本發明涉及藥物學領域，具體涉及一種預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物、制劑、應用及其制備方法。
背景技術：
：骨質疏松癥是中、老年人常見病、多發病，嚴重影響該類人群的健康和生活質量，骨質疏松癥及其引起的骨折在當前常見疾病中位居第7位，嚴重威脅著中、老年人的健康，使之成為全球的公共衛生問題。骨質疏松癥是以骨量減少，包括骨礦物質和基質等比例的減少、骨組織顯微結構退化為特征，表現為骨小梁結構破壞、變細和斷裂，進而導致骨的脆性增加，骨力學強度下降，載荷承受力降低，易于發生微細骨折或完全骨折的一種全身性骨骼疾病。目前多采用補鈣、性激素、降鈣素、雙膦酸鹽和氟化物等用于臨床治療，雖有一定療效，但副作用大。單純的補鈣僅能延緩但不能阻止骨量的丟失。技術實現要素：有鑒于此，本申請提供了一種預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物、制劑、應用及其制備方法；所述藏藥組合物及其制劑預防骨質疏松顯著效果，對人體無毒副作用。為解決以上技術問題，本發明提供的技術方案是一種預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物，以重量份計，所述藏藥組合物原料包括：青稞紅曲15～45份、牦牛骨10～30份、骨碎補提取物10～20份、淫羊藿提取物5～15份、鈣劑1～10份、d-氨基葡萄糖硫酸鉀鹽1～10份、硫酸軟骨素1～10份、酪蛋白磷酸肽1～10份、維生素d1～10份。優選的，以重量份計，所述藏藥組合物原料包括：青稞紅曲25～40份、牦牛骨15～25份、骨碎補提取物12～18份、淫羊藿提取物7～13份、鈣劑2～8份、d-氨基葡萄糖硫酸鉀鹽2～8份、硫酸軟骨素2～8份、酪蛋白磷酸肽2～8份、維生素d2～8份。優選的，以重量份計，所述藏藥組合物原料包括：青稞紅曲30份、牦牛骨20份、骨碎補提取物15份、淫羊藿提取物10份、鈣劑5份、d-氨基葡萄糖硫酸鉀鹽5份、硫酸軟骨素5份、酪蛋白磷酸肽5份、維生素d5份。優選的，所述鈣劑為碳酸鈣、檸檬酸鈣、磷酸鈣。優選的，所述鈣劑碳酸鈣。本發明還提供了一種預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物制劑，所述藏藥組合物制劑由上述藏藥組合物及藥學上可接受的的輔料制成。優選的，所述制劑劑型為溶液劑、糖漿劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑、丸劑、片劑、凍干粉劑、貼劑、凝膠劑、膜劑、酒劑或浸膏劑。優選的，以質量百分數計，所述制劑中所述藏藥組合物含量范圍為50％～90％。優選的，以質量百分數計，所述制劑中所述藏藥組合物含量范圍為70％。本發明還提供了上述藏藥組合物在預防骨質疏松的保健食品中的應用。本發明還提供了一種預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物的制備方法，包括以下步驟：以重量份計，所述組合物原料包括：青稞紅曲15～45份、牦牛骨10～30份、骨碎補提取物10～20份、淫羊藿提取物5～15份、鈣劑1～10份、d-氨基葡萄糖硫酸鉀鹽1～10份、硫酸軟骨素1～10份、酪蛋白磷酸肽1～10份、維生素d1～10份；將所述原料粉碎后，溶劑提取，收集濾液，濃縮，即得。優選的，所述溶劑為水或乙醇。優選的，所述溶劑為水或乙醇。優選的，所述乙醇為50～75vol％乙醇。優選的，所述溶劑提取溫度為75～100℃。優選的，所述溶劑提取時間為1～3h。優選的，所述原料與所述溶劑體積比為1：(5～10)。優選的，所述濃縮具體為濃縮至密度為0.4～0.6g/ml。本發明技術方案中所述份以克計。青稞紅曲中天然他汀類物質含量高，他汀類物質可促進骨細胞增殖，能增加骨密度、修復骨的顯微結構。骨碎補提取物可以促進骨髓間充質干細胞的成骨性分化，還能促進成骨細胞的增殖和鈣化成熟，對破骨細胞性骨吸收也有一定的抑制作用，能起到改善骨質疏松癥狀的作用。淫羊藿提取物具有促進骨髓細胞dna的合成作用，促進mscs向成骨細胞分化的能力。牦牛骨骨髓中富含骨膠原蛋白,能促進鈣、磷等無機質在骨上的沉積，因而能起到修復骨膠原組織的作用。d-氨基葡萄糖硫酸鹽是一種天然氨基單糖的衍生物，是軟骨基質中合成蛋白聚糖所必需的重要成分。蛋白聚糖可以通過抑制膠原纖維的拉伸力來使關節軟骨具有吸收沖擊力的功能。同時，d-氨基葡萄糖硫酸鹽發揮直接抗炎作用，可緩解骨關節炎的疼痛癥狀，改善關節功能。