本技術總體上涉及鈉通道阻斷化合物、其衍生物以及此類化合物作為藥理學藥劑的用途。

背景技術：

1、數百萬人患有與疼痛、瘙癢和/或咳嗽相關的病狀。疼痛可能是如神經病、痛覺過敏和阿片使用障礙等病狀的癥狀或原因。在許多情況下，用于治療此類病狀的藥物不能提供緩解或產生不可忍受的副作用。因此，現有的治療不足以治療許多患有這些病狀的患者。

技術實現思路

1、本發明提供了可用于治療如疼痛、瘙癢和咳嗽等與電壓門控鈉通道nav1.8的異常活性相關的病狀的化合物。

2、(a)第一組化合物：

3、一方面，本發明提供了一種式(i)化合物：

4、

5、以及其藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物，其中，a是芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基是未經取代的或被一個或多個選自由以下組成的組的基團取代的：其中鹵代烷基鏈可以是完全或部分鹵化的鹵代-c1-c4烷基、經取代的或未經取代的c1-c8烷基、其中烷基鏈可以是完全或部分氘化的氘化c1-c4烷基、c3-c10環烷基、鹵素、氰基、硝基、c1-c8烷氧基、其中鹵代烷氧基鏈可以是完全或部分鹵化的鹵代烷氧基、或芳基烷氧基；

6、b是芳基或雜芳基，其中該芳基可以具有1至4個取代基，并且雜芳基可以具有1至3個取代基，這些取代基獨立地選自鹵素、c1-c8烷基、鹵代烷基或烷氧基；

7、r1、r2、r3和r4獨立地選自h、鹵素、-oh、c1-c6-烷基、其中氟烷基鏈可以是完全或部分氟化的c1-c6氟烷基、c3-c8支鏈烷基、其中支鏈氟烷基鏈可以是完全或部分氟化的c3-c8支鏈氟烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、環烷氧基、鹵代烷氧基、硫代烷氧基、硝基、氰基、-c(r')(r”)-環烷基、c(r')(r”)-芳基、-nr'r”、經取代的或未經取代的3-8元環烷基、3-8元環烯基或3-6元雜環烷基，其中該3-6元雜環烷基包含至少一個獨立地選自o、s和n的雜原子；

8、r5是h或c1-c3烷基；并且

9、r6是-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhr'、-c(＝o)nr'r”，或式(ii)：

10、

11、其中：

12、x1和x2兩者是o、nh或nr'；或者

13、x1是o，并且x2是nh或nr'；

14、r7是nh2、nhr'、nr'r”、c1-c3烷基、c3-c8環烷基、鹵代烷基、鹵代環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。

15、在各個實施例中，本發明的化合物是式(iii)化合物：

16、

17、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6和b在式(i)中描述；

18、q、t和w獨立地是n或cr9；

19、r9是h、鹵素、-cd3、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、-cf3、-ocf3或經取代的或未經取代的環烷氧基；

20、x是h、鹵素、-cd3、烷基、鹵代烷基、烷氧基、環烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、-cf3或ocf3；

21、r8是h、羥基、鹵素、-cd3、c1-c6-烷基、支鏈烷基、其中烷基鏈是完全或部分鹵化的鹵代烷基、烷氧基、芳基烷氧基、環烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、-ch2-環烷基、-ch(ch3)-環烷基、三氟甲基、環丙基甲基或經取代的或未經取代的3-6元環烷基。

22、在另一個實施例中，b是

23、

24、其中r6在上文中描述；z是cr10、n或n-o-；其中r10是h、鹵代、-cd3、c1-c8烷基、鹵代烷基或烷氧基。

25、在另一個實施例中，r6是

26、

27、其中：

28、x1和x2兩者是o、nh或nr'；或者

29、x1是o，并且x2是nh或nr'；

30、r7是nh2、nhr'、nr'r”、c1-c3烷基、c3-c8環烷基、鹵代烷基、鹵代環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。

31、在另一個實施例中，r6是

32、

33、其中：

34、x1是o，x2是nh，并且r7是c1-c3烷基。

35、在另一個實施例中，r6不包括-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhr'或-c(＝o)nr'r”。

