本發明涉及布洛芬緩釋膠囊及其制備方法，屬于藥物制劑領域。
背景技術：
：布洛芬是臨床上使用多年的非甾體抗炎藥，同時也具有抗風濕和解熱鎮痛的作用，其療效和副作用等方面優于阿司匹林和對乙酰氨基酚。臨床上用于風濕性、尖風濕性關節炎的長期治療，還可廣泛用于治療各種中度疼痛及炎癥、發熱等疾病。布洛芬的生物半衰期短(1.8－2h)，目前國內上市的其普通制劑等，需要頻繁給藥。然而，長期用藥可導致消化不良、惡心等副作用，因此，目前臨床上多用于其緩釋制劑如布洛芬緩釋膠囊，其與普通片相比，不僅能夠持久發揮療效，而且副作用低，同時使用方便，病人順應性高。目前，布洛芬緩控釋制劑主要是采用有機高分子材料制備成的骨架型、親水凝膠型或微球緩釋制劑，然而,有些有機高分子材料在作為藥物釋放體系時也存在一些缺陷,如機械強度低、化學穩定性差、生物相容性不理想,甚至有一定的毒性,限制了其在生物體內的應用。與此相比,有序介孔材料如納米結構的二氧化硅(sio2)作為藥物載體材料具有無毒、生物相容性、較好的化學和機械穩定性、親水和多孔等性質,理論上可控制被吸附或包埋藥物的擴散速率,且在ph值改變下不發生溶脹,也不改變多孔性,還不易被微生物攻擊,所以引起了人們的廣泛關注。同時,單一的sio2材料作為藥物緩釋體系,仍然存在一些難以解決的困難。第一，二氧化硅材料藥物負載量較低，會明顯提高生產成本；第二，二氧化硅材料負載藥物后釋放速度較快，有時無法達到緩釋目的；第三，本領域中二氧化硅材料主要是單純負載藥物，在不添加任何輔料的前提下會導致藥物穩定性降低。技術實現要素：本發明的第一方面是一種布洛芬緩釋膠囊，其由布洛芬、介孔二氧化硅顆粒、聚乙二醇和有機高分子聚合物組成。在一個實施方案中，所述介孔二氧化硅顆粒選自mcm-41、sba-15、hms、msu、sba-3、mcm-48和tud-1中的一種或多種；優選為sba-15，所述sba-15的粒徑為1-2μm，平均孔徑為8-11nm，比表面積600m2/g。在另一個實施方案中，所述有機高分子聚合物為羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素和苯乙烯馬來酸共聚物中的一種或多種。在又一個實施方案中，所述布洛芬、介孔二氧化硅顆粒、聚乙二醇和有機高分子聚合物的重量比為1：0.5-2：0.1-0.5：0.5-2。進一步地，所述布洛芬、介孔二氧化硅顆粒、聚乙二醇和有機高分子聚合物的重量比為1：1：0.4：1.2。在一個優選地實施方案中，所述布洛芬緩釋膠囊還添加棕櫚酸甲酯，所述布洛芬與棕櫚酸甲酯的重量比為1：0.06。本發明的第二方面提供一種布洛芬緩釋膠囊的制備方法，其包括以下步驟：1)將介孔二氧化硅顆粒和聚乙二醇加入溶劑中進行超聲；2)向溶劑體系中加入布洛芬，攪拌揮發溶劑獲得負載布洛芬的介孔顆粒；3)采用有機高分子輔料對介孔顆粒進行包覆，獲得的顆粒粉碎過篩，裝膠囊即得。在一個實施方案中，所述溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮和二氯甲烷中的一種或多種。本發明的第三方面是提供所述布洛芬緩釋膠囊在制備治療炎癥或疼痛疾病方面藥物中的應用。本發明發現在介孔材料負載布洛芬的過程中，添加聚乙二醇和棕櫚酸甲酯后，可以改善介孔材料對布洛芬的負載量，并且在高負載量的前提下，還可以保證負載布洛芬介孔材料的緩釋速率以及制劑的穩定性。另外，本發明所制備的緩釋膠囊，無需添加其他輔料，制備過程簡單，利于工業化生產。具體實施方式還可進一步通過實施例來理解本發明，其中所述實施例說明了一些制備或使用方法。然而，要理解的是，這些實施例不限制本發明。現在已知的或進一步開發的本發明的變化被認為落入本文中描述的和以下要求保護的本發明范圍之內。以下實施例中，所使用的sba-15的粒徑為1-2μm，平均孔徑為8-11nm，比表面積600m2/g。