基脲、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春花生物堿、表阿霉素、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、卡鉑和其它基于鉑的抗腫瘤藥物(例如卡鉑四鉑、奧沙利鉑、aroplatin和反鉑)、長春堿、長春瑞濱、苯丁酸氮芥、白消安、氮芥、絲裂霉素、達卡巴嗪、噻替哌、柔紅霉素、伊達比星、米托蒽醌、埃斯波霉素a1、更生霉素、普卡霉素、卡莫司汀、洛莫司汀(ccnu)、牛磺莫司汀、鏈脲霉素、美法侖、更生霉素、丙卡巴肼、地塞米松、潑尼松、2-氯脫氧腺苷、阿糖胞苷、多西紫杉醇、氟達拉濱、吉西他濱、赫賽汀、羥基脲、伊立替康、氨甲蝶呤、rituxin、司莫司汀、雷替曲塞和托泊替康、紫杉醇和類紫杉醇化合物及其類似物和組合。其它治療劑的例子包括但不限于凝血因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗-tnf抗體和tnf受體片段。治療劑還包括藥物活性劑，其選自維生素b12、雙磷酸鹽類藥物(例如，帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉、依替膦酸鹽、替魯膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸、鈉氯磷酸、或艾本)、紫杉醇、卡泊芬凈、或氨基糖甙抗生素。另外的治療劑包括毒素，或抗致病劑例如抗生素(例如萬古霉素)，抗病毒劑，抗真菌劑，或抗-寄生蟲劑。治療劑可以是自身直接具有活性或被組合物、另一種物質(zhì)或環(huán)境條件原位激活。在一些實施方式中，組合物可以包括多種治療劑(組合藥物)。例如，組合物可以包括抗血友病因子和vwf、glp-i和pyy、ifn-α和核苷酸類似物(即利巴韋林)、以及阿侖膦酸鈉或胰島素和glp-1。在一些實施方式中，組合物可以包括小分子和肽或蛋白質(zhì)。示例性的組合包括用于治療丙型肝炎的ifn-α和核苷酸類似物(即利巴韋林)組合、用于治療骨病的特立帕肽和阿侖膦酸鈉組合、用于同時治療病毒感染和隨后的hiv脂營養(yǎng)不良或艾滋病消瘦副作用的gh加hiv治療用藥(例如，haart)的組合。可以使用兩種小分子的組合的條件是其中一種通常具有低吸收或生物利用度，而另一種通常具有有效地吸收或生物利用度，例如一些抗生素(例如，萬古霉素和氨基糖苷類例如慶大霉素的組合)。用于代謝疾病和肥胖、例如糖尿病的治療和預(yù)防的示例性的組合還包括胰島素和二甲雙胍、胰島素和羅格列酮、glp-1(或艾塞那肽)和二甲雙胍以及glp-1(或艾塞那肽)和羅格列酮的組合。可以被在此描述的磺達肝癸鈉處方治療的適應(yīng)癥和病情包括深靜脈血栓、髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換、和臥床病人。在一些關(guān)于在此描述的組合物的實施方式中，組合物包括蛋白質(zhì)或肽與小分子的組合，其具有或不具有好的吸收或生物利用度。例如，組合物可以包括至少一種治療劑，其一般是難以吸收或生物利用的。組合物還可以被用于能在胃部和/或腸部吸收、但會引起胃部和/或腸部刺激而難以忍受的治療劑的給藥。在該情況下，如果治療劑的生物利用度提高或更多治療劑被直接吸收入血液中，受試者將能夠受益；如果施用較少的治療劑顯然對于胃部和/或腸部造成刺激的機會將會減少。從本發(fā)明的組合物被設(shè)想為其中包括兩種或更多治療劑。一般而言，組合物可以包括從約0.01％至約50％以重量計的治療劑，例如約0.01、0.02、0.05、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、或50％以重量計。組合物中包括的治療劑最大量通常為約6％-33％以重量計。在一些關(guān)于在此描述的組合物的實施方式中，固體形式包括治療劑，還包括穩(wěn)定劑(例如，蛋白結(jié)構(gòu)穩(wěn)定劑)。蛋白結(jié)構(gòu)穩(wěn)定劑是一種化合物，其在水或非-水條件下穩(wěn)定蛋白結(jié)構(gòu)或能夠降低或防止治療劑聚集，例如在例如凍干或其它工藝步驟的干燥過程中。結(jié)構(gòu)穩(wěn)定劑可以是多聚陰離子分子例如植酸；高價離子例如ca、zn或mg；糖例如二糖(例如，海藻糖、麥芽糖)或寡或多糖例如糊精或葡聚糖；或糖醇例如甘露醇；或氨基酸例如甘氨酸；或聚陽離子分子例如精胺；或表面活性劑例如吐溫80或司盤40或普郎尼克酸。不荷電的聚合物，例如甲基纖維素和聚乙烯醇，同樣是適合的穩(wěn)定劑。中鏈脂肪酸鹽：在此描述的組合物包括固體形式中的中鏈脂肪酸鹽或其衍生物。例如，中鏈脂肪酸的鹽是顆粒形式例如固體顆粒。在一些實施方式中，顆粒可以是造粒的顆粒。在至少一些實施方式中，固體形式一般可以來自噴霧干燥或蒸發(fā)過程。在優(yōu)選的實施方式中，中鏈脂肪酸的鹽與治療劑在相同顆粒中。例如，治療劑和中鏈脂肪酸的鹽可以一起制備：首先制備例如水溶液的一種溶液，其同時包含治療劑和中鏈脂肪酸的鹽，并共-凍干該溶液以提供同時包含治療劑和中鏈脂肪酸的鹽(和其它成分)的固體形式或顆粒。如上所述，得到的固體顆粒與疏水物質(zhì)連用。例如，固體顆粒可以是混懸或浸入疏水介質(zhì)中。在關(guān)于在此描述的組合物的不同實施方式中，中鏈脂肪酸的鹽可以與api在相同顆粒或不同顆粒中。已發(fā)現(xiàn)如果中鏈脂肪酸在與治療劑不同的顆粒中，則負載化合物的生物利用度較低，即，如果中鏈脂肪酸的鹽和負載化合物在親水組分中溶解后一起進行干燥，生物利用度會改善。我們相信如果中鏈脂肪酸的鹽和負載化合物在親水組分中溶解后一起進行干燥，那么它們在終粉末中將存在于相同顆粒中。中鏈脂肪酸鹽包括那些具有碳鏈長度為從約6至約14個碳原子的脂肪酸鹽。脂肪酸鹽的示例是己酸鈉、庚酸鈉、辛酸鈉、壬酸鈉、癸酸鈉、十一酸鈉、十二酸鈉、十三酸鈉、和十四酸鈉。在一些實施方式中，中鏈脂肪酸的鹽含有陽離子，其選自鉀、鋰、銨和其它單價陽離子，例如中鏈脂肪酸的鹽選自辛酸鋰或辛酸鉀或辛酸精氨酸或其它中鏈脂肪酸的單價鹽。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)提高中鏈脂肪酸鹽的含量能增加得到的制劑的生物利用度。特別的，提高中鏈脂肪酸鹽特別是辛酸鈉的含量到大于10％，至約12％至15％的范圍能提高在此描述的藥物組合物中治療劑的生物利用度。一般而言，在此描述的組合物中中鏈脂肪酸鹽的含量可以是以重量計從10％至約50％的原料藥組合物。例如，中鏈脂肪酸的鹽可以是含量以重量計為約10％-50％，優(yōu)選的約11％-40％、最優(yōu)選的約11％-28％，例如約12％-13％、13％-14％、14％-15％、15％-16％、16％-17％、17％-18％、18％-19％、19％-20％、20％-21％、21％-22％、22％-23％、23％-24％、24％-25％、25％-26％、26％-27％、或27％-28％以重量計的原料藥組合物。在其它實施方式中中鏈脂肪酸的鹽可以是含量為至少約11％、至少約12％、至少約13％、至少約14％、至少約15％、至少約16％、至少約17％、至少約18％、至少約19％、至少約20％、至少約21％、至少約22％、至少約23％、至少約24％、至少約25％、至少約26％、至少約27％或至少約28％以重量計的原料藥組合物。在特別的實施方式中中鏈脂肪酸的鹽(鈉、鉀、鋰或銨鹽或其混合物)含量為約12％-21％以重量計的原料藥組合物，優(yōu)選的11％-18％或約11％-17％或12％-16％或12％-15％或13％-16％或13％-15％或14％-16％或14％-15％或15％-16％或最優(yōu)選的15％或16％。在特別的實施方式中中鏈脂肪酸的鹽(具有碳鏈長度為從約6至約14個碳原子，特別是8、9或10個碳原子)含量為約12％-21％以重量計的原料藥，優(yōu)選的11％-18％約11％-17％或12％-16％或12％-15％或13％-16％或13％-15％或14％-16％或14％-15％或15％-16％或最優(yōu)選的15％或16％。在特別的實施方式中中鏈脂肪酸的鹽(例如辛酸鹽、辛二酸鹽、龍牛兒酸鹽)含量為約12％-21％以重量計的原料藥組合物，優(yōu)選的11％-18％約11％-17％或12％-16％或12％-15％或13％-16％或13％-15％或14％-16％或14％-15％或l5％-16％或最優(yōu)選的15％或16％。在某些實施方式中，中鏈脂肪酸的鹽在固體粉末中的含量為50％至90％，優(yōu)選的含量為70％至80％。本發(fā)明的一個實施方式包括一種組合物，其包括一種混懸液，其基本上包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑和至少一種中鏈脂肪酸的鹽，且其中中鏈脂肪酸的鹽不是鈉鹽。所述鹽可以是其它陽離子的鹽，例如鋰、鉀或銨鹽；優(yōu)選銨鹽。基質(zhì)形成聚合物：在某些實施方式中本發(fā)明的組合物包括一種混懸液，其包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑、至少一種中鏈脂肪酸的鹽和基質(zhì)形成聚合物，且其中基質(zhì)形成聚合物在組合物中的含量以重量計為3％或更多。在某些實施方式中組合物包括一種混懸液，其基本上包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑，至少一種中鏈脂肪酸的鹽和基質(zhì)形成聚合物，且其中基質(zhì)形成聚合物在組合物中的含量以重量計為3％或更多。在特別的實施方式中基質(zhì)形成聚合物是葡聚糖或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。在特別的實施方式中聚乙烯吡咯烷酮在組合物中的含量為約2％至約20％以重量計，優(yōu)選的含量為約3％至約18％以重量計，更優(yōu)選的約5％至約15％以重量計，最優(yōu)選的約10％以重量計。在某些特別的實施方式中聚乙烯吡咯烷酮是pvp-12和/或分子量為約3000。其它基質(zhì)形成聚合物在本發(fā)明的組合物中具有相似效果；該基質(zhì)形成聚合物包括離子多糖(例如海藻酸和海藻酸鹽)或中性多糖(例如葡聚糖和hpmc)、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸衍生物和高分子量有機醇(例如聚乙烯醇)。蛋白酶抑制劑：一般認為在蛋白質(zhì)、多肽和肽給藥的領(lǐng)域通常必須在處方中添加蛋白酶抑制劑以防止api的降解。然而，在本發(fā)明的處方中不必加入蛋白酶抑制劑。本發(fā)明的處方表現(xiàn)出能在期限時間內(nèi)防止治療劑被蛋白酶降解的穩(wěn)定性，即，本發(fā)明的處方顯然對酶活性有環(huán)境抑制。另外，發(fā)明人進行了實驗，其中在處方中加入蛋白酶抑制劑抑肽酶，但其對于活性沒有有益的影響。還進行了類似的實驗，其中在處方中加入蛋白酶抑制劑ε-氨基己酸，其對于活性同樣沒有有益的影響。因此，在一些實施方式中，在此描述的藥物組合物基本上不含蛋白酶抑制劑。親水組分：在本發(fā)明的實施方式中，上述化合物，包括治療劑和中鏈脂肪酸的鹽被溶解于水介質(zhì)中，然后進行干燥以生產(chǎn)粉末。干燥過程可以通過例如凍干或造粒來實現(xiàn)。得到的粉末命名為"親水組分"。在親水組分中水含量一般低于6％。凍干可以如在此所述的實施例中所示的進行，也可以通過本領(lǐng)域已知的方法，例如描述于lyophilization:introductionandbasicprinciples，thomasjennings，interpharm/crcpressltd(1999，2002)出版。凍干產(chǎn)物可以可選地在研缽中進行研磨(例如低于150微米)或磨碎。在工業(yè)生產(chǎn)中，凍干產(chǎn)物優(yōu)選的在混合親水組分和疏水介質(zhì)前進行研磨以保證批次之間的再現(xiàn)性。造粒可以如在此所述的實施例中所示的進行，也可以通過本領(lǐng)域已知的方法，例如描述于granulation，salman等編輯，elsevier(2006)和handbookofpharmaceuticalgranulationtechnology，第二版，dilipm.parikh編輯，(2005)。各種結(jié)合劑都可用于造粒過程，例如纖維素(包括微晶纖維素)、乳糖(例如乳糖一水合物)、葡萄糖、淀粉和甘露醇，和前述兩篇參考文獻中描述的其它結(jié)合劑。疏水介質(zhì)：油：如上所述，在此描述的本發(fā)明的組合物中治療劑和中鏈脂肪酸的鹽緊密接觸疏水介質(zhì)或與其連用。例如，其一或二者可以被包衣、混懸、浸入或其它方式來與疏水介質(zhì)連用。合適的疏水介質(zhì)可以含有，例如，脂肪族、環(huán)狀或芳香族分子。適合的脂肪族疏水介質(zhì)示例包括但不限于，礦物油、脂肪酸單甘酯、雙甘酯、甘油三酯、醚、酯、及其組合。適合的脂肪酸的示例是辛酸、癸酸和十二酸、以及c7和c9脂肪酸和二酸例如癸二酸和辛二酸，及其衍生物。甘油三酯的示例包括但不限于，長鏈甘油三酯、中鏈甘油三酯、和短鏈甘油三酯。例如，長鏈甘油三酯可以是蓖麻油或椰子油或橄欖油，短鏈甘油三酯可以是甘油三丁酸，中鏈甘油三酯可以是甘油三辛酸。單甘酯被認為是表面活性劑，如下所述。示例性的酯包括異戊酸乙酯和醋酸丁酯。