本發明涉及一種用于酒精性肝炎的藥物組合物及其制備方法，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
酒精性肝炎是由于長期大量飲酒導致的肝臟疾病，嚴重酗酒時可誘發廣泛性肝細胞壞死甚至肝衰竭。該病是我國的常見肝臟疾病之一。嚴重危害人民的身體健康。酒精性肝炎主要表現為血清alt、ast升高和血清總膽紅素明顯增高，可伴有發熱、外周血中性粒細胞升高。重癥酒精性肝炎是指酒精性肝炎患者出現肝衰竭的表現，如凝血機制障礙、黃疸、肝性腦病、急性腎衰竭、上消化道出血等，常伴有內毒素血癥。
目前治療酒精性肝炎的藥物主要有糖皮質激素、己酮可可堿等，臨床使用中均有明顯副反應，如使用糖皮質激素會有較高的死亡率。使用己酮可可堿副反應以消化道癥狀如腹瀉、嘔吐、上腹部疼痛最先出現，其他不良反應癥狀包括頭疼、皮膚紅疹、自發性細菌性腹膜炎、尿道感染等。另外，臨床中治療酒精性肝炎的其他藥物主要是直接補充細胞膜的成分包括外源性補充多烯磷脂酰膽堿、促進內源性磷脂酰膽堿(s一腺苷蛋氨酸)和谷胱甘肽生成等。這類藥物還是細胞膜信使(如磷酸肌醇)的重要成分，且具有抗氧化作用。甘草酸制劑可抑制cs降解酶，使內源性cs增加，具有抗炎、抗毒、抗過敏的作用。奶薊中提取的活性成分水飛薊素(賓)具有較強的抗氧化、抗纖維化的作用。但上述藥物均不能從根本上治愈酒精性肝炎。因此研究開發低毒、安全、有效的酒精性肝炎治療藥物意義重大。
技術實現要素：
本發明的目的是提供一種用于酒精性肝炎的藥物組合物。
一種用于酒精性肝炎的藥物組合物，由如下重量份的原料藥制成：
余甘子25-75份、葡萄籽20-40份、獼猴桃根10-60份、陳皮20-60份、枳實10-40份、短管兔耳草10-30份、印度獐牙菜10-30份、刺五加10-30份、檀香10-30份、法半夏5-15份、干姜8-24份。
本發明的中藥組合物中原料藥的重量比優選為：
余甘子50份、葡萄籽25份、獼猴桃根40份、陳皮40份、枳實20份、短管兔耳草25份、印度獐牙菜25份、刺五加20份、檀香20份、法半夏10份、干姜12份。
本發明還提供了該組合物的制備方法，步驟如下:
a)按組成配比取印度獐牙菜、檀香共2味藥材，加2味藥材總重量8倍量的體積百分比30％-80％乙醇回流提取2次，每次提取2小時，合并2次藥液，濾過，藥渣a備用；藥液減壓濃縮至干，得干浸膏a；
b)按組成配比取除檀香和印度獐牙菜之外的其余藥材，加藥渣a，再加水提取2次，每次加水量為藥材總重量的6-12倍量體積，回流提取，每次提取2小時，濾過，合并藥液，藥液減壓濃縮至干，得干浸膏b；
c)將上述干浸膏a和b合并，粉碎成細粉，加入常規藥學輔料以常規藥學方法制成常規藥學制劑。
本發明優選的，上述組合物的制備方法，步驟a)中的乙醇體積濃度為70％；
本發明優選的，上述組合物的制備方法，步驟b)中加水量為藥材總重量的10倍量體積.