硫酸軟骨素是提取于動物軟骨的黏多糖類物質，在心血管疾病、關節病的防治等方面具有重要的作用，硫酸軟骨素能提供墊襯作用，緩和行動時的沖擊和摩擦；作為輸送管道，硫酸軟骨素為軟骨輸送重要的氧供和營養素，同時把二氧化碳和廢物加以排除。另外硫酸軟骨素還可抑制破壞軟骨的酵素，以免軟骨被分解或溶解。酪蛋白磷酸肽是以牛乳酪蛋白為原料，通過生物技術制得的具有生物活性的多肽，能有效促進人體對鈣、鐵、鋅等二價礦物營養素的吸收和利用。維生素d是固醇類衍生物，既能控制和調節鈣的吸收和平滑，又是調節骨代謝的中藥體液應在，破骨細胞和成骨細胞分化與增殖都受維生素d的調節。鈣是骨骼的主要成分，鈣的攝入量影響骨骼的營養狀態。鈣劑包括無機鈣和有機酸鈣，服用鈣劑也是補鈣的方法之一。軟骨素的重要功能之一就是作為輸送管道，把重要的氧供和營養素輸送至關節，幫助清除關節內的廢物。硫酸軟骨素與d-氨基葡萄糖硫酸鹽配合使用，具有止痛，促進軟骨再生的功效，可以從根本改善關節問題。提供墊襯作用，緩和行動時的沖擊和摩擦，能將水分吸入蛋白多糖分子內，使軟骨變厚，并增加關節內的滑液量。鈣在小腸的吸收可分為主動運輸和被動吸收兩種機制。首先，在十二指腸及空腸上端(小腸上部)以可飽和的主動運輸方式吸收鈣，此過程需由維生素d通過其分子產物——鈣結合蛋白(cabp)來調節；然后在回腸及小腸末端(小腸下部)主要以不飽和的擴散輸送方式被動吸收。就小腸整體而言，下部的吸收面積遠大于上部，小腸下部鈣的吸收量占總吸收量的75％～80％。在正常的生理狀況下，小腸中下部被動吸收的區域是影響鈣平衡的主要部分，只需要增進小腸末端對鈣的吸收。由食物中攝入的鈣，在胃和小腸的酸性條件下，能處于良好的溶解狀態，但到小腸中部ph7～8弱堿性環境下，鈣離子極易形成不溶性鹽沉淀，阻礙了鈣的擴散輸送，導致吸收率下降。酪蛋白磷酸肽由于對二價金屬的親和性，能與鈣在小腸這種弱堿性環境形成可溶性絡合物，這種中等強度的可交換結合即能有效地防止磷酸鈣沉淀的形成而增加可溶性鈣的濃度，又不妨礙與腸粘膜的交換，從而促進腸內鈣的吸收。同時，由于酪蛋白磷酸肽分子帶有高濃度的電荷，使它們能夠抵抗腸內消化酶的進一步水解，這一性質成為其在腸道發揮作用的前提保證。因此選擇酪蛋白磷酸肽、維生素d和鈣劑作為本發明提供的組合物組分同時施用，能夠提高對鈣的吸收率，預防骨質疏松。本申請與現有技術相比，其詳細說明如下：本發明提供的所述預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物及其制劑，原料包括：青稞紅曲、牦牛骨、骨碎補提取物、淫羊藿提取物、碳酸鈣、d-氨基葡萄糖硫酸鉀鹽、硫酸軟骨素、酪蛋白磷酸肽、維生素d。九種組分通過多途徑起到預防骨質疏松的作用，青稞紅曲、骨碎補提取物、淫羊藿提取物共同作用可調節骨細胞生長、增殖和分化，促進成骨細胞的增殖、分化和鈣化成熟，抑制破骨細胞性骨吸收，能增加骨密度、修復骨的顯微結構，預防骨質疏松；d-氨基葡萄糖硫酸鉀鹽和硫酸軟骨素為復配改善關節問題，配合預防骨質疏松；碳酸鈣、酪蛋白磷酸肽和維生素d是以補鈣并促進鈣吸收的形式預防骨質疏松，且通過組分配比，預防骨質疏松顯著效果。同時，對人體無毒副作用。具體實施方式為了使本領域的技術人員更好地理解本發明的技術方案，下面結合具體實施例對本發明作進一步的詳細說明。本發明提供了一種預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物，以重量份計，所述藏藥組合物原料包括：青稞紅曲15～45份、牦牛骨10～30份、骨碎補提取物10～20份、淫羊藿提取物5～15份、鈣劑1～10份、d-氨基葡萄糖硫酸鉀鹽1～10份、硫酸軟骨素1～10份、酪蛋白磷酸肽1～10份、維生素d1～10份。按照本發明，優選的，以重量份計，所述藏藥組合物原料包括：青稞紅曲25～40份、牦牛骨15～25份、骨碎補提取物12～18份、淫羊藿提取物7～13份、鈣劑2～8份、d-氨基葡萄糖硫酸鉀鹽2～8份、硫酸軟骨素2～8份、酪蛋白磷酸肽2～8份、維生素d2～8份。更優選的，以重量份計，所述藏藥組合物原料包括：青稞紅曲30份、牦牛骨20份、骨碎補提取物15份、淫羊藿提取物10份、鈣劑5份、d-氨基葡萄糖硫酸鉀鹽5份、硫酸軟骨素5份、酪蛋白磷酸肽5份、維生素d5份。優選的，所述鈣劑為碳酸鈣、檸檬酸鈣、磷酸鈣。更優選的，所述鈣劑碳酸鈣。本發明還提供了一種預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物制劑，所述藏藥組合物制劑由上述藏藥組合物及藥學上可接受的的輔料制成。按照本發明，所述制劑劑型為溶液劑、糖漿劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑、丸劑、片劑、凍干粉劑、貼劑、凝膠劑、膜劑、酒劑或浸膏劑。