適合的環(huán)狀疏水介質(zhì)示例包括但不限于，萜類、膽固醇、膽固醇衍生物(例如，硫酸膽固醇)、和膽固醇的脂肪酸酯。芳香族疏水介質(zhì)的非-限制性示例包括苯甲酸芐基酯。在一些關(guān)于在此描述的組合物的實施方式中，期望疏水介質(zhì)包括多種疏水分子。在一些關(guān)于在此描述的組合物的實施方式中，疏水介質(zhì)還包括一種或更多的表面活性劑(見下文)。在一些關(guān)于在此描述的組合物的實施方式中，疏水介質(zhì)還包括一種或更多粘性聚合物，例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、或聚丙烯酸酯衍生物934p(c934p)。該粘性聚合物可以促進制劑固化和/或幫助其附著在粘膜表面。表面活性劑：在此描述的本發(fā)明的組合物可以進一步包括表面活性劑。例如，表面活性劑可以是如上所述的疏水介質(zhì)的一個組分，和/或表面活性劑可以是如上所述的固體形式的一個組分，例如在含有治療劑的固體形式或顆粒中。合適的表面活性劑包括離子和非-離子表面活性劑。離子表面活性劑的示例是卵磷脂(phosphatidylcholine)、膽汁鹽和洗滌劑。非-離子表面活性劑的示例包括單甘酯、克列莫佛、聚乙二醇脂肪醇醚、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、solutolhs15、或泊洛沙姆或其組合。單甘酯的示例是甘油單辛酸、甘油單癸酸、甘油單月桂酸、甘油單肉豆蔻酸、甘油單硬脂酸、甘油單棕櫚酸、和甘油單油酸。山梨糖醇脂肪酸酯的示例包括山梨糖醇單月桂酸、山梨糖醇單油酸，和山梨糖醇單棕櫚酸(司盤40)，或其組合。聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯的示例包括聚氧乙烯山梨糖醇單油酸(吐溫80)、聚氧乙烯山梨糖醇單硬脂酸、聚氧乙烯山梨糖醇單棕櫚酸或其組合。所使用的商業(yè)購買的單甘酯制劑還含有各種含量的甘油二酯和甘油三酯。在此描述的包括表面活性劑的組合物一般包括低于約12％以重量計的總表面活性劑(例如，低于約10％、低于約8％、低于約6％、低于約4％、低于約2％、或低于約1％)。在本發(fā)明特別的實施方式中全部表面活性劑的總量為約6％。制備藥物組合物的方法以及生產(chǎn)的組合物：本發(fā)明還包括在此描述的組合物的制備方法。從而本發(fā)明的一個實施方式是一種生產(chǎn)藥物組合物的方法，其包括制備包含治療上有效量的至少一種治療劑和中鏈脂肪酸鹽的水溶性組合物(如上所述)；干燥可溶性組合物以獲得固體粉末；以及在疏水介質(zhì)中懸浮固體粉末，以生產(chǎn)包含在固體形式中的治療劑和中鏈脂肪酸鹽的混懸液，從而生產(chǎn)藥物組合物，其中藥物組合物含有10％或更多以重量計的中鏈脂肪酸鹽。一個實施方式是一種生產(chǎn)藥物組合物的方法，其包括提供治療上有效量的至少一種治療劑的固體粉末和含有中鏈脂肪酸鹽的固體粉末，并將固體粉末懸浮于疏水介質(zhì)中，以生產(chǎn)包含在固體形式中的治療劑和中鏈脂肪酸鹽的混懸液，從而生產(chǎn)藥物組合物，其中藥物組合物含有10％或更多以重量計的中鏈脂肪酸鹽。在一個關(guān)于在此描述的方法和組合物的實施方式中，水溶性組合物是水溶液。在某些實施方式中，水溶性組合物的干燥是通過凍干或造粒實現(xiàn)的。造粒過程中可以在可溶性組合物干燥前加入結(jié)合劑。在某些實施方式中，干燥步驟充分移除了水分從而藥物組合物中的水含量低于約6％以重量計、約5％以重量計、約4％以重量計、約3％或約2％或約1％以重量計。在某些關(guān)于在此描述的方法和組合物的實施方式中，干燥步驟移除了一定量的水分從而固體粉末中的水含量低于6％或5％或4％或3％或優(yōu)選的低于2％以重量計。水含量通常很低，且水可以在凍干中吸附至固體相，即，水可以被分子間鍵所保留。在某些實施方式中，可溶性組合物另外包括穩(wěn)定劑，例如甲基纖維素。在關(guān)于在此描述的方法和組合物的優(yōu)選的實施方式中，疏水介質(zhì)是蓖麻油或甘油三辛酸或甘油三丁酸或其組合，且可以另外含有辛酸；在某些實施方式中，疏水介質(zhì)包括脂肪族、烯族、環(huán)狀或芳香族化合物、礦物油、石蠟、脂肪酸例如辛酸、單甘酯、甘油二酯、甘油三酯、醚或酯，或其組合。在某些關(guān)于在此描述的方法和組合物的實施方式中，甘油三酯是長鏈甘油三酯、中鏈甘油三酯優(yōu)選的甘油三辛酸、或短鏈甘油三酯優(yōu)選的甘油三丁酸，且長鏈甘油三酯是蓖麻油或椰子油或其組合。在某些關(guān)于在此描述的方法和組合物的實施方式中，疏水介質(zhì)包括蓖麻油或甘油三辛酸或甘油三丁酸或其組合或混合物，且可以另外含有辛酸。在某些關(guān)于在此描述的方法和組合物的實施方式中，疏水介質(zhì)包括甘油三辛酸或低分子量酯，例如異戊酸乙酯或醋酸丁酯。在某些關(guān)于在此描述的方法和組合物的實施方式中，疏水介質(zhì)中以重量計的主要成分是蓖麻油且可以另外包含甘油三辛酸。在某些關(guān)于在此描述的方法和組合物的實施方式中，疏水介質(zhì)中以重量計的主要成分是甘油三辛酸且可以另外包含蓖麻油。提供了一種基礎(chǔ)處方作為一個實施方式，其中疏水介質(zhì)基本上包括蓖麻油、甘油單油酸和甘油三丁酸；在基礎(chǔ)處方的進一步的實施方式中，親水組分基本上包括治療劑、pvp-12和辛酸鈉。提供了一種特殊處方作為一個實施方式，其中疏水介質(zhì)基本上包括甘油三辛酸、蓖麻油、甘油單辛酸、和吐溫80，且親水組分基本上包括治療劑(例如奧曲肽)、pvp-12和辛酸鈉。提供了另外一種特殊處方作為一個實施方式，其中疏水介質(zhì)包括甘油三辛酸、蓖麻油、甘油單辛酸、和吐溫80，且親水組分包括治療劑(例如奧曲肽)、pvp-12和辛酸鈉。在某些實施方式中，疏水介質(zhì)基本上包括甘油三辛酸且在某些實施方式中另外包括蓖麻油和/或甘油單辛酸。在某些實施方式中組合物包括一種混懸液，其基本上包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑和至少一種中鏈脂肪酸的鹽，且其中中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量以重量計為10％或更多。在某些實施方式中疏水介質(zhì)基本上包括蓖麻油、甘油單油酸和甘油三丁酸；或疏水介質(zhì)基本上包括甘油三辛酸和甘油單辛酸；或疏水介質(zhì)基本上包括蓖麻油、甘油三辛酸和甘油單辛酸。在某些實施方式中，疏水介質(zhì)包括甘油三酯和單甘酯且在特別的實施方式中單甘酯具有與甘油三酯相同的脂肪酸根。在上述某些實施方式中，甘油三酯是甘油三辛酸且單甘酯是甘油單辛酸。在某些實施方式中，中鏈脂肪酸的鹽在水溶性組合物中具有與中鏈單甘酯或與中鏈甘油三酯或其組合相同的脂肪酸根。在上述某些實施方式中，中鏈脂肪酸的鹽是辛酸鈉且單甘酯是甘油單辛酸和甘油三酯是甘油三辛酸。在此描述的很多組合物包括一種混懸液，其包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑和至少一種中鏈脂肪酸的鹽，且其中中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量以重量計為10％或更多。固體形式可以是顆粒(例如，基本上包括顆粒，或包括顆粒)。顆粒可以通過凍干或造粒來生產(chǎn)。在一個特別的實施方式中該處方基本上包括一種混懸液，其包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑和約10-20％優(yōu)選的15％的中鏈脂肪酸鹽，優(yōu)選的辛酸鈉，和約5-10％優(yōu)選的10％的pvp-12；且，其中疏水介質(zhì)包括約20-80％優(yōu)選的30-70％的甘油三酯，優(yōu)選的甘油三辛酸或甘油三丁酸或蓖麻油或其混合物，約3-10％的表面活性劑優(yōu)選的約6％，優(yōu)選的甘油單辛酸和吐溫80以及約1％水；在特別的實施方式中，治療劑含量為低于33％、或低于25％、或低于10％、或低于1％或低于0.1％。固體形式可以是顆粒(例如，基本上包括顆粒，或包括顆粒)。顆粒可以通過凍干或造粒來生產(chǎn)。在一個特殊的實施方式中，固體形式可以是顆粒且可以通過凍干或造粒來生產(chǎn)。在進一步的實施方式中，該處方基本上包括一種混懸液，其包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑和約10-20％優(yōu)選的15％的中鏈脂肪酸鹽，優(yōu)選的辛酸鈉和約5-10％優(yōu)選的10％的pvp-12；且，其中疏水介質(zhì)包括約20-80％優(yōu)選的30-70％的中鏈或短鏈甘油三酯優(yōu)選的甘油三辛酸或甘油三丁酸；約0-50％優(yōu)選的0-30％蓖麻油；約3-10％表面活性劑，優(yōu)選的約6％；優(yōu)選的甘油單辛酸和吐溫80，和約1％水；在特別的實施方式中治療劑含量為低于33％、或低于25％、或低于10％、或低于1％或低于0.1％。在一個特別的實施方式中該處方基本上包括一種混懸液，其包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑和約15％辛酸鈉和約10％pvp-12；且，其中疏水介質(zhì)包括約41％甘油三辛酸、約27％蓖麻油、約4％甘油單辛酸、約2％吐溫80、約1％水和1％或更低的治療劑；當(dāng)治療劑是奧曲肽時其含量為約0.058％。在另外一個特殊的實施方式中，該處方基本上包括一種混懸液，其包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑和約15％辛酸鈉和約10％pvp-12；且，其中疏水介質(zhì)包括約68％甘油三辛酸、約4％甘油單辛酸、約2％吐溫80、約15％辛酸鈉、約10％pvp-12、約1％水和低于1％治療劑；當(dāng)治療劑是奧曲肽時其含量為約0.058％。一個實施方式是一種組合物，包括一種混懸液，其包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的奧曲肽和至少一種中鏈脂肪酸的鹽；在進一步實施方式中，中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量以重量計為10％或更多，優(yōu)選的以重量計15％；在一個進一步的實施方式中，固體形式另外包括基質(zhì)形成聚合物。在一個進一步的實施方式中，基質(zhì)形成聚合物是葡聚糖或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。在一個特殊的實施方式中，基質(zhì)形成聚合物是聚乙烯吡咯烷酮且聚乙烯吡咯烷酮在組合物中的含量為約2％至約20％以重量計，優(yōu)選的約10％以重量計。在一個特殊的實施方式中，聚乙烯吡咯烷酮是pvp-12和/或聚乙烯吡咯烷酮的分子量為約3000。在特別的實施方式中，疏水介質(zhì)基本上包括甘油三辛酸且固體形式另外包含pvp-12和辛酸鈉。在更具體的實施方式中，疏水介質(zhì)另外包括蓖麻油或甘油單辛酸或其組合以及表面活性劑。在更具體的實施方式中，疏水介質(zhì)包括甘油三辛酸、甘油單辛酸、和聚氧乙烯山梨糖醇單油酸(吐溫80)。在一個進一步的實施方式中，固體形式基本上包括奧曲肽、pvp-12和辛酸鈉。在一個特殊的實施方式中，組合物含有約41％的甘油三辛酸、約27％蓖麻油、約4％甘油單辛酸、約2％吐溫80、約15％辛酸鈉、約10％pvp-12、約1％水和約0.058％奧曲肽。在另一個特別的實施方式中，組合物含有約68％的甘油三辛酸、約4％甘油單辛酸、約2％吐溫80、約15％辛酸鈉、約10％pvp-12、約1％水和約0.058％奧曲肽。在所有上述處方中，所列舉的百分比是重量/重量且固體形式可以是顆粒(例如，基本上包括顆粒，或包括顆粒)。顆粒可以通過凍干或造粒來生產(chǎn)。在常規(guī)儲藏條件，本發(fā)明處方中的治療劑在相當(dāng)長的時間內(nèi)是穩(wěn)定的。該處方的化學(xué)和物理狀態(tài)是穩(wěn)定的。當(dāng)其被給藥至腸部后，由于處方是油-基的，治療劑受到gi環(huán)境的保護而免于破壞，因此在腸內(nèi)創(chuàng)建了一個分隔的局部環(huán)境，其中治療劑被包含在油滴中，后者在體內(nèi)提供了穩(wěn)定性。在某些實施方式中，該方法生產(chǎn)一種組合物，其基本上包括治療劑和中鏈脂肪酸鹽以及疏水介質(zhì)。在本發(fā)明的實施方式中，固體粉末(固體形式)基本上包括治療劑和中鏈脂肪酸鹽。本發(fā)明的進一步實施方式是由在此描述方法生產(chǎn)的藥物組合物。在某些藥物組合物中，治療劑是蛋白質(zhì)、多肽、肽、粘多糖、多糖、小分子或多核苷酸，且在特別的實施方式中治療劑是胰島素、生長激素、甲狀旁腺激素、特立帕肽、干擾素-α(ifn-α)、低分子量肝素、亮丙瑞林、磺達肝癸鈉、奧曲肽、艾塞那肽、特利加壓素、萬古霉素或慶大霉素。本發(fā)明特別的實施方式包括一種包含藥物組合物的口服劑，特別是一種包有腸溶衣的口服劑。本發(fā)明的進一步實施方式包括一種含有本發(fā)明的組合物的膠囊，且在各種實施方式中膠囊是硬凝膠或軟凝膠膠囊，且一般膠囊是包有腸溶衣的。本發(fā)明的其它實施方式包括一種直腸制劑，其包括藥物組合物，特別是栓劑；或一種含服劑。還設(shè)計了一種包括說明書和劑型的試劑盒。