本發明優選的，上述組合物的制備方法，步驟c)為：
將上述干浸膏a和b合并，粉碎成細粉，加入玉米淀粉200份、微晶纖維素40份，以體積濃度75％制粒后，加入微粉硅膠5份，壓片，即得。
本發明具有如下優點：
1.本發明的藥物組合物對酒精肝引起的轉氨酶升高有較好的保護作用，且能明顯改善酒精肝引起的膽紅素指標升高問題。
2.本發明發現，配方中增加獼猴桃根和葡萄籽，臨床療效明顯提高。
具體實施方式
下述實施例用于舉例說明本發明中藥組合物的制備，但其不能對本發明的范圍構成任何限制。
實施例1用于酒精性肝炎的藥物組合物
1.制劑a的制備
配方組成：
余甘子50g、葡萄籽25g、獼猴桃根40g、陳皮40g、枳實20g、短管兔耳草25g、印度獐牙菜25g、刺五加20g、檀香20g、法半夏10g、干姜12g。
制備方法：
a)按組成配比取印度獐牙菜、檀香共2味藥材，加體積百分比70％乙醇提取2次，每次加70％乙醇的量是2味藥材總重量的8倍，回流提取，每次提取2小時，濾過，合并藥液，藥渣a備用；藥液減壓濃縮至干，得干浸膏a5.6g；
b)按組成配比取除檀香和印度獐牙菜之外的其余藥材，加藥渣a，再加水提取2次，每次加水量為藥材總重量的10倍，回流提取，每次提取2小時，濾過，合并藥液，藥液減壓濃縮至干，得干浸膏b39.4g；
c)將上述干浸膏a和b合并，粉碎成細粉，加入玉米淀粉200g、微晶纖維素40g、微粉硅膠5g，常規藥學方法制粒及壓片，每片0.5g，得制劑a。用法用量：口服，一次4粒，一日2次。
2.制劑b的制備
配方組成：
制劑b配方為制劑a配方中剔除葡萄籽和獼猴桃根，即余甘子50g、陳皮40g、枳實20g、短管兔耳草25g、印度獐牙菜25g、刺五加20g、檀香20g、法半夏10g、干姜12g。
制法和服用量同制劑a。
實施例2用于酒精性肝炎的藥物組合物
配方組成：
余甘子25g、葡萄籽20g、獼猴桃根10g、陳皮20g、枳實10g、短管兔耳草10g、印度獐牙菜10g、刺五加10g、檀香10g、法半夏5g、干姜8g。
制備方法同實施例1。
實施例3用于酒精性肝炎的藥物組合物
配方組成：
余甘子25g、葡萄籽20g、獼猴桃根10g、陳皮20g、枳實10g、短管兔耳草10g、印度獐牙菜10g、刺五加10g、檀香10g、法半夏5g、干姜8g。
制備方法步驟如下:
a)按組成配比取印度獐牙菜、檀香共2味藥材，加2味藥材總重量8倍量的體積百分比30％乙醇回流提取2次，每次提取2小時，合并2次藥液，濾過，藥渣a備用；藥液減壓濃縮至干，得干浸膏a；
b)按組成配比取除檀香和印度獐牙菜之外的其余藥材，加藥渣a，再加水提取2次，每次加水量為藥材總重量的6倍量體積，回流提取，每次提取2小時，濾過，合并藥液，藥液減壓濃縮至干，得干浸膏b；
c)將上述干浸膏a和b合并，粉碎成細粉，加入淀粉、微晶纖維素、滑石粉等常規藥學輔料以常規藥學方法制成膠囊劑。
實施例4用于酒精性肝炎的藥物組合物
配方組成：
余甘子75g、葡萄籽40g、獼猴桃根60g、陳皮60g、枳實40g、短管兔耳草30g、印度獐牙菜30g、刺五加30g、檀香30g、法半夏15g、干姜24g。
制備方法步驟如下:
a)按組成配比取印度獐牙菜、檀香共2味藥材，加2味藥材總重量8倍量的體積百分比80％乙醇回流提取2次，每次提取2小時，合并2次藥液，濾過，藥渣a備用；藥液減壓濃縮至干，得干浸膏a；
b)按組成配比取除檀香和印度獐牙菜之外的其余藥材，加藥渣a，再加水提取2次，每次加水量為藥材總重量的12倍量體積，回流提取，每次提取2小時，濾過，合并藥液，藥液減壓濃縮至干，得干浸膏b；
c)將上述干浸膏a和b合并，粉碎成細粉，加入糖粉、微晶纖維素等常規藥學輔料以常規藥學方法制成顆粒劑。
實施例5用于酒精性肝炎的藥物組合物
配方組成：
余甘子50g、葡萄籽20g、獼猴桃根50g、陳皮30g、枳實30g、短管兔耳草20g、印度獐牙菜30g、刺五加30g、檀香30g、法半夏12g、干姜15g。
制備方法步驟如下:
a)按組成配比取印度獐牙菜、檀香共2味藥材，加2味藥材總重量8倍量的體積百分比60％乙醇回流提取2次，每次提取2小時，合并2次藥液，濾過，藥渣a備用；藥液減壓濃縮至干，得干浸膏a；