優選的，以質量百分數計，所述制劑中所述藏藥組合物含量范圍為50％～90％。更優選的，以質量百分數計，所述制劑中所述藏藥組合物含量范圍為70％。本發明還提供了上述藏藥組合物在預防骨質疏松的保健食品中的應用。本發明還提供了一種預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物的制備方法，包括以下步驟：以重量份計，所述組合物原料包括：青稞紅曲15～45份、牦牛骨10～30份、骨碎補提取物10～20份、淫羊藿提取物5～15份、鈣劑1～10份、d-氨基葡萄糖硫酸鉀鹽1～10份、硫酸軟骨素1～10份、酪蛋白磷酸肽1～10份、維生素d1～10份；將所述原料粉碎后，溶劑提取，收集濾液，濃縮，即得。按照本發明，所述溶劑為水或乙醇。優選的，所述溶劑為水或乙醇。更優選的，所述乙醇為50～75vol％乙醇。優選的，所述溶劑提取溫度為75～100℃。優選的，所述溶劑提取時間為1～3h。所述原料與所述溶劑體積比為1：(5～10)。所述濃縮具體為濃縮至密度為0.4～0.6g/ml。本發明技術方案中所述份以克計。實施例1預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物及其制備方法藏藥組合物原料包括：青稞紅曲30g、牦牛骨20g、骨碎補提取物15g、淫羊藿提取物10g、碳酸鈣5g、d-氨基葡萄糖硫酸鉀鹽5g、硫酸軟骨素5g、酪蛋白磷酸肽5g、維生素d5g。制備方法：將上述原料粉碎后，90℃經溶劑提取2.5h，收集濾液，取所述濾液濃縮至密度為0.5g/ml，即得；所述溶劑為75vol％乙醇；所述原料與所述溶劑體積比為1：8。實施例2本實施例與實施例1的區別在于：藏藥組合物原料包括：青稞紅曲15g、牦牛骨10g、骨碎補提取物10g、淫羊藿提取物5g、碳酸鈣1g、d-氨基葡萄糖硫酸鉀鹽1g、硫酸軟骨素1g、酪蛋白磷酸肽1g、維生素d1g。實施例3本實施例與實施例1的區別在于：藏藥組合物原料包括：青稞紅曲25g、牦牛骨15g、骨碎補提取物12g、淫羊藿提取物7g、碳酸鈣2g、d-氨基葡萄糖硫酸鉀鹽2g、硫酸軟骨素2g、酪蛋白磷酸肽2g、維生素d2g。實施例4本實施例與實施例1的區別在于：藏藥組合物原料包括：青稞紅曲40g、牦牛骨25g、骨碎補提取物18g、淫羊藿提取物13g、碳酸鈣8g、d-氨基葡萄糖硫酸鉀鹽8g、硫酸軟骨素8g、酪蛋白磷酸肽8g、維生素d8g。實施例5本實施例與實施例1的區別在于：藏藥組合物原料包括：青稞紅曲45g、牦牛骨30g、骨碎補提取物20g、淫羊藿提取物15g、碳酸鈣10g、d-氨基葡萄糖硫酸鉀鹽10g、硫酸軟骨素10g、酪蛋白磷酸肽10g、維生素d10g。實施例6本實施例與實施例1的區別在于：藏藥組合物原料包括：青稞紅曲30g、牦牛骨20g、骨碎補提取物15g、淫羊藿提取物10g、檸檬酸鈣5g、d-氨基葡萄糖硫酸鉀鹽5g、硫酸軟骨素5g、酪蛋白磷酸肽5g、維生素d5g。實施例7本實施例與實施例1的區別在于：藏藥組合物原料包括：青稞紅曲30g、牦牛骨20g、骨碎補提取物15g、淫羊藿提取物10g、磷酸鈣5g、d-氨基葡萄糖硫酸鉀鹽5g、硫酸軟骨素5g、酪蛋白磷酸肽5g、維生素d5g。實施例8本實施例與實施例1的區別在于：制備方法：將實施例所述原料粉碎后，經75℃溶劑提取1h，收集濾液，取所述濾液濃縮至密度為0.6g/ml，即得；所述溶劑為水；所述原料與所述溶劑體積比為1：5。實施例9本實施例與實施例1的區別在于：制備方法：將實施例所述原料粉碎后，經100℃溶劑提取3h，收集濾液，取所述濾液濃縮至密度為0.4g/ml，即得；所述溶劑為50vol％乙醇；所述原料與所述溶劑體積比為1：10。實施例10預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物溶液劑取實施例1～9制得的藏藥組合物，添加常規輔料，混勻，按照常規方法，制得預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物溶液劑；以質量百分數計，所述藏藥組合物溶液劑中所述藏藥組合物含量為50％。實施例11預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物糖漿劑取實施例1～9制得的藏藥組合物，添加常規輔料，混勻，按照常規方法，制得預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物糖漿劑；以質量百分數計，所述藏藥組合物糖漿劑中所述藏藥組合物含量為52％。