治療劑或中鏈脂肪酸鹽、或治療劑和其它組分例如蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑的任意組合，都可以在溶液中制備混合物(例如，形成水溶液或混合物)，其可以被一起凍干并混懸于疏水介質(zhì)中。組合物的其它組分還可以可選地被凍干或在固體材料重構(gòu)時添加。在一些實施方式中，治療劑溶解于一種混合物，例如，包括一個或更多額外組分例如中鏈脂肪酸鹽、穩(wěn)定劑和/或表面活性劑，且溶劑被移除以提供固體粉末(固體形式)，其混懸于疏水介質(zhì)中。在一些實施方式中，治療劑和/或中鏈脂肪酸的鹽可以形成造粒的顆粒，然后與疏水介質(zhì)連用(例如混懸在疏水介質(zhì)中或用疏水介質(zhì)包衣)。一般而言，在此描述的組合物基本上不含"膜流化劑"例如中鏈醇。"膜流化劑"定義為具有碳鏈長度為4至15個碳原子(例如，包括5至15、5至12、6、7、8、9、10、或11個碳原子)的中鏈醇。例如，膜流化劑可以是線性(例如，飽和或不飽和)、支鏈(例如，飽和或不飽和)、環(huán)狀(例如，飽和或不飽和)、或芳香族醇。適合的線性醇的示例包括但不限于，丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇、癸醇、十一醇、十二醇、十三醇、十四醇、和十五醇。支鏈醇的示例包括但不限于，香葉醇、金合歡醇、玫瑰醇、香茅醇。環(huán)狀醇的示例包括但不限于，薄荷醇、松油醇、桃金娘烯醇、紫蘇醇和酒精。適合的芳香族醇的示例包括但不限于，苯甲醇、4-羥基肉桂酸、百里香酚、苯乙烯乙二醇、和酚醛化合物。酚醛化合物的示例包括但不限于，苯酚、間-甲酚、和間-氯甲酚。如果需要，藥物組合物還可以含有少量非毒性助劑如ph緩沖劑和其它物質(zhì)，例如，乙酸鈉和油酸三乙醇胺。在至少一個實施方式中，治療劑，例如蛋白質(zhì)，可以是化學(xué)修飾的以提高其半衰期。例如，治療劑可以經(jīng)過聚乙二醇化過程。在一些實施方式中，用于生產(chǎn)藥物組合物的方法包括制備包含治療上有效量的至少一種治療劑和中鏈脂肪酸鹽的水溶性組合物；干燥可溶性組合物以獲得固體粉末；并將固體粉末溶于一種基本上含有辛酸的溶液中，從而生產(chǎn)藥物組合物，其是一種溶液。在一些實施方式中，固體形式可以是顆粒(例如，基本上包括顆粒，或包括顆粒)。在一些實施方式中，顆粒可以通過凍干或造粒來生產(chǎn)。在該方法的一些實施方式中，辛酸在組合物中的水平為約60％至約90％、或約70至約85％，優(yōu)選的約78％。在該方法的一些實施方式中，脂肪酸鹽是辛酸鈉；在該方法的進一步實施方式中，中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量為約11％至約40％以重量計，或含量為約11％至約28％以重量計，或含量為約15％以重量計。在該方法的一些實施方式中，組合物另外包括基質(zhì)形成聚合物，且在該方法的特別的實施方式中，基質(zhì)形成聚合物是葡聚糖或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)；在該方法的進一步的實施方式中，聚乙烯吡咯烷酮在組合物中的含量為約2％至約20％以重量計，或含量為約5％至約15％以重量計，優(yōu)選的含量為約10％以重量計。在該方法的某些實施方式中，聚乙烯吡咯烷酮是pvp-12和/或其分子量為約3000。組合物可以進一步包括如上所述的表面活性劑。這些方法的藥物產(chǎn)品是本發(fā)明的進一步實施方式，例如一種組合物，其含有辛酸水平為約60％至約90％、或約70至約85％、優(yōu)選的約78％；脂肪酸鹽，優(yōu)選的辛酸鈉，在組合物中的含量為約11％至約40％以重量計、或含量為約11％至約28％以重量計、或含量為約15％以重量計；基質(zhì)形成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮，優(yōu)選的pvp-12，在組合物中的含量為約2％至約20％以重量計、或優(yōu)選的含量為約5％至約15％以重量計、優(yōu)選的含量為約10％以重量計；以及如上所述的表面活性劑。還可以含有少量的其它疏水組成部分，如上所述。膠囊：優(yōu)選的藥物組合物是口服劑或栓劑。示例性的劑型包括明膠或素食膠囊，如淀粉羥丙基-甲基纖維素(“hpmc”)膠囊，其用腸衣包衣并含有原料藥產(chǎn)品。可以用作包裝本發(fā)明組合物的膠囊是本領(lǐng)域已知的，且描述于例如pharmaceuticalcapsules，podczech和jones編輯，pharmaceuticalpress(2004)以及hardgelatincapsulestoday-andtomorrow，第二版，steggeman編輯，capsugellibrary出版(2002)。其它處方：本發(fā)明的組合物可以采用本領(lǐng)域已知的其它方法進行制劑，例如在以下出版物中描述的：pharmaceuticaldosageformsvols1-3lieberman，lachman和schwartz編輯，marceldekkerinc出版，newyork(1989)；water-insolubledrugformulation第二版，liu編輯，crcpress出版，taylorandfrancisgroup(2008)；therapeuticpeptidesandproteins:formulation，processinganddeliverysystems，第二版，ajayk.banga(作者)，crcpress出版，taylorandfrancisgroup(2006)；proteinformulationanddelivery，第二版，mcnally和hasted編輯，informahealthcareusainc出版(2008)；以及advanceddrugformulationtooptimizetherapeuticoutcomes，williams等編輯，informahealthcareusa出版(2008)。本發(fā)明的組合物可以使用微粒技術(shù)進行制劑，例如按照以下文獻中描述的那樣：microparticulateoraldrugdelivery，gerbre-selassie編輯,marceldekkerinc出版(1994)和dey等，multiparticulatedrugdeliverysystemsforcontrolledrelease，tropicaljournalofpharmaceuticalresearch，2008年9月，7(3):1067-1075。治療方法：在此描述的組合物表現(xiàn)出對于不改變生物活性的物質(zhì)(即，治療劑)進行有效的腸內(nèi)給藥，從而其具有多種用途。例如，在此描述的組合物可被用于治療糖尿病。特別的，治療和預(yù)防患有ii型糖尿病(糖尿病預(yù)防)的受試者(患者)，和治療患有血糖代謝障礙、前驅(qū)糖尿病和代謝綜合癥和其它癥狀的患者的胰島素，可以按照本發(fā)明的一個或更多實施方式進行給藥。代謝綜合癥是一種醫(yī)療疾病的組合，其增加心血管疾病和糖尿病的患病風(fēng)險。代謝綜合癥是以下不同癥候的組合：(1)空腹高血糖(胰島素抵抗，ii型糖尿病等)；(2)hdl膽固醇降低；(3)甘油三酯升高；(4)高血壓；(5)中央型肥胖；和(6)促炎癥狀態(tài)。本發(fā)明的一個實施方式是治療或預(yù)防患有上述癥狀的受試者的方法，其中在本發(fā)明的組合物處方中足以治療癥狀的胰島素含量是低劑量的胰島素。低劑量胰島素通過低于300或低于200單元每膠囊例如40-200單元每膠囊進行提供。特利加壓素(或其它加壓素類似物)能治療患有肝腎綜合癥(hrs)的受試者(患者)，包括i和ii型hrs、出血性食管曲張、門靜脈高血壓和其它癥狀，其可以按照本發(fā)明的一個或更多實施方式進行給藥。該特利加壓素處方還可以用于靜脈曲張破裂出血的初級和次級預(yù)防。本發(fā)明的組合物包括一種混懸液，其包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的特利加壓素(或其它加壓素類似物)和至少一種中鏈脂肪酸的鹽。艾塞那肽可以按照本發(fā)明的一個或更多實施方式進行給藥，其改善患有ii型糖尿病的受試者的血糖控制，并治療其它癥狀例如肥胖以及用于體重控制。干擾素-α可以按照本發(fā)明的一個或更多實施方式進行給藥，其治療患有慢性丙型肝炎和慢性乙型肝炎的受試者，并治療其它癥狀包括癌癥。copaxone可以按照本發(fā)明的一個或更多實施方式進行給藥，其治療患有多發(fā)性硬化和其它癥狀包括炎癥性疾病的受試者。去氨加壓素可以按照本發(fā)明的一個或更多實施方式進行給藥，其治療患有原發(fā)性夜間遺尿癥、中樞性尿崩癥(di)或出血性疾病(血管性血友病甲和血友病)的受試者。本領(lǐng)域已知的口服去氨加壓素制劑具有極低的口服生物利用度。奧曲肽首次合成于1979，其是一種模擬天然生長抑素藥理的八肽，雖然它是一種比天然激素更加強效的生長激素、胰高血糖素和胰島素抑制劑。奧曲肽或其它生長抑素類似物可以按照本發(fā)明的一個或更多實施方式進行給藥，其用于治療或預(yù)防患有以下疾病或障礙的受試者，例如肢端肥大癥、胃腸運動異常、類癌綜合癥相關(guān)的潮紅發(fā)作、門靜脈高血壓、內(nèi)分泌腫瘤(例如良性腫瘤、血管活性腸肽瘤)、胃肌輕癱、腹瀉、胰瘺或胰腺假性囊腫。腹瀉可能是由于放射治療或發(fā)生于例如患有血管活性腸肽分泌腫瘤(vipomas)的受試者。另外，進行胰臟手術(shù)的病人可能患有胰腺外分泌并容易發(fā)展為胰瘺或假性囊腫，其可以通過本發(fā)明的奧曲肽產(chǎn)品進行治療。一些優(yōu)選的實施方式是治療患有以下疾病的受試者的方法，例如肢端肥大癥、胃腸運動異常、類癌綜合癥相關(guān)的潮紅發(fā)作、門靜脈高血壓、內(nèi)分泌腫瘤(例如良性腫瘤、血管活性腸肽瘤)、胃肌輕癱、腹瀉、胰瘺或胰腺假性囊腫，其包括給受試者施用本發(fā)明的組合物，其中治療劑是奧曲肽，其用量足以治療疾病。本發(fā)明的奧曲肽處方還可以用于靜脈曲張破裂出血的初級及次級預(yù)防，其可以是由門靜脈高血壓導(dǎo)致的；靜脈曲張可以是胃部或食道的。本發(fā)明的奧曲肽處方的其它用途是治療低血容量性休克(例如出血性的)或血管舒張(例如敗血癥的)來源的、肝腎綜合癥(hrs)、心肺復(fù)蘇術(shù)、和麻醉誘導(dǎo)的低血壓。生長抑素的其它類似物可以用于使用奧曲肽的方法和組合物。萬古霉素(分子量1449da)是一種糖肽抗生素，用于預(yù)防和治療革蘭氏陽性菌導(dǎo)致的感染。萬古霉素最初的適應(yīng)癥是用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(mrsa)。萬古霉素從未成為金黃色葡萄球菌的一線治療劑，一個原因是萬古霉素必須靜脈給藥。現(xiàn)有技術(shù)的萬古霉素制劑必須靜脈給藥用于全身性治療，因為萬古霉素不能穿過腸壁。其是一種大的親水性分子，難以分開并穿過胃腸粘膜。口服萬古霉素治療的唯一適應(yīng)癥是治療偽膜性結(jié)腸炎，其中其必須口服以到達結(jié)腸中的感染位點。用于治療或預(yù)防受試者感染的萬古霉素可以按照本發(fā)明的一個或更多實施方式口服給藥至受試者。一些優(yōu)選的本發(fā)明的實施方式針對治療或預(yù)防受試者感染的方法，其包括給受試者施用本發(fā)明的組合物，其中治療劑是萬古霉素，其用量足以治療或預(yù)防感染。慶大霉素(分子量＝478)是一種氨基糖苷類抗生素，用于治療多種類型的細菌感染，特別是由革蘭氏陰性菌導(dǎo)致的。當(dāng)按照現(xiàn)有技術(shù)的處方對慶大霉素口服給藥時，其沒有全身性活性。這是因為其無法在小腸內(nèi)吸收至一定的程度。另外，本發(fā)明的組合物還可被用于治療動脈粥樣硬化和例如心肌梗塞和腦血管事故的血栓和栓塞形成的癥狀。特別的，組合物可被用于穿過黏膜上皮細胞遞送肝素或低分子量肝素或磺達肝癸鈉。本發(fā)明的組合物還可以用于治療血液系統(tǒng)疾病和缺乏狀態(tài)例如貧血和缺氧，其需要進行造血生長因子的給藥。本發(fā)明的組合物可被用于以高生物利用度為受試者給藥維生素b12，其中受試者的黏膜上皮細胞缺乏足夠的內(nèi)因子。g-csf也可以按照各種實施方式給藥。另外，本發(fā)明的組合物可被用于治療骨質(zhì)疏松癥，例如每日一次或兩次或更多次通過腸道給藥pth、特立帕肽或降血鈣素。治療特別是兒童的生長激素缺乏的人生長激素(hgh)可以按照一個或更多實施方式進行給藥。在一些優(yōu)選的實施方式中，在此描述的組合物包括生長激素可以給藥至受試者以治療或預(yù)防代謝和脂質(zhì)-相關(guān)的疾病，例如，肥胖、腹部肥胖、高血脂或高膽固醇血癥。例如，本發(fā)明的組合物包括生長激素可以口服給藥至受試者從而治療肥胖(例如，腹部肥胖)。在一些優(yōu)選的實施方式中，在此描述的組合物包括生長激素被給藥至受試者以治療或預(yù)防hiv脂肪代謝障礙(aids消瘦)或治療肥胖綜合癥、由于生長激素分泌不足導(dǎo)致的生長障礙(例如與性腺發(fā)育不良相關(guān)或特納綜合癥)、慢性腎功能不全導(dǎo)致的青春期前兒童生長發(fā)育障礙、和作為明顯生長激素缺乏的成人的替代治療劑。