b)按組成配比取除檀香和印度獐牙菜之外的其余藥材，加藥渣a，再加水提取2次，每次加水量為藥材總重量的8倍量體積，回流提取，每次提取2小時，濾過，合并藥液，藥液減壓濃縮至干，得干浸膏b；
c)將上述干浸膏a和b合并，粉碎成細粉，加入玉米淀粉194g、微晶纖維素36g，以體積濃度75％制粒后，加入微粉硅膠4g，壓片，即得。
實施例6用于酒精性肝炎的藥物組合物
配方組成：
余甘子44g、葡萄籽22g、獼猴桃根40g、陳皮20g、枳實30g、短管兔耳草30g、印度獐牙菜30g、刺五加25g、檀香25g、法半夏15g、干姜20g。
制備方法步驟如下:
a)按組成配比取印度獐牙菜、檀香共2味藥材，加2味藥材總重量8倍量的體積百分比70％乙醇回流提取2次，每次提取2小時，合并2次藥液，濾過，藥渣a備用；藥液減壓濃縮至干，得干浸膏a；
b)按組成配比取除檀香和印度獐牙菜之外的其余藥材，加藥渣a，再加水提取2次，每次加水量為藥材總重量的9倍量體積，回流提取，每次提取2小時，濾過，合并藥液，藥液減壓濃縮至干，得干浸膏b；
c)將上述干浸膏a和b合并，粉碎成細粉，加入玉米淀粉180g、微晶纖維素36g，以體積濃度75％制粒后，加入微粉硅膠4.5g，壓片，即得。
實驗例：治療酒精性肝炎的臨床觀察
病例入組標準
根據2010年10月中華醫學會肝病分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的酒精性肝病的診斷標準入組：
1)長期飲酒史，一般超過5年，折合酒精量男性≥40g/d，女性≥20g/d，或2周內大量飲酒史(>80g/d)；
2)天冬氨酸氨基轉移酶(ast)升高幅度明顯大于丙氨酸氨基轉移酶(alt)升高幅度，且ast/alt≥2；
3)除外其他病因引起的肝炎；
4)治療前1個月均未用過明顯降酶藥物。
試驗分組
入選病例依入院先后隨機分為兩組：試驗1組63例，試驗2組62例、對照組63例，分組治療均征得患者及家屬同意，三組的性別、年齡、病程、影像學以及治療前肝酶學指標差異無統計學意義。
服藥方案
治療期間囑患者絕對禁酒，適當減少熱量攝入。試驗1組和試驗2組患者分別給予實施例1制備的制劑a和制劑b，均口服，一次4片，一日2次，療程4周。對照組患者給予復方甘草酸苷片，西安利君制藥有限責任公司產銷，口服，一次2片，一日3次，療程4周。其中，試驗2組和試驗1組的區別在于，試驗2組配方中剔除了葡萄籽和獼猴桃根。
觀測指標
主要療效評價指標
1)癥狀和體征：包括乏力、厭食、肝區不適、肝脾腫大等。
2)肝功能：天冬氨酸氨基轉移酶(ast)、丙氨酸氨基轉移酶(alt)、γ-谷氨酰轉肽酶(ggt)、總膽紅素(tbil)。
安全性指標
血尿常規、腎功能
療效判斷標準
顯效：主要癥狀和體征消失，肝功能恢復正常；
有效：主要癥狀和體征明顯改善，alt、ast、ggt、tbil至少一項下降75％；
無效：未達到上述標準。
顯效率與有效率合計為總有效率。
統計學處理：
應用spssl7.0統計軟件進行統計學分析，兩樣本率的比較用χ2檢驗，指標測定結果比較用t檢驗。
試驗結果
表1治療前后肝功能情況比較
注：*，與治療前相比，p<0.01；#與試驗2組相比，p<0.05
結果顯示：治療前后三組患者肝功能指標均得到了明顯改善，提示該藥具有一定保肝作用。其中試驗1組對四項指標均有改善作用，而試驗2組僅對四項指標中的2項指標有顯著改善作用，且試驗1組在改善三種轉氨酶方面具顯著優于試驗2組(p<0.05)，表明配方中獼猴桃根和葡萄籽對于治療酒精肝作用有較重要的支持作用。
表2三組臨床療效比較[n(％)]
χ2檢驗，與對照組比較，*p<0.05
表2結果顯示：對照組63例患者，顯效39例，有效9例，無效15例，總有效率為76.2％；試驗1組63例患者，顯效43例，有效12例，無效8例，總有效率為87.3％；試驗2組62例患者，顯效40例，有效12例，無效10例，總有效率為83.9％。與對照組相比，試驗1組總有效率明顯提高(p<0.05)，而試驗2組(配方中剔除了獼猴桃根和葡萄籽)有提高趨勢。提示本發明配方可用于治療酒精性肝炎，且試驗1組臨床療效尤佳。
此外，患者服藥前后腎功能、血尿常規均在正常范圍內，且未見明顯的不良反應，提示該藥臨床應用安全性高。
經對治療酒精性肝炎的臨床觀察，上述實施例2～6均能達到實施例1制劑a的臨床效果。