實施例1布洛芬緩釋膠囊的制備將0.5gsba-15(上海甄準生物科技有限公司)和0.2g聚乙二醇400加入50ml乙醇中超聲10-15min；然后向溶劑體系中加入0.5g布洛芬，室溫下攪拌4h后旋轉蒸發溶劑獲得負載布洛芬的sba-15顆粒；將0.5g羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯溶于50ml甲醇-丙酮溶液(體積比1：1)中，然后向溶液中加入1g負載布洛芬的sba-15顆粒，攪拌1h后，旋轉蒸發溶劑，獲得的顆粒粉碎過40目篩；裝入膠囊即得。實施例2布洛芬緩釋膠囊的制備將0.5gsba-15(上海甄準生物科技有限公司)、0.2g聚乙二醇400和30mg棕櫚酸甲酯加入50ml乙醇中超聲10-15min；然后向溶劑體系中加入0.5g布洛芬，室溫下攪拌4h后旋轉蒸發溶劑獲得負載布洛芬的sba-15顆粒；將0.5g羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯溶于50ml甲醇-丙酮溶液(體積比1：1)中，然后向溶液中加入1g負載布洛芬的sba-15顆粒，攪拌1h后，旋轉蒸發溶劑，獲得的顆粒粉碎過40目篩；裝入膠囊即得。實施例3介孔材料布洛芬負載量考察取20mg介孔材料以及不同劑量的聚乙二醇和棕櫚酸甲酯至于50ml乙醇中超聲15min，然后分別添加20mg(sba-15)的布洛芬，在攪拌6h后通過紫外分光光度法測定乙醇溶液中布洛芬含量，計算藥物負載量和包封率；包封率＝(加入布洛芬重量-乙醇溶液布洛芬重量)/加入布洛芬重量；藥物負載量＝(加入布洛芬重量-乙醇溶液布洛芬重量)/(加入布洛芬重量-乙醇溶液布洛芬重量+介孔材料重量)；具體結果如下：sba-15聚乙二醇棕櫚酸甲酯包封率組1--51.3％組28mg-78.6％組38mg1.2mg90.1％組412mg-70.5％組512mg2mg71.8％實施例4布洛芬緩釋膠囊的體外釋放研究實施例1和2制備的布洛芬緩釋膠囊，分別取兩種緩釋顆粒依照藥典規定，分別測定其在人工胃液和人工腸液中的釋放度，具體結果如下：1)在人工胃液中的累計釋放度2h4h8h16h24h實施例11.1％2.8％4.4％6.5％9.1％實施例21.3％2.7％4.0％5.6％7.9％對比例11.5％2.6％6.3％11.2％15.8％2)在人工腸液中的累計釋放度2h4h8h16h24h實施例16.3％14.5％29.4％60.9％91.8％實施例26.6％15.7％32.9％64.1％94.7％對比例19.4％45.2％91.8％93.9％97.4％對比例1為按照實施例2的制備方法，在介孔材料負載過程中不添加聚乙二醇和棕櫚甲酯，其他用量和配比同實施例2實施例5布洛芬緩釋膠囊的體內生物利用度研究取雄性sd大鼠，體重200g左右，分別灌胃給予布洛芬原料藥、實施例1和2制備的布洛芬緩釋膠囊內容物和對比例制備的布洛芬緩釋膠囊內容物，各組給藥劑量以布洛芬計均為25mg/kg，分別與30min、1h、2h、4h、8h、16h和24h進行眼眶取血，采用hplc方法對各時間點血樣中布洛芬含量進行檢測，計算血藥濃度，并通過das2.0軟件，以布洛芬原料藥計，計算各組制劑的相對生物利用度，具體結果如下：auc(0-24h)相對生物利用度布洛芬原料25.2±19.3mg/l*h-實施例1112.9±81.8mg/l*h448％實施例2136.4±90.2mg/l*h544％對比例184.7±53.9mg/l*h336％對比例1同實施例4實施例6布洛芬緩釋膠囊的穩定性考察按照中國藥典2010年版二部附錄原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則，在高溫高濕條件下(溫度為45℃±2℃，相對濕度為75％±5％rh)進行穩定性試驗(12個月)，通過hplc檢測方法測定實施例1和2制得的布洛芬緩釋膠囊中的活性成分含量，在保存后0個月、3個月、6個月和12個月后的布洛芬含量相對于標示量的百分比。本
發明內容僅僅舉例說明了要求保護的一些具體實施方案，其中一個或更多個技術方案中所記載的技術特征可以與任意的一個或多個技術方案相組合，這些經組合而得到的技術方案也在本申請保護范圍內，就像這些經組合而得到的技術方案已經在本發明公開內容中具體記載一樣。當前第1頁12