本發(fā)明的組合物包括可以口服給藥至受試者的生長激素，其促進傷口愈合并減弱嚴重?zé)齻⊙Y、多發(fā)性創(chuàng)傷、大手術(shù)、急性胰腺炎、腸瘺中的代謝反應(yīng)。除了gh缺乏外還有很多其它癥狀導(dǎo)致生長不良，但是其生長情況(長高程度)的治療通常相對于gh缺乏而言較差。可以采用含有生長激素的本發(fā)明的組合物進行治療的其它導(dǎo)致矮小原因的示例是胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、和嚴重的特發(fā)性矮小。含有生長激素的本發(fā)明的組合物的其它潛在用途包括逆轉(zhuǎn)或預(yù)防老年人的衰老效果、幫助肌肉構(gòu)建的治療和纖維肌痛的治療。一些優(yōu)選的實施方式是治療受試者疾病例如肥胖、hiv脂肪代謝障礙、代謝障礙、或生長不良的方法，其包括給受試者施用本發(fā)明的組合物，其中治療劑(效應(yīng)物)是生長激素，其用量足以治療疾病。一些優(yōu)選的實施方式是治療受試者骨病的方法，其包括給受試者施用本發(fā)明的組合物，其中治療劑是特立帕肽或甲狀旁腺激素，其用量足以治療骨病。一些優(yōu)選的實施方式是治療或預(yù)防受試者血液凝固障礙的方法，其包括給受試者施用本發(fā)明的組合物，其中治療劑是肝素或肝素衍生物或磺達肝癸鈉，其用量足以治療或預(yù)防血液凝固障礙。本發(fā)明的一個實施方式中的亮丙瑞林(gnrh激動劑)處方可以用于給藥治療女性不孕癥(例如每天一次或兩次的劑量)、前列腺癌和阿爾茨海默氏病。本發(fā)明的一個實施方式涉及一種治療患有以下疾病的對象的方法：疾病或障礙，其包括給受試者施用本發(fā)明的組合物，其用量足以治療病情。本發(fā)明的一個其它的實施方式涉及用于治療受試者疾病或障礙的本發(fā)明的組合物。本發(fā)明的一個其它的實施方式涉及治療劑在用本發(fā)明的方法生產(chǎn)藥劑以治療疾病中的用途。利用所述化合物的給藥方案根據(jù)多種因素進行選擇，包括患者的類型、物種、年齡、重量、性別和醫(yī)療狀況；待治療病情的嚴重程度；給藥途徑；病人的肝腎功能；以及所采用的特定化合物或其鹽。具有一般技能的醫(yī)師或獸醫(yī)能夠很容易地確定并開出有效劑量的藥物處方用于預(yù)防、對抗或緩解癥狀的發(fā)生。當(dāng)用于適應(yīng)癥效果時，本發(fā)明的口服劑可以是提供的膠囊形式，其含有0.001、0.0025、0.005、0.01、0.025、0.05、0.1、0.25、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0或100、200、300、400、500、600、700、800或1000mg的治療劑。本發(fā)明的化合物可以按照每日一次的劑量給藥，或全部的日劑量可以分為每日2、3、4、5或6次進行給藥。在一些實施方式中，組合物按照日劑量為從約0.01至約5000mg/日給藥，例如，每天一次(例如，早晨或睡前)或兩次或更多(例如早晨和睡前)。本發(fā)明的代表性產(chǎn)品是一種基于api的處方，其采用腸衣包衣-膠囊的形式口服給藥：每個膠囊含有與pvp-12和辛酸鈉共凍干的api，并混懸于含有甘油三辛酸、甘油單辛酸、和吐溫80的疏水(親脂性)介質(zhì)中；在本發(fā)明的其它代表性產(chǎn)品中，還存在蓖麻油。在此描述的組合物可以對至受試者，即，人或動物，給藥以藥理或治療有效量的在此描述的治療劑來治療受試者。動物可以是哺乳動物例如小鼠、大鼠、豬、馬、牛或羊。在此使用的術(shù)語"藥理或治療有效量"意為能夠引起組織、系統(tǒng)、動物或人的生物或醫(yī)療反應(yīng)的藥物或治療劑的量，其由研究者或臨床醫(yī)生確定。本發(fā)明的處方允許在處方中包含未經(jīng)任何化學(xué)修飾的治療劑。另外，如上所述，很多不同的治療劑已被成功用于本發(fā)明的處方，包括多肽、核苷酸、小分子和甚至是中等大小的蛋白質(zhì)。此外，本發(fā)明的處方允許高靈活性地負載治療劑。負荷容量取決于治療劑。至今，負荷容量還沒達到極限；然而，已經(jīng)獲得了高達1.5％wt/wt(多肽)和6％wt/wt(小分子)的負載，并設(shè)計了至33％的更高負載量。最后，本發(fā)明的處方能夠保護負載化合物免于受到例如蛋白水解和氧化等原因?qū)е碌脑趃i環(huán)境的失活。這些和其它實施方式的功能和優(yōu)點可以從以下實施例中更好地理解。這些實施例本質(zhì)上是解釋作用的，并不用于限制在此描述的系統(tǒng)和方法的范圍。具體實施方式實施例實施例1：處方a.胰島素處方組合物表ia給出了按照一個或更多實施方式的組合物的示例。更特別的，該組合物是胰島素處方。胰島素來自于diosynthbiotechnology；辛酸鈉和naoh來自merck；mgcl2、mc400、司盤40、卵磷脂和蓖麻油來自spectrum；pvp-12來自basf；異戊酸乙酯來自merck/sigma；甘油三丁酸來自acros/penta；以及甘油單油酸來自abiteccorp。表iab.亮丙瑞林處方：表ib給出了按照一個或更多實施方式的api(活性藥物成分)組合物示例。更特別的，該組合物是亮丙瑞林處方。表ibc.具有降低含量的疏水介質(zhì)的處方(50％的疏水介質(zhì))表1c給出了按照一個或更多實施方式的api組合物示例。更特別的，該組合物是葡聚糖(fd4)處方。該fd4是fitc-標記的葡聚糖，mw為4.4kda(sigma，fd4)，且除非另有說明，否則其為全部實施例中所用的葡聚糖。該特別的處方含有椰子油(sigma)以代替gtb。表1c上述處方被用于多種治療劑，并在下文所述的動物模型中對于負載化合物產(chǎn)生良好的生物利用度。注意在任何處方中治療劑的凈含量都可以適當(dāng)變化，且處方可以進行小的調(diào)整；例如naoh并不是一直使用的；可以使用椰子油代替甘油三丁酸；mgcl2并不是一直使用的(例如對于hgh即不使用)；所有成分都可以按照上述說明書中所述的進行替換。實施例2：胰島素處方生產(chǎn)的圖示圖1說明了按照一個或更多實施方式生產(chǎn)組合物的方法。例如，該方法可以用于制備上述實施例1的組合物。實施例3:含有辛酸鈉的固體顆粒與疏水介質(zhì)的組合對于滲透活性而言是個關(guān)鍵。圖2給出了對大鼠進行直腸給藥后的血清胰島素水平數(shù)據(jù)。麻醉大鼠并施用100μl含有胰島素劑量328μg/大鼠(9iu/大鼠)的原料藥處方。給藥后0、3、6、10、15、25、30、40、60和90分鐘采集血液樣品并制備血清用于檢測人胰島素，其中使用在大鼠和人胰島素之間沒有交叉反應(yīng)的免疫分析試劑盒。給出數(shù)據(jù)的形式是平均值±標準偏差，n＝5。圖2的左半部分涉及人胰島素給藥，其與辛酸鈉(na-c8)或固體親水組分混懸于水中(在水中的固體顆粒)。圖2的右半部分涉及完整胰島素處方的給藥(疏水介質(zhì)中的固體顆粒)。以下的表2給出了auc值的匯總，其計算自濃度-時間曲線。表2數(shù)據(jù)形式是平均值±標準偏差。胰島素-scd直腸給藥后胰島素的平均暴露量(exposure，用auc值表示)比無疏水介質(zhì)給藥的高約50倍。在對大鼠進行僅混合辛酸鈉的胰島素給藥、或作為親水組分的固體顆粒的一部分(如實施例1所示)混懸于水中的情況下，檢測到最小暴露量。這些數(shù)據(jù)表明固體辛酸鈉和疏水介質(zhì)之間存在協(xié)同作用。實施例4:對大鼠進行g(shù)i胰島素給藥后的胰島素腸吸收圖3給出了在直腸給藥胰島素溶液和處方中的胰島素至大鼠后的血清胰島素水平和血液葡萄糖水平的數(shù)據(jù)。麻醉大鼠并施用100μl檢品(處方中的胰島素或pbs中的胰島素)，其含有胰島素劑量為328μg/大鼠(9iu/大鼠)。給藥后0、3、6、10、15、25、30、40、60和90分鐘采集血液樣品。使用血糖測計儀立即檢測葡萄糖水平并制備血清用于檢測人胰島素，其中使用在大鼠和人胰島素之間沒有交叉反應(yīng)的免疫分析試劑盒。葡萄糖水平以百分比的形式給出，基礎(chǔ)水平在給藥前測定(時間0)。圖3的數(shù)據(jù)按照平均值±標準偏差給出，n＝5。給出了溶解在pbs中(胰島素溶液)或包含于處方中的人胰島素直腸給藥后的胰島素水平(圖3左半部分)和葡萄糖水平(圖3右半部分)。處方中的胰島素直腸給藥后大鼠血清的胰島素水平迅速升高。最高水平在給藥后6分鐘測得，約給藥后90min檢測到其逐漸下降直至基礎(chǔ)水平。該急劇且明顯的胰島素升高伴隨著明顯的葡萄糖水平下降至平均20％的初始水平，其已經(jīng)在給藥后30min。作為對比，pbs中的胰島素直腸給藥僅產(chǎn)生非常少的葡萄糖減少，其與單獨使用pbs對照進行治療所觀察到的結(jié)果一致。實施例5:對大鼠進行處方中的胰島素直腸給藥后的胰島素吸收圖4給出了進行胰島素溶液(20μg/大鼠)sc(皮下)給藥和處方中的胰島素直腸給藥(328μg/大鼠)后的血液葡萄糖和血清胰島素濃度的變化數(shù)據(jù)。在直腸給藥后0、3、6、10、15、25、30、40、60和90分鐘以及sc給藥后0、15、30、45、60、90min，2、3、和4小時采集血樣。立即使用血糖測計儀檢測葡萄糖、使用免疫分析試劑盒檢測胰島素。葡萄糖水平以百分比的形式給出，基礎(chǔ)水平在給藥前測定(時間0)。圖4的數(shù)據(jù)按照平均值±標準偏差給出，n＝5。對處方中的胰島素給藥后大鼠結(jié)腸的胰島素吸收水平與sc給藥后的胰島素吸收水平進行了比較。胰島素暴露量根據(jù)血清濃度-時間曲線下方的面積(auc)進行計算，活性按照相對生物利用度(rba)計算，其中按照以下方程式：rba＝(直腸auc(0-∞)/scauc(0-∞))*(sc劑量/直腸劑量)胰島素穿透進入血液是在很窄的時間窗口內(nèi)進行的，通常在處方中的胰島素直腸給藥后約10分鐘內(nèi)。血清胰島素的升高與血液葡萄糖水平的降低同步進行。當(dāng)制劑化的胰島素進入結(jié)腸后，為了得到關(guān)于胰島素生物利用度的信息，對于直腸和sc給藥測定了auc(0-∞)，人胰島素的rba值是29.4±3.4％，變異系數(shù)(cv)＝11.4％。對于上百種動物進行了各種含胰島素處方的直腸給藥。進一步開發(fā)并驗證了生物分析檢測方法以支持平臺開發(fā)和批次釋放測試，其線性范圍為10-200μg/大鼠、可重復(fù)性為39％且組間精密度為33％。在此描述的胰島素處方在五個不同的研究中進行了測試，其中使用了共25只大鼠。rba為34.1±12.6％，cv為28.9％。實施例6:處方中的胰島素經(jīng)大鼠空腸給藥后的胰島素吸收本發(fā)明的口服給藥平臺的靶向吸收位點一般是小腸。為了檢測胰島素處方在大鼠腸部的活性，解決了兩大障礙：1.用于大鼠的腸衣包衣的膠囊無法獲得，因此需要通過胃旁路以直接經(jīng)空腸給藥。2.胰島素被肝臟大量代謝；在人體內(nèi)50-80％的由胰臟β-細胞分泌的內(nèi)生性胰島素被肝臟封存，因此在體循環(huán)中無法檢測。經(jīng)由腸途徑給藥的胰島素(通過胰島素處方)模擬了胰島素的內(nèi)生性途徑，因為腸血液流動是排入門靜脈并直接流向肝臟的。因此為了檢測胰島素吸收，必須從門靜脈(門靜脈循環(huán)，在肝臟之前)與頸靜脈(體循環(huán)，在肝臟之后)采集血樣。開發(fā)了一種特殊的大鼠模型，其中用手術(shù)方法在麻醉大鼠體內(nèi)植入了三個不同的插管：1.空腸插管—胃旁路，能夠進行胰島素處方給藥；2.門靜脈插管—肝臟前血樣采樣，測定穿過gi壁進入血液的胰島素；和3.頸靜脈插管—以測定胰島素的全身性水平。利用該模型，測定了處方中的胰島素的生物利用度(rba)。圖5給出了涉及對大鼠經(jīng)空腸給藥胰島素對照和胰島素處方后的門靜脈和體循環(huán)胰島素水平的一個代表性研究。對大鼠(每組8只大鼠)進行麻醉并將其空腸用腹部外科手術(shù)進行暴露。將含有腸回路的空腸置于紗布上并在整個研究中保持濕度和完整性。將一根臨時插管插入空腸，施用制劑化的胰島素。在相同時間點從門靜脈和頸靜脈同時收集血樣，每只大鼠大約4個時間點。使用每個時間點的平均值±標準偏差值來創(chuàng)建血漿濃度—時間曲線。測定auc并計算rba。經(jīng)空腸給藥處方中的胰島素后，門靜脈和體循環(huán)的胰島素水平都急劇升高。其與給藥胰島素對照后的最小胰島素吸收形成了對比。吸收的窗口很短，經(jīng)過6分鐘胰島素水平到達峰值。該測線與制劑化的胰島素直腸給藥后(如上所述)相似。在門靜脈中檢測到比體循環(huán)更高的胰島素水平，前者rba為10.1％，相對于后者的5.6％。實施例7:包括各種負載化合物的其它處方表3a詳述了不同的葡聚糖處方組分，其按照下述實施例進行制備。癸酸鈉來自于fluka/sigma，橄欖油來自fluka，辛酸來自sigma以及礦物油來自acros。表3a表3b詳述了不同的特立帕肽乙酸鹽和亮丙瑞林處方的組分，其按照下述實施例進行制備。特立帕肽來自于novetide，亮丙瑞林來自于bambio。表3b表3c詳述了hgh處方的組分，其按照下述實施例進行制備。hgh來自于plr，以色列(ghp-24)。表3c所有上述處方的生產(chǎn)方法基本上如圖1和實施例11所述。實施例8:處方中包含的辛酸鈉劑量對于處方活性的影響檢測了增加處方中辛酸鈉(na-c8)含量對于處方活性的影響，其中使用含有葡聚糖(平均分子量＝4.4kda，fitc標記)作為負載化合物的處方以及不同的na-c8劑量、即表3a的處方a(其含有12％辛酸鈉以重量計)以及類似的含有不同na-c8劑量的葡聚糖處方：其分別為9％、6％和3％。