本發明涉及藥物制劑領域，特別涉及一種多西他賽注射劑的制備方法。
背景技術：
多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，其通過促進微管聚集，并阻止微管正常性的生理解聚，從而避免了癌細胞的快速分裂，使其停止在g2期和m期，直至死亡。無論是單藥還是與其他藥物聯合使用，在治療多種實體腫瘤(乳腺癌、非小細胞肺癌和前列腺癌等)中均顯示出良好的療效。
多西他賽注射液
但是由于多西他賽難溶水中，注射液中必須加入增溶劑聚山梨酯80，同時臨床使用時需用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液進行稀釋。同時多西他賽穩定性差，稀釋后很容易析出沉淀而不能長時間存放。
技術實現要素：
有鑒于此，本發明提供一種多西他賽注射劑的制備方法。多西他賽注射液使用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液稀釋至臨床使用濃度后，穩定性好，在2～25℃放置3個月沒有析出沉淀，產品質量符合國家藥品質量標準。
為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：
本發明提供了一種多西他賽注射劑的制備方法，在增溶劑中加入多西他賽，再與溶劑混合，除菌灌裝；所述加入的時間不少于15min。
為了保證多西他賽與增溶劑的接觸時間，本發明提供的制備方法關鍵在于多西他賽的持續加入，且加入時間不低于15min。
在本發明的另一些具體實施方案中，所述加入的時間不少于20min。
在本發明的一些具體實施方案中，所述加入的時間為15min～30min。
在本發明的一些具體實施方案中，所述加入的速度為勻速。
在本發明的另一些具體實施方案中，當所述多西他賽注射劑的生產批量為8g時，所述加入的速度不大于0.53g/min；當所述多西他賽注射劑的生產批量為4g時，所述加入的速度不大于0.265g/min。
在本發明的另一些具體實施方案中，當所述多西他賽注射劑的生產批量為8g時，所述加入的速度不大于0.27g/min；當所述多西他賽注射劑的生產批量為4g時，所述加入的速度不大于0.13g/min。
在本發明的另一些具體實施方案中，所述加入的速度為0.13g/min～0.53g/min。
為了保證多西他賽與增溶劑的接觸時間不低于15min，多西他賽的加入速度隨著批量的改變而改變。比如批量(多西他賽8g)，所加入的速度不大于0.53g/min，如果批量縮小(如多西他賽4g)，則加入速度不大于0.265g/min。
在本發明的一些具體實施方案中，所述多西他賽注射劑還包括ph調節劑。
在本發明的一些具體實施方案中，所述增溶劑為聚山梨酯80，所述溶劑為無水乙醇，所述ph調節劑為無水枸櫞酸。
在本發明的一些具體實施方案中，多西他賽與所述增溶劑的質量比為1:27。
在本發明的一些具體實施方案中，多西他賽與所述增溶劑、所述溶劑、所述ph調節劑的質量比為：8:216:158:0.28。
本發明還提供了所述的制備方法制得的多西他賽注射劑。
本發明通過研究發現，在多西他賽制備工藝中控制多西他賽勻速加入的速度和時間后，多西他賽的溶解性得到了很大的提高，因而多西他賽注射液用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液稀釋后在2～25℃放置3個月沒有析出沉淀，產品質量符合國家藥品質量標準。本發明提供的制備方法簡單可行，易于工藝化大生產。
本發明提供了一種穩定的多西他賽注射液藥物組合物的制備方法，將其用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液稀釋至臨床使用濃度后可以長期保存而未析出沉淀。本發明有效解決了多西他賽用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液稀釋至臨床使用濃度后穩定性差，容易析出沉淀，不能長時間保存的缺點，從而提高了用藥安全性。
具體實施方式
本發明公開了一種多西他賽注射劑的制備方法，本領域技術人員可以借鑒本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明的方法及應用已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和范圍內對本文所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。
本發明提供的多西他賽注射液是以多西他賽為活性成分，以聚山梨酯80為增溶劑，無水乙醇為溶劑、無水枸櫞酸作為ph調節劑制備而成，其包含以下的制備步驟：
a)將適量的枸櫞酸加入到聚山梨酯80溶液中，攪拌至完全溶解；
b)將處方量的多西他賽加入到步驟(a)所得的溶液中，加入的同時開啟攪拌。多西他賽加入時需勻速加入，加入時間不得低于15min，優選不得低于20min；
c)步驟(b)結束后加入適量無水乙醇溶液，混合均勻后通過0.22μm的濾芯進行除菌過濾，然后進行灌裝軋蓋即得多西他賽注射液。