實施例12預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物顆粒劑取實施例1～9制得的藏藥組合物，添加常規輔料，混勻，按照常規方法，制得預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物顆粒劑；以質量百分數計，所述藏藥組合物顆粒劑中所述藏藥組合物含量為55％。實施例13預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物膠囊劑取實施例1～9制得的藏藥組合物，添加常規輔料，混勻，按照常規方法，制得預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物膠囊劑；以質量百分數計，所述藏藥組合物膠囊劑中所述藏藥組合物含量為60％。實施例13預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物散劑取實施例1～9制得的藏藥組合物，添加常規輔料，混勻，按照常規方法，制得預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物散劑；以質量百分數計，所述藏藥組合物散劑中所述藏藥組合物含量為65％。實施例14預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物丸劑取實施例1～9制得的藏藥組合物，添加常規輔料，混勻，按照常規方法，制得預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物丸劑；以質量百分數計，所述藏藥組合物丸劑中所述藏藥組合物含量為68％。實施例15預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物片劑取實施例1～9制得的藏藥組合物，添加常規輔料，混勻，按照常規方法，制得預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物片劑；以質量百分數計，所述藏藥組合物片劑中所述藏藥組合物含量為70％。實施例15預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物凍干粉劑取實施例1～9制得的藏藥組合物，添加常規輔料，混勻，按照常規方法，制得預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物凍干粉劑；以質量百分數計，所述藏藥組合物凍干粉劑中所述藏藥組合物含量為72％。實施例16預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物貼劑取實施例1～9制得的藏藥組合物，添加常規輔料，混勻，按照常規方法，制得預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物貼劑；以質量百分數計，所述藏藥組合物貼劑中所述藏藥組合物含量為75％。實施例17預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物凝膠劑取實施例1～9制得的藏藥組合物，添加常規輔料，混勻，按照常規方法，制得預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物凝膠劑；以質量百分數計，所述藏藥組合物凝膠劑中所述藏藥組合物含量為80％。實施例18預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物膜劑取實施例1～9制得的藏藥組合物，添加常規輔料，混勻，按照常規方法，制得預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物膜劑；以質量百分數計，所述藏藥組合物膜劑中所述藏藥組合物含量為82％。實施例19預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物酒劑取實施例1～9制得的藏藥組合物，添加常規輔料，混勻，按照常規方法，制得預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物酒劑；以質量百分數計，所述藏藥組合物酒劑中所述藏藥組合物含量為85％。