為了檢測這些處方在非麻醉大鼠空腸中的活性，建立了一種大鼠模型，其中在雄性sprague-dowley大鼠內(nèi)手術(shù)植入兩根不同的插管。1-空腸插管，以繞過胃部并將處方直接給藥至空腸。2-頸靜脈插管，以檢測空腸給藥后所施用的葡聚糖的全身性水平。研究之前使大鼠恢復(fù)4天，并在研究開始前18個小時禁食。圖6給出了一組研究數(shù)據(jù)，其中測定了含有不同量的na-c8或在鹽溶液中與na-c8一起溶解的fitc-標記的葡聚糖(對照)的處方經(jīng)空腸給藥后，非麻醉大鼠的fitc-標記的葡聚糖(4.4kda)生物利用度。通過對非麻醉大鼠直接空腸給藥不同處方評價了不同葡聚糖處方和對照在給藥后3、6、10、25、60和90分鐘的生物利用度。將處方中的或鹽水中的葡聚糖給藥后的血漿葡聚糖水平與靜脈給藥后的血漿葡聚糖水平進行了比較。對于空腸和靜脈給藥檢測了其暴露量值、auc(0-90)，按照以下方程式計算了絕對生物利用度(aba)：aba＝(空腸auc(0-90))/(ivauc(0-90))*(iv劑量/空腸劑量)。數(shù)據(jù)按照平均值±標準偏差給出(n≥5大鼠每組)。結(jié)果顯示處方中na-c8含量的增加以劑量響應(yīng)的方式改善了葡聚糖的生物利用度，在12％(w/w)劑量下達到幾乎30％的aba。以相似劑量與na-c8一起給藥且混懸于鹽溶液(即，未配制的)的葡聚糖表現(xiàn)出低得多的生物利用度(～6％aba)。進一步的劑量響應(yīng)結(jié)果見于實施例26。實施例9:親水組分/疏水介質(zhì)的比例對處方活性的影響檢測了改變親水組分和疏水介質(zhì)的比例(重量/重量)對處方活性的影響，其中使用了含有葡聚糖(平均分子量＝4.4kda，fitc標記)作為負載(表3a中的處方a和b)的處方。采用了實施例8中描述的體內(nèi)非麻醉大鼠模型以比較所述處方的活性。表4給出了含有不同親水組分/疏水介質(zhì)比例的處方經(jīng)空腸給藥后的生物利用度數(shù)據(jù)。表4處方a和b被直接給藥至非麻醉大鼠的空腸并在處方給藥后3、6、10、25、60和90分鐘檢測血漿葡聚糖水平。對于處方中的葡聚糖給藥后的大鼠空腸葡聚糖吸收水平與靜脈給藥后的葡聚糖吸收水平進行了比較。對于空腸和靜脈給藥的暴露量值、auc(0-90)進行了測定，且絕對生物利用度(aba)按照以下方程式進行測定：aba＝空腸auc(0-90))/(ivauc(0-90))*(iv劑量/空腸劑量)。數(shù)據(jù)按照平均值±標準偏差給出(n≥5大鼠每組)。結(jié)果顯示這些具有低重量百分比的治療劑的處方中親水組分和疏水介質(zhì)的比例發(fā)生改變對于負載的生物利用度沒有明顯影響，其產(chǎn)生了設(shè)計其它處方時的負載靈活性。實施例10:含有不同負載化合物的處方活性為了測試處方平臺的效能，在三種不同的動物模型中檢測了含有三種不同負載化合物(api)的處方活性：空腸給藥至非麻醉大鼠、直腸給藥至麻醉大鼠以及空腸給藥至非麻醉豬。表5總結(jié)了代表性的實驗結(jié)果，其中在三種不同的動物模型中檢測了含有三種不同api的處方活性，如上所述。表5*絕對ba(相對于iv)**相對ba(相對于sc)a.處方中的亮丙瑞林空腸給藥至大鼠后的亮丙瑞林吸收表5-iii給出了一個代表性研究的數(shù)據(jù)，其涉及亮丙瑞林溶液iv(靜脈)給藥(75μg/kg)和處方中的亮丙瑞林(450μg/kg；處方k，表3b)空腸給藥至非麻醉大鼠后的亮丙瑞林％aba，如前述實施例8所述。在空腸給藥后3、6、10、15、25、40、60和90分鐘和iv給藥后3、10、25、40、90min，2、3.3和5小時，從頸靜脈抽取血樣，制備血漿并檢測每個樣品中的亮丙瑞林水平。在處方中的亮丙瑞林空腸給藥后，體循環(huán)中的亮丙瑞林水平迅速升高。亮丙瑞林水平在給藥后3分鐘達到峰值。按照上述實施例中描述的方法計算了處方中的亮丙瑞林空腸給藥后得到的平均aba，結(jié)果為10.1％。在對照實驗中，pbs中的亮丙瑞林空腸給藥顯示出可忽略的穿透至血液。制備了如表ib所述的含有12％辛酸鈉的類似亮丙瑞林處方；其在上述模型中進行了檢測，表現(xiàn)出如下生物利用度：rba(相對于sc)＝21.1％±12.0(cv＝57％)。b.處方中的特立帕肽空腸給藥至大鼠后的特立帕肽吸收表5-i給出了一個代表性研究的數(shù)據(jù)，其涉及特立帕肽溶液sc給藥(85μg/處方)和處方中的特立帕肽(550μg/kg；處方i，表3b)空腸給藥至非麻醉大鼠后的血漿特立帕肽濃度-時間圖，如前述實施例8所述。在空腸給藥后3、6、10、25、60和90分鐘和sc給藥后3、10、30、60、90min，2、3小時，從頸靜脈抽取血樣，制備血漿并檢測每個樣品中的特立帕肽水平。在處方中的特立帕肽空腸給藥后，體循環(huán)中的特立帕肽水平迅速升高。特立帕肽水平在給藥后3分鐘達到峰值。對處方中的特立帕肽空腸給藥后得到的平均aba按照上述實施例中描述的方法進行計算，結(jié)果為14.0％。在對照實驗中，鹽水中的特立帕肽空腸給藥顯示出無法穿透至血液。c.處方中的特立帕肽空腸給藥至豬后的特立帕肽吸收表5-ii給出了一個代表性研究的數(shù)據(jù)，其涉及特立帕肽溶液sc給藥(10.65μg/kg)和處方中的特立帕肽(100μg/kg；處方i，表3b)空腸給藥至非麻醉豬后的血漿特立帕肽濃度-時間圖。建立了一種豬模型，其中在雌性家豬體內(nèi)永久性手術(shù)植入兩根不同的插管：1-空腸插管，以繞過胃部并將處方直接給藥至空腸。2-頸靜脈插管，以檢測空腸給藥后所施用的負載的全身性水平。實驗之前使大鼠恢復(fù)7天，并在實驗開始前18-20個小時禁食。在空腸給藥后0、3、6、10、15、25、40、60、90分鐘，2、2.5和3小時和sc給藥后0、3、6、10、15、20、30、45、60、90min，2、2.5、3和4小時，從頸靜脈抽取血樣，制備血漿并檢測每個樣品中的特立帕肽水平。在處方中的特立帕肽空腸給藥后，體循環(huán)中的特立帕肽水平迅速升高。特立帕肽水平在給藥后10分鐘達到峰值。對處方中的特立帕肽空腸給藥后得到的平均aba按照上述實施例中描述的方法進行計算，結(jié)果為15.0％。在對照實驗中，鹽水中的特立帕肽空腸給藥顯示出無法穿透至血液。使用葡聚糖(fd4，表3a的處方a)進行了相似的豬實驗，檢測確定在豬體內(nèi)相對于iv葡聚糖的平均生物利用度為20％。d.處方中的hgh空腸給藥至大鼠后的hgh吸收表5-iv給出了一個代表性的研究數(shù)據(jù)，其涉及hgh溶液sc給藥(81μg/kg)和處方中的hgh(800μg/kg；處方p，表3c)直腸給藥至非麻醉大鼠后的血漿hgh濃度-時間圖。實驗開始前雄性sprague-dowley大鼠禁食18小時。使用氯胺酮：賽拉嗪溶液麻醉大鼠。使用14gvenflon對處方(l00μl/大鼠)進行直腸給藥。在直腸給藥后3、6、10、15、40、60和90分鐘和sc給藥后15、30、45、60、90分鐘，2、3和4小時，從頸靜脈抽取血樣，制備血漿并檢測每個樣品中的hgh水平。在處方中的hgh直腸給藥后，體循環(huán)中的hgh水平迅速升高。hgh水平在給藥后15分鐘達到峰值。對處方中的hgh直腸給藥后得到的平均aba按照上述實施例中描述的方法進行計算，結(jié)果為17.9％。在對照實驗中，pbs中的hgh直腸給藥未顯示出穿透至血液。從而表5的結(jié)果顯示在所有檢測的動物模型中對于所有檢測的負載化合物都得到了顯著的暴露量。上述結(jié)果顯示在此描述的處方在不同動物模型中都允許多種大分子經(jīng)過腸上皮細胞給藥。實施例11:特立帕肽處方生產(chǎn)方法詳述生產(chǎn)親水部分:在200ml水中緩慢依次加入以下成分(每種成分之間進行2-3分鐘的混合)：172mg特立帕肽、200mgmgcl2、4.0gpvp-12、17.52g辛酸鈉和10.0g2％mc-400水溶液，制備如下：60±2℃下在50ml水中攪拌加入1gmc-400粉末。攪拌5分鐘后，將燒杯移至冰上，直到獲得澄清溶液。加入mc-400溶液后，另外混合溶液5min然后凍干約24h。該過程產(chǎn)生約22g親水組分。生產(chǎn)疏水介質(zhì):將2g司盤40、4g卵磷脂和3.8ggmo攪拌溶于17.3g異戊酸乙酯。在該溶液中加入39.1ggtb和72.6g蓖麻油。該過程產(chǎn)生約136-138g疏水介質(zhì)。生產(chǎn)原料藥產(chǎn)品:親水組分和疏水介質(zhì)的混合在20±2℃下進行。在600±50rpm下將15.7g親水組分緩慢攪拌加至84.3g疏水介質(zhì)。加入所有親水組分后，攪拌速度增至2000±200rpm，攪拌2-10min，然后進行4-8輪的600±50rpm下攪拌15min和2000±200rpm下攪拌2min。然后按照如下方法真空脫氣:5min的600mbar、5min的500mbar和30-120min的400mbar。得到的混懸液倒入100ml暗瓶中，2-8℃儲存。其為表3b所述的特立帕肽處方"i"。所有在此描述的其它處方都按照該方法生產(chǎn)，其中成分和含量根據(jù)相關(guān)表中的所述進行變化(參見例如實施例29)。圖1顯示了該方法(胰島素作為負載)的圖解。實施例12:包含在處方中的油對于處方活性的影響檢測了包含在處方中(疏水介質(zhì)中)的油的種類對于處方活性的影響。對于含有葡聚糖(平均分子量＝4.4kda，fitc標記)作為負載化合物和疏水介質(zhì)中不同種類的油的處方(表3a的處方e，f和g)在大鼠中進行了檢測。為了檢測這些處方在非麻醉大鼠空腸中的活性，建立了一種大鼠模型，其中在雄性sprague-dowley大鼠內(nèi)手術(shù)植入兩根不同的插管：1-空腸插管，以繞過胃部并將處方直接給藥至空腸。2-頸靜脈插管，以檢測空腸給藥后所施用的葡聚糖的全身性水平。研究之前使大鼠恢復(fù)4天，并在研究開始前18個小時禁食。表6給出了測定在疏水介質(zhì)中含有不同種類的油的處方經(jīng)空腸給藥至非麻醉大鼠后的一組研究數(shù)據(jù)。表6含有不同種類的油的處方被直接空腸給藥至非麻醉大鼠，在處方給藥后3、6、10、25、60和90分鐘檢測血漿葡聚糖水平。對于處方中的葡聚糖給藥后大鼠空腸的葡聚糖吸收水平與靜脈給藥后的葡聚糖吸收水平進行了比較。對于空腸和靜脈給藥的暴露量值、auc(0-90)進行了測定，絕對生物利用度(aba)按照以下方程式測定：aba＝(空腸auc(0-90))/(ivauc(0-90))*(iv劑量/空腸劑量)。數(shù)據(jù)按照平均值±標準偏差給出(n≥5大鼠每組)。當(dāng)葡聚糖包含在含有蓖麻油或椰子油的處方時得到了相似的生物利用度。當(dāng)使用處方i和j以及特立帕肽作為負載化合物時同樣獲得了大鼠空腸中的高生物利用度；這些處方分別含有蓖麻油和gtb、和蓖麻油和椰子油。結(jié)果顯示在其疏水介質(zhì)中含有不同種類的油的處方具有活性，其允許處方所攜帶的負載(葡聚糖，特立帕肽)進行穿透。從而該數(shù)據(jù)證明所有所檢測的油促進了處方所攜帶負載的生物利用度。蓖麻油和椰子油可能優(yōu)于所檢測的其它油。實施例13:使用造粒代替凍干制備處方。生產(chǎn)親水組分:在一個塑料袋中加入以下成分：1.00gpvp-30、6.70g辛酸鈉和13.00g乳糖一水合物作為結(jié)合劑。攪拌5分鐘后，將所有粉末轉(zhuǎn)移至研缽和研棒。按照以下步驟制備葡聚糖fd4水溶液：0.42g葡聚糖溶解于1.2gwfi。然后將所有葡聚糖溶液緩慢加至粉末，并在研缽和研棒中使用低剪切力攪拌；攪拌約45分鐘。然后將混合物轉(zhuǎn)移至凍干架并在50℃下烘干約20小時。該過程產(chǎn)生約20g的親水組分，其是一種良好的顆粒劑。生產(chǎn)疏水介質(zhì):2g司盤40、4g卵磷脂和3.8ggmo攪拌溶解于17.3g異戊酸乙酯。在該溶液中加入39.1ggtb和72.6g蓖麻油。該過程產(chǎn)生約136-138g疏水介質(zhì)。生產(chǎn)原料藥產(chǎn)品:親水組分和疏水介質(zhì)的混合在20±2℃下進行。600±50rpm下，19.00g(29.58％的最終bdp)的親水組分緩慢攪拌加至45.23g(70.42％的最終bdp)的疏水介質(zhì)。加入所有親水組分后，攪拌速度增至2000±200rpm，攪拌2-10min，然后進行4-8輪的600±50rpm下攪拌15min和2000±200rpm下攪拌2min。然后按照如下方法真空脫氣:5min的600mbar、5min的500mbar和30-120min的400mbar。得到的混懸液倒入100ml暗瓶中，2-8℃儲存。大鼠研究：上述混懸液按照如上所述的實施例直腸給藥至大鼠，結(jié)果如下:35％ba，12.9％sd。按照如上述造粒制備的以及按照如上述實施例直腸給藥至大鼠的其它批次混懸液的結(jié)果如下:21.8％ba，4.0％sd。按照相似方法造粒制備了一系列處方，其包含不同選擇的治療劑和不同量的辛酸鈉。實施例14:膠囊的選擇使用以下三種不同類型的溶液進行了體外實驗：如上實施例所述的疏水介質(zhì)、單獨的異戊酸乙酯、和含有5％的每種以下的表面活性劑：卵磷脂、司盤40和甘油單-油酸的異戊酸乙酯。在明膠、淀粉和hpmc等3種未封閉的膠囊中分別填充每種上述溶液。