本發明提供的多西他賽注射劑的制備方法，保證了多西他賽注射液使用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液稀釋至臨床使用濃度后，在2～25℃放置3個月沒有析出沉淀，產品質量符合國家藥品質量標準。
本發明提供的多西他賽注射劑及其制備方法中所用原料及試劑均可由市場購得。
下面結合實施例，進一步闡述本發明：
實施例1(多西他賽勻速加入的時間為15min)：
處方：
工藝：
1)將適量的枸櫞酸加入到聚山梨酯80溶液中，攪拌至完全溶解；
2)將處方量的多西他賽加入到步驟(1)所得的溶液中，加入的同時開啟攪拌。控制多西他賽的加入速度，使其勻速加入的時間為15min，即多西他賽的加入速度為0.53g/min；
3)步驟(2)結束后加入適量無水乙醇溶液，混合均勻后通過0.22μm的濾芯進行除菌過濾，然后進行灌裝軋蓋即得多西他賽注射液。
實施例2(多西他賽勻速加入的時間為30min)：
工藝：
1)將適量的枸櫞酸加入到聚山梨酯80溶液中，攪拌至完全溶解；
2)將處方量的多西他賽加入到步驟(1)所得的溶液中，加入的同時開啟攪拌。控制多西他賽的加入速度，使其勻速加入的時間為30min，即多西他賽的加入速度為0.27g/min；
3)步驟(2)結束后加入適量無水乙醇溶液，混合均勻后通過0.22μm的濾芯進行除菌過濾，然后進行灌裝軋蓋即得多西他賽注射液。
實施例3(多西他賽勻速加入的時間為15min)：
處方：
工藝：
1)將適量的枸櫞酸加入到聚山梨酯80溶液中，攪拌至完全溶解；
2)將處方量的多西他賽加入到步驟(1)所得的溶液中，加入的同時開啟攪拌。控制多西他賽的加入速度，使其勻速加入的時間為15min，即多西他賽的加入速度為0.265g/min；
3)步驟(2)結束后加入適量無水乙醇溶液，混合均勻后通過0.22μm的濾芯進行除菌過濾，然后進行灌裝軋蓋即得多西他賽注射液。
實施例4(多西他賽勻速加入的時間為30min)：
工藝：
1)將適量的枸櫞酸加入到聚山梨酯80溶液中，攪拌至完全溶解；
2)將處方量的多西他賽加入到步驟(1)所得的溶液中，加入的同時開啟攪拌。控制多西他賽的加入速度，使其勻速加入的時間為30min，即多西他賽的加入速度為0.13g/min；
3)步驟(2)結束后加入適量無水乙醇溶液，混合均勻后通過0.22μm的濾芯進行除菌過濾，然后進行灌裝軋蓋即得多西他賽注射液。
對比例1(多西他賽勻速加入的時間為5min)：
工藝：
1)將適量的枸櫞酸加入到聚山梨酯80溶液中，攪拌至完全溶解；
2)將處方量的多西他賽加入到步驟(1)所得的溶液中，加入的同時開啟攪拌。控制多西他賽的加入速度，使其勻速加入的時間為5min,即多西他賽的加入速度為1.6g/min；
3)步驟(2)結束后加入適量無水乙醇溶液，混合均勻后通過0.22μm的濾芯進行除菌過濾，然后進行灌裝軋蓋即得多西他賽注射液。
對比例2(多西他賽勻速加入的時間為5min)：
工藝：
1)將適量的枸櫞酸加入到聚山梨酯80溶液中，攪拌至完全溶解；
2)將處方量的多西他賽加入到步驟(1)所得的溶液中，加入的同時開啟攪拌。控制多西他賽的加入速度，使其勻速加入的時間為5min,即多西他賽的加入速度為0.8g/min；
3)步驟(2)結束后加入適量無水乙醇溶液，混合均勻后通過0.22μm的濾芯進行除菌過濾，然后進行灌裝軋蓋即得多西他賽注射液。
實施例7(原研制劑、實施例1～4、對比實施例1～2在2～25℃下放置不同時間的析出沉淀情況)：
表1
表1結果表明，當多西他賽的勻速加入時間不低于15min時，多西他賽注射液用用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液稀釋后在2～25℃放置3個月沒有析出沉淀。
實施例8(原研制劑、實施例1～4、對比實施例1～2在2～25℃下放置不同時間的含量變化情況)
表2
結果表明，當多西他賽的勻速加入時間不低于15min時，多西他賽注射液用用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液稀釋后在2～25℃放置3個月后含量不低于90％，符合國家藥典標準要求。
實施例9(測定配伍后實施例～4和對比實施例1～2中多西他賽的可溶性程度)
多西他賽為難溶性藥物，多西他賽注射液使用吐溫80增溶，其配伍后會能否在水溶液達到完全溶解狀態，是影響配伍溶液穩定性的重要指標。為了證明制備工藝中控制多西他賽勻速加入的速度和時間后，多西他賽的溶解性得到了很大的提高，本實驗例測定了多西他賽的可溶性程度。
本實驗采用0.2采用的微孔濾膜將配伍后實施例1～4和對比實施例1～2的溶液進行過濾，以除去樣品中可能存在沒有溶解的多西他賽，通過對比濾液中多西他賽的含量與多西他賽總含量，則可計算出多西他賽的可溶性程度(可溶性程度＝濾液中多西他賽的含量/多西他賽總含量*100％)，實驗結果如表3所示：
表3
*示與對比實施例1相比具有顯著差異(p＜0.05),#示與對比實施例2相比具有顯著差異(p＜0.05)
實驗結果表明，對比實施例1、2由于加入時間較短，多西他賽配伍后的可溶性程度不如實施例1～4，說明延長多西他賽的加入時間，控制多西他賽的加入速度，可顯著(p＜0.05)增加多西他賽的溶解度，從而提高多西他賽注射液的穩定性。
以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護范圍。