實施例20預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物浸膏劑取實施例1～9制得的藏藥組合物，添加常規輔料，混勻，按照常規方法，制得預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物浸膏劑；以質量百分數計，所述藏藥組合物浸膏劑中所述藏藥組合物含量為90％。實施例21對實施例1制備的藏藥組合物進行理化指標檢測，結果見表1。表1項目指標鉛(以pb計)mg/kg≤1.5砷(以as計)mg/kg≤1.0總汞(以hg計)mg/kg≤0.3檢測結果顯示，通過本發明提供的制備方法制得的中藥組合物中，降低了鉛、總砷、總汞等重金屬的含量，將鉛的含量控制在1.5mg/kg以內，總砷的含量控制在1.0mg/kg以內，總汞的含量控制在0.3mg/kg以內，對人體無毒副作用。實施例22急性毒性最大耐受試驗根據本發明實施例10～20制備的藏藥組合物制劑在動物體內進行急性毒性最大耐受試驗，對小鼠給藥的日最大耐受量為成人日用量的420倍，在此劑量下未觀察到本發明制備得到的制劑的毒性反應。實施例23小鼠模型試驗模型制作和給藥實施例1～9制備得到的預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物，分別加水混勻，制得預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物溶液劑；以質量百分數計，所述藏藥組合物溶液劑中所述藏藥組合物含量為50％；分別編號a-i。大鼠隨機分為10組，每組10只。除空白對照組外，其他9組大鼠腹腔注射50mg/kgbw戊巴比妥鈉溶液麻醉，中下腹部去毛用碘酒和酒精進行局部消毒后，沿腹壁正中線做1cm左右切口對大鼠實施去勢手術，摘除雙側卵巢。雌性大鼠切除卵巢3月后，雌激素水平下降，骨轉換加速，骨吸收大于骨形成，骨重建失衡引起骨量減少,骨小梁結構改變，骨生物力學性能變差，骨脆性增加且易發生骨折，形成明顯骨質疏松狀態。每日經口灌胃給予各實驗組藏藥組合物，空白對照組、模型組給予蒸餾水，實驗周期12周。按照具體實施方式記載的試驗進行股骨重量、股骨總鈣含量的檢測，結果見表2。表2大鼠股骨重量及骨鈣含量與空白組比較，模型組單位股骨鈣含量顯著降低，說明去勢模型造模成功；與空白組比較，本發明提供預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物作為實驗組的單位股骨鈣含量顯著升高。實施例24長期臨床試驗一、試驗對象1、參照“中國人骨質疏松癥建議診斷標準(第二稿)”，必須具備全身疼痛，多以腰背疼痛為明顯，輕微外傷可致骨折，或脊柱后突畸形，或骨密度(bmd)減少2個標準差以上者。2、納入標準：1)具有典型的op臨床癥狀，符合op診斷標準；2)年齡在45-70歲之間者；3)自愿作為受試對象，簽署知情同意書，并能接受試驗藥物劑型，保證完成療程者。3、排除標準：1)有甲狀旁腺功能亢進、骨軟化癥、類風濕關節炎、多發性骨髓瘤等繼發性骨質疏松癥及其它嚴重合并癥者；2)呈現明顯駝背畸形、殘疾及喪失勞動能力者；3)患有嚴重心腦血管病，肝、腎、肺及造血系統原發性疾病者；④在療程觀察期內，由于各種原因，如外出、居住地遷移等不能按要求得到隨訪者；⑤對本藥物過敏者或對多種藥物過敏者；4)精神病或老年性癡呆患者；5)試驗期間未能按規定用藥或中途退出者。根據上述標準選取患者50例，其中男25例，女25例，平均年齡50歲。二、治療方法1、藥劑和劑量：藥劑：取實施例1制備得到的預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物，添加常規輔料，混勻，按照常規方法，制得預防骨質疏松含青稞紅曲的藏藥組合物片劑；以質量百分數計，藏藥組合物片劑中藏藥組合物含量為50％；劑量：一日兩次，每次一片。以30天為一個療程，連續進行兩個療程。2、療效標準：根據鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)〔s〕北京：中國醫藥科技出版社，2002；357-358.來制定療效標準。顯效：疼痛完全消失，bmd檢查顯示骨質密度增加；有效：疼痛明顯緩解，bmd檢查未見骨質密度下降；無效：與治療前比較，各方面均無改善。3、試驗結果：50例患者經治療后全部符合顯效標準。以上僅是本發明的優選實施方式，應當指出的是，上述優選實施方式不應視為對本發明的限制，本發明的保護范圍應當以權利要求所限定的范圍為準。對于本
技術領域：
的普通技術人員來說，在不脫離本發明的精神和范圍內，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護范圍。當前第1頁12