然后在22±2℃、30-50％的相對濕度下將填充的膠囊在體外保存29天。明膠和hpmc膠囊得到最優(yōu)結(jié)果，即膠囊不變形。使用相同的3種溶液與明膠和hpmc膠囊進行了相似的實驗。膠囊中填充溶液、封口(粘合)并在22±2℃，30-50％的相對濕度下保存8天。兩種膠囊都顯示了對于測試溶液的穩(wěn)定性，即，膠囊沒有滲漏和變形。實施例15:改變中鏈脂肪酸鹽中的陽離子的影響采用與表3a的處方a類似的葡聚糖(fd4)制備了一種處方，其中將12％辛酸鈉(0.722m)替換為等摩爾的辛酸鋰或辛酸鉀或辛酸精氨酸(后者作為銨鹽的模型)。這些處方見于表7a。表7a這些處方均在描述于實施例8的大鼠空腸模型中進行了測試。得到結(jié)果并計算生物利用度。結(jié)果見于表7b。表7b檢測處方中的中鏈脂肪酸鹽n％ba±sd辛酸鈉(處方a)1822.2±l0.8辛酸鋰118.4±3.8辛酸鉀107.9±6.4辛酸精氨酸1217.5±7.4上述實驗中使用的處方a與實施例8中所用的是不同批次，從而此處給出的處方a的ba結(jié)果與表4中的稍有不同。上述結(jié)果顯示，當(dāng)將12％辛酸鈉(0.722m)替換為等摩爾的辛酸鋰或辛酸鉀時，處方仍具有生物利用度，但水平較低。辛酸精氨酸處方與12％辛酸鈉處方具有相似活性。實施例16:添加中鏈醇(香葉醇和辛醇)至疏水介質(zhì)的效果含有香葉醇(basf)和辛醇(spectrum/mp)的處方按照以上所述進行制備，其中使用列于表8的成分。十二酸鈉來自于spectrum/acros。處方q—低％的中鏈脂肪酸鹽：葡聚糖(fd4)處方基本上按照實施例11的描述進行制備，其含有總量為2.9％的中鏈脂肪酸鹽(辛酸鈉1.042％+十二酸鈉1.869％)，并在疏水介質(zhì)中還含有香葉醇和辛醇，如下表8所示。處方r—超過10％的中鏈脂肪酸鹽：葡聚糖處方基本上按照處方a的描述進行制備，除了其中添加香葉醇和辛醇至疏水介質(zhì)，如表8所示。表8處方q(低％mcfa鹽)在如上所述的經(jīng)空腸大鼠模型中進行檢測，并計算生物利用度:aba＝4.4％，sd＝3.8(n＝12)。處方r(超過10％mcfa鹽)在如上所述的經(jīng)空腸大鼠模型中進行檢測，并計算生物利用度:aba＝22.7％，sd＝1.6(n＝6)。這些處方的ba與描述于上述實施例的相似處方并沒有太大不同，后者不含香葉醇。實施例17:用于慶大霉素和rna的處方用于慶大霉素和rna的處方基本上按照實施例11所述進行制備，其中使用列于以下表9的原料藥產(chǎn)品成分。慶大霉素來自applichem，rna是聚肌苷酸胞苷酸鈉鹽(sigma)。表9a慶大霉素處方在如上所述的大鼠空腸模型和如上所述的大鼠直腸模型(例如實施例4和5)中進行了檢測。使用免疫測定(elisa)進行慶大霉素分析。結(jié)果見下述表9b；％ba相對于iv給藥進行計算。該處方顯示出能夠為慶大霉素提供生物利用度。表9b類似的，表9a的rna處方在如上所述的大鼠空腸模型和大鼠直腸模型中進行了檢測。對rna進行了分析，該處方預(yù)期能夠為rna提供生物利用度。實施例18:疏水介質(zhì)中的表面活性劑對處方活性的影響使用含有葡聚糖(平均分子量＝4.4kda，fitc標記)作為負載(表3a的處方a和h)的處方檢測了從疏水介質(zhì)中去除表面活性劑對處方活性的影響。表10給出了疏水介質(zhì)中含有或不含表面活性劑(例如司盤40、卵磷脂、甘油單油酸)的處方在非麻醉大鼠經(jīng)空腸給藥后的研究數(shù)據(jù)。表10疏水介質(zhì)中含有或不含表面活性劑的處方直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，并在處方給藥后3、6、10、25、60和90分鐘檢測血漿葡聚糖水平。對處方中的葡聚糖給藥后大鼠空腸的葡聚糖吸收水平與靜脈給藥后的葡聚糖吸收水平進行了比較。對于空腸和靜脈給藥的暴露量值、auc(0-90)進行了測定，絕對生物利用度(aba)按照以下方程式測定：aba＝空腸auc(0-90))/(ivauc(0-90))*(iv劑量/空腸劑量)。數(shù)據(jù)按照平均aba±標準偏差的形式給出。在疏水介質(zhì)中不含表面活性劑的處方(處方h)中包含的葡聚糖與在疏水介質(zhì)中包含表面活性劑的處方(處方a)中的相比具有較低的生物利用度。結(jié)果顯示從疏水介質(zhì)去除表面活性劑不利地影響了處方活性。實施例19:從親水組分去除中鏈脂肪酸對處方活性的影響。使用含有葡聚糖(平均分子量＝4.4kda，fitc標記)作為負載的處方檢測了從親水組分去除中鏈脂肪酸(mcfa)對處方活性的影響。表11給出了親水組分中含有或不含辛酸鈉的處方(分別為表3a的處方a和d)在非麻醉大鼠經(jīng)空腸給藥后的研究數(shù)據(jù)。表11上述處方直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，并在處方給藥后3、6、10、25、60和90分鐘檢測血漿葡聚糖水平。對于處方中的葡聚糖給藥后大鼠空腸的葡聚糖吸收水平與靜脈給藥后的葡聚糖吸收水平進行了比較。對于空腸和靜脈給藥的暴露量值、auc(0-90)進行了測定，絕對生物利用度(aba)按照以下方程式測定：aba＝空腸auc(0-90))/(ivauc(0-90))*(iv劑量/空腸劑量)。數(shù)據(jù)按照平均aba±標準偏差的形式給出。親水組分中缺少中鏈脂肪酸的處方(處方d，％aba＝0.6±1.0)中包含的葡聚糖相對于親水組分中含有12％w/w辛酸鈉(處方a，％aba＝28.0±6.8)的處方獲得了可忽略的葡聚糖穿透。結(jié)果顯示親水組分中沒有中鏈脂肪酸的處方?jīng)]有活性。使用奧曲肽作為負載在改善的處方中(見下文)進行了相似的實驗。其rba為0.11％(cv＝158％)。實施例20:簡化處方對處方活性的影響使用含有葡聚糖(平均分子量＝4.4kda，fitc標記)或奧曲肽(novetide)作為負載的處方檢測了簡化處方對處方活性的影響。描述于上述實施例的基礎(chǔ)處方(例如處方a、i和p)被簡化為在親水組分中不添加mgcl2和mc400以及在疏水介質(zhì)中不添加司盤40、卵磷脂和異戊酸乙酯。其中添加至疏水介質(zhì)的甘油單油酸(表面活性劑)和甘油三丁酸的量隨之增加。該處方見于下述表12a。這些簡化處方?jīng)]有表現(xiàn)出可見的沉淀，雖然其中用顯微鏡可以看到顆粒，即，其為穩(wěn)定的混懸液。表12a這些上述簡化處方的生產(chǎn)方法基本上如圖1和實施例11對于基礎(chǔ)處方的描述。基礎(chǔ)奧曲肽處方如下表12b所示。表12b表13給出了對于兩種不同的葡聚糖處方—表3a的處方a和表12a所示的簡化處方進行非麻醉大鼠經(jīng)空腸給藥后的研究數(shù)據(jù)。表13上述結(jié)果顯示含有葡聚糖的基礎(chǔ)處方與簡化處方相比具有相似的auc值。下表14給出了對于兩種不同的葡聚糖處方—表12b的基礎(chǔ)處方和表12a所示的簡化處方進行非麻醉大鼠經(jīng)空腸給藥后的研究數(shù)據(jù)。得到了基礎(chǔ)處方和簡化處方中的奧曲肽給藥后大鼠空腸的奧曲肽吸收水平。測定了暴露量值、auc(0-25)。表14上述表14的結(jié)果顯示當(dāng)奧曲肽包含于簡化處方時，其auc值稍低于完整處方。實施例21:將蓖麻油替換為辛酸對處方活性的影響。使用含有葡聚糖作為負載的處方檢測了將蓖麻油(以及甘油三丁酸和異戊酸乙酯)替換為辛酸(aldritch)對處方活性的影響。其目的是為了在處方中保留c8基元，即，我們認為除在親水組分中含有c8鹽以外，在疏水介質(zhì)中含有c8酸可能是有好處的。另外通過制備一種含有辛酸/蓖麻油酸的葡聚糖處方檢測了添加蓖麻油酸(spectrum)的影響。選擇蓖麻油酸是因為蓖麻油中主要的甘油三酯組分形成自蓖麻油酸。制備了3種葡聚糖處方，如下表15a所示。基礎(chǔ)葡聚糖處方基本上按照上述實施例進行制備。葡聚糖辛酸處方基本上按照上述實施例進行制備，但是，其中蓖麻油、甘油三丁酸和異戊酸乙酯被替換為辛酸。視覺發(fā)現(xiàn)該處方為溶液，但是沒有進行真正的溶解度分析。似乎高濃度的辛酸(該處方中約78％)能溶解固體親水組分，其中pvp和辛酸鈉可溶于高濃度的辛酸。葡聚糖蓖麻油酸/辛酸處方基本上按照上述實施例進行制備，但是，其中蓖麻油，甘油三丁酸和異戊酸乙酯被替換為辛酸和蓖麻油酸混合物。同本發(fā)明的大部分處方一樣，該處方是一種混懸液。表15a上述表15a的處方被直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，處方給藥后對其血漿葡聚糖水平進行了檢測。對不同處方的暴露量值、auc進行了測定。這些結(jié)果見于表15b。表15b上述表15b的結(jié)果顯示葡聚糖的吸收在含有辛酸的處方中被大大改善(超過2倍)。另外，圖表的形狀發(fā)生了變化，顯示出緩慢但是更久的釋放。這可以是有益的，因為其允許api在體內(nèi)具有更久的活性。葡聚糖蓖麻油酸/辛酸結(jié)果顯示了比辛酸處方較低的活性，但對于基礎(chǔ)處方仍有改進。由于辛酸和蓖麻油酸/辛酸處方顯示出高活性，因此以艾塞那肽作為負載制備了相似處方。生產(chǎn)了3種艾塞那肽處方，如下表16a所示。基礎(chǔ)艾塞那肽處方基本上按照上述實施例進行制備。艾塞那肽/辛酸處方基本上按照上述實施例進行制備，但是，其中蓖麻油，甘油三丁酸和異戊酸乙酯被替換為辛酸。視覺分析發(fā)現(xiàn)該含有約78％辛酸的處方是溶液，與上述相似的葡聚糖處方相同。艾塞那肽蓖麻油酸/辛酸處方基本上按照上述實施例進行制備，但是，其中蓖麻油，甘油三丁酸和異戊酸乙酯被替換為辛酸和蓖麻油酸混合物。表16a上述表16a的處方被直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，處方給藥后對其血漿艾塞那肽水平進行了檢測。對不同處方的暴露量值、auc進行了測定。這些結(jié)果見于表16b。表16b顯示于上述表16b的結(jié)果顯示含有辛酸的艾塞那肽處方表現(xiàn)出生物利用度，但艾塞那肽的吸收與基礎(chǔ)處方相比有所下降。對上述葡聚糖辛酸處方而言，圖表的形狀發(fā)生了變化，顯示出緩慢但是更久的釋放；該延長的pk圖可以是有益的。注意對于辛酸處方而言，由于pk圖延長使用了auc0-180min以計算ba。艾塞那肽蓖麻油酸/辛酸處方比辛酸處方具有更低的生物利用度。實施例22:辛酸的劑量響應(yīng)。a.奧曲肽處方:使用含有奧曲肽作為負載的處方檢測了不同含量辛酸對處方活性的影響。使用下表17所示的0％、5％、10％或15％的辛酸制備了4種奧曲肽處方。其處方是基本上按照上述制備的基礎(chǔ)奧曲肽處方，其中辛酸含量根據(jù)描述進行變化，且疏水介質(zhì)中其它成分(異戊酸乙酯和甘油三丁酸)含量相應(yīng)減少。(在這些處方中，親水組分被簡化為省略mgcl2和mc400。)表17b.艾塞那肽處方:使用含有艾塞那肽作為負載的處方檢測了不同含量辛酸對處方活性的影響。使用下表18所示的0％、10％、15％、20％或35％的辛酸制備了4種艾塞那肽處方。其處方是基本上按照上述制備的基礎(chǔ)艾塞那肽處方，其中辛酸含量根據(jù)描述變化，且疏水介質(zhì)中其它成分(異戊酸乙酯和甘油三丁酸)含量相應(yīng)減少。表18上述表17和18的處方被直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，處方給藥后對其血漿奧曲肽或艾塞那肽水平進行了檢測。對不同處方的暴露量值、auc進行了測定。這些結(jié)果見于表19。表19上述表19的結(jié)果顯示奧曲肽處方相比于基礎(chǔ)處方隨著辛酸含量增至15％(檢測的最大量)而表現(xiàn)出增加的活性。另外，上述表19的結(jié)果顯示艾塞那肽處方相比于基礎(chǔ)處方隨著辛酸含量增至15％而表現(xiàn)出增加的活性，且在更高的辛酸水平下活性下降。實施例23:不同中鏈脂肪酸鹽的效果。a.癸二酸鈉(癸二酸的二鈉鹽):檢測了在葡聚糖處方中將辛酸鈉替換為癸二酸鈉(c10的二鈉鹽)對于處方活性的影響。從癸二酸(aldrich)和氫氧化鈉中原位制備了癸二酸鈉。產(chǎn)生的處方描述于下表20。處方基本上是按照上述進行制備，但是其中12％辛酸鈉被替換為與辛酸鈉等摩爾濃度的癸二酸鈉，即，使用了等摩爾含量的癸二酸鈉(也就是0.72m)。表20上述表20的處方被直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，處方給藥后對其血漿葡聚糖水平進行了檢測。對不同處方的暴露量值、auc進行了測定，且對其與用辛酸鈉制備的相似處方進行了對比。這些結(jié)果見于表21。表21表21的結(jié)果顯示含有癸二酸鈉的葡聚糖處方表現(xiàn)出活性，但是葡聚糖的吸收與含有等摩爾量的辛酸鈉處方相比有所下降。b.單辛二酸鈉或二辛二酸鈉制備了含有奧曲肽的處方，其中12％辛酸鈉被替換為等摩爾量(0.72m)的單辛二酸鈉或二辛二酸鈉，其都是c8鹽。這些鈉鹽從辛二酸(tokyochemicalindustryco.)和氫氧化鈉進行原位制備表22a上述表22的處方被直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，處方給藥后對其血漿奧曲肽水平進行了檢測。對處方的暴露量值、auc進行了測定，且對其與用辛酸鈉制備的相似處方進行了對比。c.香葉酸鹽2種含有奧曲肽的處方基本上如上所述進行制備，其中12％辛酸鈉被替換為18％香葉酸鈉鹽(0.95m)和14.6％(0.77m)香葉酸鈉鹽，其為3,7-二甲基-2,6-辛二烯酸(來自safc)。生產(chǎn)的處方描述于下表22b。表22b上述表22b的處方被直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，處方給藥后對其血漿奧曲肽水平進行了檢測。對處方的暴露量值、auc進行了測定，且對其與用辛酸鈉制備的相似處方進行了對比。結(jié)果見于表22c，其顯示含有18％香葉酸鈉的處方與12％辛酸鈉處方具有相似活性，且含有14.6％香葉酸鈉的處方具有增加的活性。表22c實施例24:(聚乙烯吡咯烷酮)對處方活性的影響使用含有艾塞那肽作為負載的處方對于用甘露醇(sigma)替換pvp-12對處方活性的影響進行了檢測。本領(lǐng)域中理解pvp-12是穩(wěn)定劑，且在處方中可以被替換為其它穩(wěn)定劑例如甘露醇。制備了下表23顯示的處方。該處方是一種基本如上述制備的基礎(chǔ)艾塞那肽處方，但是，其中pvp-12被替換為甘露醇。表23上述表22c的處方被直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，處方給藥后對其血漿艾塞那肽水平進行了檢測。對處方的暴露量值、auc進行了測定，且對其與基礎(chǔ)處方進行了對比。這些結(jié)果見于表24。表24上述表24的結(jié)果顯示了令人吃驚和出人意料的結(jié)果，其中不含pvp-12的艾塞那肽處方相對于基礎(chǔ)處方具有明顯的活性下降。從而決定進一步考察pvp對生物利用度的影響。使用含有艾塞那肽作為負載的處方對于pvp分子量改變對處方活性的影響進行了檢測。使用pvp-12、pvp-17或pvp-25(均來自basf)制備了三種艾塞那肽處方。pvp-12、pvp-17和pvp-25均為聚乙烯吡咯烷酮聚合物；平均分子量分別為約2500-3000、10000和30000。處方是基本上如上述制備的基礎(chǔ)艾塞那肽處方，其中pvp如所述的進行改變，且其中親水組分進行了簡化，省略了mgcl2和mc400。表25上述表25的三種處方被直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，處方給藥后對其血漿艾塞那肽水平進行了檢測。對處方的暴露量值、auc進行了測定。結(jié)果見于表26。表26上述表26的結(jié)果顯示含有pvp-12的艾塞那肽處方比含有pvp-17和pvp-25的艾塞那肽處方表現(xiàn)出更高的活性。從而僅進一步考察了pvp-12的影響，并決定使用pvp-12進行劑量-響應(yīng)研究。使用如下表27所示含有奧曲肽作為負載化合物的處方和不同劑量的pvp-12檢測了增加處方中pvp-12的含量對處方活性的影響。待測的pvp-12劑量為2.75％(上述處方使用的標準劑量)和5.0％、7.5％和10.0％pvp-12；親水組分進行了簡化，省略了mgcl2和mc400。含有10％pvp的處方是半-固體，即，其表觀上是半-固體混懸液。表27上述表27的處方被直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，處方給藥后對其血漿奧曲肽水平進行了檢測。對四種不同處方的暴露量值、auc進行了測定。這些結(jié)果見于表28a。表28a上述表28a的結(jié)果顯示奧曲肽吸收隨著pvp在處方中的含量增加而迅速增加。含有10％pvp-12的處方具有的奧曲肽吸收為約1.7倍于含有2.75％pvp-12的處方。含有10％pvp-12但是不含辛酸鈉的改進奧曲肽處方事實上沒有表現(xiàn)出活性。rba為0.11％(cv＝158％)n＝5。顯然中鏈脂肪酸的鹽能夠作為通透性增強劑(促進或增強通透性和/或治療劑的吸收)，且pvp有助于以協(xié)同的方式增強通透性增強劑的效果，因為單獨的pvp事實上并沒有效果。還參見實施例31。進行了進一步實驗以考察10％pvp-12是否能夠被替換為葡聚糖并依然維持處方活性。葡聚糖是由fluka生產(chǎn)的；平均分子量為～6000。處方基本上如上述制備，其中pvp和葡聚糖如所述的進行改變，且其中親水組分進行了簡化，省略了mgcl2和mc400，并且其中辛酸鈉增加至15％；參見實施例26。表28b上述表28b的三種處方被直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，處方給藥后對其血漿奧曲肽水平進行了檢測。對處方的暴露量值、auc進行了測定。結(jié)果見于表28c。表28c上述表28c的結(jié)果顯示奧曲肽吸收隨著pvp在處方中被替換為葡聚糖而下降，但是活性仍然顯著。含有10％葡聚糖處方的奧曲肽吸收為含有10％pvp處方的約75％，含有5％葡聚糖處方的奧曲肽吸收為含有10％pvp處方的約73％。實施例25:c8、c9和c10中鏈脂肪酸鹽，即，辛酸鈉、壬酸鈉和癸酸鈉的比較研究使用含有奧曲肽作為負載的處方檢測了將辛酸鈉替換為其它中鏈脂肪酸鈉鹽對處方活性的影響。制備了三種奧曲肽處方，如下表29所示。這些均為基本上按照上述制備的基礎(chǔ)處方，其中親水組分進行了簡化，省略了mgcl2和mc400。且其中中鏈脂肪酸的鹽是等摩爾量的辛酸鈉、壬酸鈉或癸酸鈉。表29上述表29的處方被直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，處方給藥后對其血漿奧曲肽水平進行了檢測。對處方的暴露量值、auc進行了測定。結(jié)果見于表30。表30上述表30的結(jié)果顯示將處方中的辛酸鈉替換為壬酸鈉或癸酸鈉時具有相似的活性。基于統(tǒng)計分析，三種處方之間沒有活性差異。實施例26:辛酸鈉的劑量響應(yīng)通過制備表31顯示的處方檢測了12％、15％和18％的辛酸鈉劑量響應(yīng)。這些均為基本上按照上述制備的基礎(chǔ)處方，其中親水組分進行了簡化，省略了mgcl2和mc400。且負載化合物是奧曲肽。另外，根據(jù)粘度對處方進行了修正，即，對于三種處方均保持相同或相似的粘度；其通過改變蓖麻油和甘油三丁酸的含量來進行。表31上述表31的處方被直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，處方給藥后對其血漿奧曲肽水平進行了檢測。對處方的暴露量值、auc進行了測定。結(jié)果見于表32。表32上述表32的結(jié)果顯示當(dāng)處方中的辛酸鈉從12％增加至15％時發(fā)生活性增加，但是進一步增加辛酸鈉至18％沒有得到比15％時更高的活性。從而約15％辛酸鈉似乎是優(yōu)選的含量。實施例27:對于改變處方中的表面活性劑親水性/親脂性平衡所造成影響的考察下表33描述了各種奧曲肽處方。第一欄，處方(a)，是基本上按照上述制備的基礎(chǔ)處方，其中親水組分進行了簡化，省略了mgcl2和mc400，且負載化合物是奧曲肽。表面活性劑是司盤40、卵磷脂和甘油單油酸，且經(jīng)計算hlb約為5-6。在其它處方中(處方b、c和d)，hlb通過替換司盤40和卵磷脂為不同含量的吐溫80以及改變甘油單油酸含量來按照標注進行改變(至3.5，6.7和14)。表33上述表33的處方被直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，處方給藥后對其血漿奧曲肽水平進行了檢測。對處方的暴露量值、auc進行了測定。結(jié)果見于表34。表34上述表34的結(jié)果顯示將司盤40和卵磷脂替換為吐溫80[b，c和d]的所有三種新處方具有比基礎(chǔ)處方[a]更高的活性，雖然與[a]相比，[b]中的表面活性劑hlb較低、[c]中的稍高、以及[d]中的更高。另外，所有新處方[(b，c，和d)]的活性在統(tǒng)計上非常相近。從而單獨的hlb表面活性劑似乎并不影響活性，但是表面活性劑的性質(zhì)似乎具有重要作用。特別的，將司盤40和卵磷脂替換為吐溫80對于這些奧曲肽處方的活性是有利的。實施例28:具有不同甘油三辛酸/蓖麻油比例的奧曲肽處方。基于上述結(jié)果的積累，包括特別是pvp-12劑量響應(yīng)結(jié)果、辛酸鈉劑量響應(yīng)結(jié)果和表面活性劑結(jié)果，使用10％pvp-12和15％辛酸鈉制備了一系列奧曲肽處方，其中改變了甘油三辛酸/蓖麻油的比例。另外，甘油單油酸和甘油三丁酸(如果使用)被替換為甘油單辛酸和甘油三辛酸(均來自abitec)。其目的是為了在處方中保留c8基元。從而親水組分含有c8酸(辛酸)的鹽且疏水介質(zhì)含有包含相同的c8酸的單甘酯和甘油三酯。發(fā)明人相信c-8化合物在親水組分和疏水介質(zhì)的同時使用可以有利于生物利用度。在處方中吐溫80和甘油單辛酸的含量同樣進行了改變。按照下表35a制備了處方。處方i、ii、v和vi是半-固體(表觀混懸液)，處方iii和iv是通常的液體混懸液。表35a上述表35a的處方被直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，處方給藥后對其血漿奧曲肽水平進行了檢測。對處方的暴露量值、auc進行了測定。結(jié)果見于表35b。表35b上述表35b的結(jié)果顯示處方1和iv具有最高活性。由于蓖麻油在處方iv中不存在，這說明蓖麻油對于活性并不是必需的。似乎高gtc:蓖麻油比例，例如6:4，有利于活性。另外，由于處方v(其具有低活性)與處方i具有相同的gtc:蓖麻油比率，似乎高活性需要額外的gmc(或其它單甘酯)。另外制備了與表36的處方i相似的處方，但是省略了辛酸鈉。該處方事實上沒有表現(xiàn)出活性，rba＝0.1％。處方iv的原料藥產(chǎn)品(改進的，無蓖麻油)進行研磨并進行150微米篩選，然后使用馬爾文激光衍射技術(shù)測定顆粒大小。初步結(jié)果顯示90％(v/v)的顆粒小于130微米，和50％(v/v)的顆粒小于45微米。使用具有改變的增加含量的奧曲肽處方i類似處方進行了初步實驗，其全部得到相似的ba，即，暴露量基本上是線性的，其不依賴于api上載量。使用具有更高的奧曲肽上載—1.5％(wt/wt)—的處方iv類似處方進行的初步實驗同樣給出了相似的ba。上述改進的處方i類似處方使用fd4代替奧曲肽作為負載進行制備，其與基礎(chǔ)處方進行了比較。這些處方描述于下表36a。表36a上述表36a的處方被直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，處方給藥后對其血漿fd4水平進行了檢測。對處方的暴露量值、auc進行了測定。結(jié)果見于表36b。表36b上述表36b的結(jié)果顯示改進的處方具有比基礎(chǔ)處方更高的活性。實施例29:一種選定的(改進的)奧曲肽處方的詳細生產(chǎn)方法實施例28的奧曲肽處方(表6，第一欄)基本上按照上述實施例進行制備。以下給出了該處方的詳細生產(chǎn)方法。生產(chǎn)親水組分:在150ml水中緩慢加入以下成分并混合：24.05g辛酸鈉、16.04gpvp-12和92.4g10mg/ml奧曲肽水溶液。得到的溶液進行凍干。生產(chǎn)疏水介質(zhì):將3.25g吐溫80、6.47g甘油單辛酸、65.25g甘油三辛酸和43.50g蓖麻油一起混合。生產(chǎn)原料藥產(chǎn)品:在20±2℃將26.08g親水組分緩慢加至73.92g疏水介質(zhì)并混合。添加整個親水組分后，增加攪拌速度。然后進行真空脫氣，得到的混懸液保存于2-8℃。為了使得更多奧曲肽被溶解，設(shè)計了以下方法：1.制備親水組分的水量與最終原料藥產(chǎn)品的計算體積相同。2.pvp-12溶解于半數(shù)上述水量。3.辛酸鈉溶解于另一半水量。4.奧曲肽溶解于pvp-12溶液(t小節(jié))。5.將辛酸鈉溶液加至奧曲肽和pvp-12溶液。在該階段有一些沉淀，但是經(jīng)混合后其變得可溶。實施例30:用膠囊進行的豬實驗為了檢測本發(fā)明的處方在膠囊中的給藥活性，建立了一個允許膠囊給藥至豬(家豬)的動物模型。為了繞過胃部并允許膠囊直接給藥至豬小腸，對商業(yè)購買的豬采用了一種成熟的狗模型("乳頭瓣膜模型"；wilsson-rahmberg&o.jonsson，laboratoryanimals(1997)，31，231-240)。制備了下表37的兩種奧曲肽處方。奧曲肽(x)處方基本上按照上述基礎(chǔ)處方進行制備，其中親水組分進行了簡化，省略了mgcl2和mc400。奧曲肽(y)處方基本上按照上述改進的奧曲肽處方進行制備。將處方填充至明膠膠囊(來自capsugel)，基礎(chǔ)處方(x)為0.42ml/膠囊，改進的處方(y)為0.44ml/膠囊，在兩種類型的填充膠囊中得到5mg凈奧曲肽含量。膠囊為非腸衣包衣的，即，其為未包衣的。表37上述表37的處方被通過上述胃旁路直接給藥至非麻醉豬的小腸，處方給藥后對其血漿奧曲肽水平進行了檢測。對處方的暴露量值、auc進行了測定。％ba按照相對于皮下給藥后的奧曲肽暴露量進行了計算。得到的結(jié)果見于表38。表38上述表38的結(jié)果顯示基礎(chǔ)和改進的兩種膠囊化的處方在豬模型中都具有生物利用度。改進的處方的奧曲肽生物利用度為約三倍于基礎(chǔ)處方的生物利用度水平。在此給出的生物利用度結(jié)果是低估的，因為采樣時間不足以使得奧曲肽水平回到基線(0ng/ml)。這是由于與之前在大鼠中檢測的相比在豬中具有出乎意料長的暴露量倍數(shù)。圖表的形狀與大鼠的結(jié)果相比發(fā)生了變化，需要更長的時間達到最高峰值水平以及奧曲肽在血液中更久的保留時間。這可以是有益的，因為其允許奧曲肽在體內(nèi)更久地發(fā)揮作用。從而豬中的實際生物利用度一定比給出的數(shù)字更高。基于大鼠中的結(jié)果，在豬中水溶液給藥的奧曲肽的生物利用度水平被外推了約0.1％。該生物利用度水平低于豬生物檢測的敏感度水平。實施例31:在改善的處方中pvp的劑量-響應(yīng)結(jié)果。對于實施例24的pvp結(jié)果、在改善的處方中增加含量的pvp-12對活性的影響進行了進一步研究。基本上如上制備的含有奧曲肽作為負載化合物和不同劑量的pvp-12的改進的處方如下表39所示。檢測的pvp-12劑量為7.5％、10.0％和15.0％pvp-12。含有10％和15.0％pvp的處方是半-固體，即，其表觀為半-固體混懸液，含有7.5％pvp的處方是粘性混懸液。表39上述表39的處方被直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，處方給藥后對其血漿奧曲肽水平進行了檢測。對三種處方的暴露量值、auc進行了測定。這些結(jié)果見于表40。表40上述表40的結(jié)果顯示當(dāng)處方中的pvp為10％的時候奧曲肽的吸收較高，且將其含量增加至15％導(dǎo)致明顯的活性下降。其確定了在改進的處方中選擇結(jié)果pvp為10％。實驗32:包裝于處方中的api活性與伴隨著處方一起給藥的api進行比較制備了三種不同負載化合物(葡聚糖，慶大霉素和艾塞那肽)的三種不同基礎(chǔ)處方，基本上如上所述(其中基礎(chǔ)處方是基礎(chǔ)的非-簡化親水組分)。三種處方的每一種被直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，處方給藥后對其血漿負載水平進行了檢測。對處方的暴露量值、auc進行了測定。另外，采用非相關(guān)負載化合物制備了類似處方(模擬處方)。分別將模擬處方伴隨著水溶液中的葡聚糖、慶大霉素或艾塞那肽進行給藥，并對其暴露量值、auc進行了測定。伴隨給藥通過在水溶液中進行負載給藥并隨后馬上經(jīng)由空腸植入插管(胃旁路)進行模擬處方給藥。對于每種化合物，制劑化的負載給藥后的暴露量與未制劑化的負載(伴隨)的暴露量進行了比較。比較結(jié)果見于表41。結(jié)果顯示在所有三種情況下，負載被制劑化后具有相對于未制劑化(伴隨)的更高的活性(生物利用度)，且艾塞那肽表現(xiàn)出由于制劑化而導(dǎo)致得高得多的活性。注意葡聚糖和慶大霉素是對于蛋白酶降解不敏感的化合物，而作為一種肽，艾塞那肽易于受到腸酶的降解。制劑化與非制劑化的艾塞那肽之間巨大的活性差異可能是由于處方保護其不被降解的效果所致。表41api/負載制劑化與非制劑化的(活性倍數(shù))葡聚糖1.7慶大霉素1.5艾塞那肽4.4實施例33:腸高通透性評估a.大小限制:上述技術(shù)和處方的目的是為了增強腸部通透性，允許特殊的蛋白質(zhì)、肽和其它否則不能穿透的分子穿過該壁障進行給藥。某種程度上，腸部內(nèi)容物的非-特異性穿透可能會是該特殊通透性增強的一種副作用。對于可能以一種非-特異性方式穿過腸部的分子的大小進行了評估，其中采用了不同的分子量大小標記。為了評估增強的gi通透性的分子大小限制，選擇了5種不同分子量和不同fitc-標記的葡聚糖作為分子量標記以檢測增強的腸通透性；5種葡聚糖平均分子量為4.4、10、20、40和70kda，分別相當(dāng)于半徑為14、23、33、45和這些不同大小的標記通過腸植入插管直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，且當(dāng)單獨檢測時其顯示出幾乎為零的基本腸滲透。然后將這些標記各自與300μl的基礎(chǔ)處方一起直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，通過檢測血液中的葡聚糖水平評價了其滲透度。在給藥前和處方給藥后3'、6'、10'、25'、60'、90'分鐘檢測了血漿葡聚糖水平。檢測了暴露量值、auc(0-90)，結(jié)果見圖7。數(shù)據(jù)按照平均值±標準偏差給出，n≥4。結(jié)果顯示雖然檢測中最小的標記分子(葡聚糖平均分子量＝4.4kda)在伴隨著處方給藥時穿透了腸部，但是隨著分子大小的增加，穿透程度下降：10kda的標記分子更少地穿透，20kda的標記分子更少。40kda的標記分子表現(xiàn)出最小穿透，而70kda的標記分子根本沒有表現(xiàn)出穿透(基礎(chǔ)穿透)。這些結(jié)果顯示40-70kda對于本發(fā)明的處方所增強的非-特殊通透性而言是一種截止大小。從而大體積的處方(300μl)給藥至大鼠空腸導(dǎo)致腸壁的通透性增強，且該增強的通透性受到分子大小的限制，表現(xiàn)出40-70kda的截止大小和40kda的最小穿透。危險分子(分子量和半徑)已發(fā)布的大小值見于表42，其可能存在于腸內(nèi)。表42表42顯示了存在于腸中的潛在的危險分子是大于檢測處方所增強的通透性的截止大小的，如上所述。從而這些結(jié)果表明檢測處方不會導(dǎo)致危險分子穿過腸壁，從而這些處方可以被認為是安全的。本發(fā)明的其它處方給出了相似的結(jié)果。b.處方重復(fù)給藥:為了考察處方重復(fù)給藥是否影響腸通透性，奧曲肽的改進處方(12％辛酸鈉和蓖麻油)被連續(xù)14天給藥至大鼠，其中使用上述體內(nèi)模型(大鼠空腸中植入兩根插管)。在給藥的1、7和14天，葡聚糖通透性標記(4.4kdamw的fitc-葡聚糖；fd4)在處方給藥后60分鐘進行給藥。其是為了評價fd4從腸部穿透至血液的腸部通透性。在14天的處方重復(fù)給藥后沒有發(fā)現(xiàn)明顯的fd4暴露量差異。這些結(jié)果表明在這段處方重復(fù)給藥后腸通透性沒有增加，且期間腸通透性的增加保持一種可逆的過程。結(jié)果表明處方對于腸組織不造成傷害，但是通過特異性打開腸壁發(fā)生作用，其沒有表現(xiàn)出增加的通透性增強效應(yīng)。實施例34:腸高通透性評價:時間過程和可逆性對于上述實施例進一步的研究中，設(shè)計了一個方案以定義由于本發(fā)明的處方而增加的腸通透性的時間過程，和該過程的可逆性，其中使用葡聚糖作為通透性標記。為了定義增加的腸通透性的時間窗口，在大鼠中開發(fā)了一種體內(nèi)模型，其中在大鼠空腸中植入一根或兩根插管。fitc-標記的葡聚糖(平均分子量4.4kda，fd4)，其幾乎不具有基本的腸通透性，被用作分子標記以檢測腸通透性。設(shè)計了一個實驗，其中葡聚糖標記伴隨處方給藥(通過空腸植入插管)，或在處方給藥的不同時間間隔給藥(通過另一根空腸植入插管)。通過檢測fd4穿透至血液來評價腸通透性。用基礎(chǔ)處方伴隨葡聚糖標記對大鼠給藥，或給藥基礎(chǔ)處方且隨后在不同時間間隔(10，30和60分鐘)給藥葡聚糖標記。在葡聚糖給藥前和給藥后3、6、10、25、60和90min分析血樣的葡聚糖濃度。結(jié)果見圖8。數(shù)據(jù)按照平均值±標準偏差的形式給出，n≥5。圖8顯示當(dāng)葡聚糖標記與處方一起給藥的時候，其以最大的程度穿透了腸部。在處方給藥和葡聚糖標記給藥之間10分鐘的間隔導(dǎo)致標記穿透量的顯著下降結(jié)果，且增加該間隔進一步導(dǎo)致標記穿透呈指數(shù)型減少。這些結(jié)果顯示當(dāng)存在處方增強的某種程度的非-特殊通透性時，其被限制在處方給藥后的一段很短的時間內(nèi)。腸通透性隨著時間延長急劇下降，處方給藥后60分鐘已經(jīng)沒有標記穿透。從而處方給藥至大鼠腸部導(dǎo)致非常短時間的腸壁高通透性。本發(fā)明的其它處方給出了相似結(jié)果。實施例35:奧曲肽口服給藥至猴子為了檢測猴子口服給藥制劑化的奧曲肽后的奧曲肽藥物動力學(xué)，對5只食蟹猴口服給藥含有奧曲肽的改進的蓖麻油處方的膠囊(類似于表35的處方i，但是具有更高上載的奧曲肽)。所用膠囊為1號大小的明膠膠囊，其使用6.7％進行腸溶衣包衣；該包衣防止膠囊在胃中分解并允許在給藥動物的小腸內(nèi)打開膠囊。所用奧曲肽劑量為5mg/膠囊。膠囊給藥前對猴子進行禁食過夜。口服給藥后，在9.75小時的時間內(nèi)抽取血樣，加工成血漿并通過lc/ms/ms方法分析奧曲肽含量，參見圖9。對改進的無蓖麻油/gtc處方(類似于表35的處方iv，但是具有更高上載的api)進行了相似的實驗，并取得了相似的結(jié)果。還對幾種不同腸溶衣包衣進行了相似的實驗，并取得了相似的結(jié)果。為了比較改進的奧曲肽處方給藥后奧曲肽的藥物動力學(xué)和注射奧曲肽的藥物動力學(xué)，對上述組中的兩只猴子進行奧曲肽醋酸溶液(0.1mg/猴子)皮下給藥作為參考。在4小時的時間內(nèi)抽取血樣，加工成血漿并通過lc/ms/ms方法分析奧曲肽含量。對口服奧曲肽和皮下注射奧曲肽溶液后的奧曲肽藥物動力學(xué)進行了比較(參見圖9和10)。口服處方的結(jié)果顯示在幾個小時后吸收。圖表的形狀與皮下相比發(fā)生改變，顯示出緩慢但更久的奧曲肽釋放至血液。其可以是一種優(yōu)勢，因為其允許奧曲肽在血液中存在更久的時間，潛在地延長了活性窗口。注射奧曲肽醋酸對于人的經(jīng)過檢驗的劑量是0.lmg/患者。在猴子中的上述結(jié)果表明含有約10mg奧曲肽每劑量的改進處方能夠在人體內(nèi)產(chǎn)生治療暴露量。實施例36:穩(wěn)定數(shù)據(jù)將本發(fā)明的基礎(chǔ)和改進的奧曲肽處方維持在4℃和25℃，并定期檢測奧曲肽含量。發(fā)現(xiàn)兩種處方都是穩(wěn)定的。實施例37:含有萬古霉素、干擾素-α和特利加壓素的處方a.萬古霉素:下表43描述了改進的萬古霉素處方，其親水組分含有10％pvp和15％辛酸鈉，并含有甘油三辛酸作為疏水介質(zhì)的主要部分。萬古霉素來自于goldbiotechnology。表43在初步實驗中，上述表43的處方被直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，處方給藥后對其血漿萬古霉素水平進行了檢測。對處方的暴露量值、auc進行了測定。結(jié)果是絕對ba為5％左右(與iv相比，n＝6)。當(dāng)鹽溶液中的萬古霉素被給藥至非麻醉大鼠的空腸時，未檢測到ba。α-干擾素:下表44描述了改進的干擾素-α處方，其親水組分含有10％pvp和15％辛酸鈉，并含有甘油三辛酸作為疏水介質(zhì)的主要部分。α-干擾素在緩沖液(來自intasbiopharmaceuticals)中提供，且處方中α-干擾素緩沖液的成分用星號(*)標明。表44上述表44的處方被直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，處方給藥后對其血漿α-干擾素水平進行了檢測。c.特利加壓素:下表45描述了基礎(chǔ)特利加壓素處方和改進的特利加壓素處方，其親水組分含有10％pvp和15％辛酸鈉，并含有甘油三辛酸作為疏水介質(zhì)的主要部分。特利加壓素來自bambio。基礎(chǔ)處方基本如上述制備，改進的處方同樣基本如上述制備。表45上述表45的處方被直接給藥至非麻醉大鼠的空腸，處方給藥后對其血漿特利加壓素水平進行了檢測。實施例38:奧曲肽對生長激素的體內(nèi)抑制奧曲肽的最佳功效是抑制生長激素釋放。為了檢測本發(fā)明的奧曲肽處方抑制生長激素的效力，使用了一種大鼠模型，其中在奧曲肽處方給藥至非麻醉大鼠模型的空腸后(如上所述)，對內(nèi)生性大鼠生長激素(rgh)水平進行了監(jiān)控。與鹽水給藥對照相比，基礎(chǔ)奧曲肽處方(含有12％辛酸鈉)給藥至大鼠空腸顯示出降低的rgh水平87.4％。該結(jié)果表明在此描述的奧曲肽處方促進了以奧曲肽活性形式將其從腸內(nèi)腔遞送進入血液。實施例39:毒理學(xué)研究在wistar大鼠中進行了處方對照(僅有賦形劑，無負載)的28天毒性給藥研究。測試組的動物每天按照最大可能的處方劑量(100μl/動物/天)進行直腸給藥，連續(xù)28天。將測試組與兩個對照組進行了比較：原始組(非-治療的)和鹽水給藥組，(n＝15/組)。每天進行兩次常規(guī)臨床觀察，每周進行詳細臨床觀察。每周測定體重和食物消耗量。在末次治療后一天得到臨床病理學(xué)和病理總值。對于直腸、結(jié)腸、肝臟和腎臟進行了組織學(xué)檢查，未檢測到毒性影響。組織病理學(xué)檢測沒有疾病、沒有局部gi或全身的征象、沒有處方有關(guān)的臨床征象、沒有血液學(xué)和血液化學(xué)參數(shù)的變化、尸檢沒有宏觀征象并且沒有死亡。總而言之，該實驗證明了在28天的處方大鼠直腸給藥中，經(jīng)每日給藥后并未觀察到毒性。需要理解具有所述至少一個實施方式的幾個方面的各種變化、修飾和改進對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言都是很容易的。這些變化、修飾和改進是本說明書的一部分，并在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。從而，上文的描述和附圖僅作為示例，本發(fā)明的范圍應(yīng)當(dāng)按照附加權(quán)利要求的適當(dāng)解釋及其等價物進行確定。當(dāng)前第1頁12