36、在另一個實施例中，b是苯基環。

37、在另一個實施例中，b是吡啶環。

38、在另一個實施例中，r1是h、-ch3或f。

39、在另一個實施例中，r2是氯、-cf3、h、2-吡唑啉或1-甲基-1h-吡唑-4-基。在另一個實施例中，r3是h、-cf3或f。

40、在另一個實施例中，r4是h。

41、在另一個實施例中，r8是h、-ch3或-o-ch3。

42、在另一個實施例中，r7是-ch3。

43、在另一個實施例中，x是f或-cn。

44、在另一個實施例中，q是n或ch。

45、在另一個實施例中，w是ch，并且t是ch。

46、在另一個實施例中，z是cr10，并且r10是h或f。

47、在另一個實施例中，該化合物選自由以下組成的組：

48、

49、

50、

51、

52、

53、

54、

55、

56、

57、

58、

59、(b)第二組化合物

60、一方面，本發明提供了一種式(i)化合物：

61、

62、以及其藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物，其中：

63、a和b獨立地是芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基是未經取代的或被一個或多個選自由以下組成的組的基團取代的：其中鹵代烷基鏈可以是完全或部分鹵化的鹵代-c1-c4烷基、經取代的或未經取代的c1-c8烷基、其中烷基鏈可以是完全或部分氘化的氘化c1-c4烷基、c3-c10環烷基、鹵素、氰基、硝基、c1-c8烷氧基、其中鹵代烷氧基鏈可以是完全或部分鹵化的鹵代烷氧基、以及芳基烷氧基；

64、r1、r2、r3和r4獨立地選自氫、-oh、鹵素、c1-c6-烷基、其中氟烷基鏈可以是完全或部分氟化的c1-c6氟烷基、c3-c8支鏈烷基、其中支鏈氟烷基鏈可以是完全或部分氟化的c3-c8支鏈氟烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、環烷氧基、鹵代烷氧基、硫代烷氧基、硝基、氰基、-c(r')(r”)-環烷基、c(r')(r”)-芳基、nr'r”、3-8元環烷基、3-8元環烯基、3-6元雜環烷基，其中的任何一個可以具有一個或多個取代基，其中該3-6元雜環烷基包含至少一個獨立地選自o、s和n的雜原子，飽和或不飽和5元或更多元環或任選地含有1個或多個獨立地選自o、s和n的雜原子的芳基環，其中每個5元或更多元環是未經取代的或被一至五個選自以下的取代基取代的：氫、氰基、鹵代或甲基；由r1、r2、r3和r4中的至少兩個形成的稠環，其中該稠環選自由以下組成的組：任選飽和的含有5-6個環成員的碳環基或雜環基，其中該雜環基包括一個或多個雜原子；

65、r5是h或經取代的或未經取代的c1-c3烷基；

66、r6是-(ch2)nra、-(crbrc)nra、-(crbrc)n-(och2ch2)nra、-(crbrc)n-(nr'ch2ch2)nra、-(crbrc)n-(nr'ch2ch2o)nra或-(crbrc)n-(nhch2ch2nh)nra；

67、其中ra是h、c1-c6-烷基、c2-c8支鏈烷基、c3-c8環烷基、芳基、雜芳基、4-7元雜環基、烯基、炔基、鹵代烷基、oh、烷氧基、環烷氧基、鹵代烷氧基、-(och2ch2)nrb、-nr'r”、-coonr'r”、-coor'、烷基磺酰基、芳基磺酰基或-so2nr'r”；

68、rb獨立地選自h、f、c1-c6-烷基、鹵代烷基、支鏈烷基、芳基、雜芳基、3-7元碳環基、具有一個或多個雜原子的4-7元雜環基；

69、rc是h、c1-c6烷基或f；

70、rc和rb任選地形成3-6元碳環或具有一個或多個雜原子的4-6元雜環；

71、r7是nh2、-nhr'、c1-c3烷基、經取代的或未經取代的c3-c4環烷基、鹵代烷基、鹵代環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。

72、在各個實施例中，本發明的化合物是式(ii)化合物：

73、

74、其中環b以及基團r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7在權利要求1中描述；

75、r8是h、羥基、鹵素、-cd3、c1-c6-烷基、支鏈烷基、其中烷基鏈是完全或部分鹵化的鹵代烷基、烷氧基、芳基烷氧基、環烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、-ch2-環烷基、-ch(ch3)-環烷基、三氟甲基、環丙基甲基、3-6元環烷基或3-6元雜環烷基，其中的任何一個可以具有一個或多個取代基，其中該3-6元雜環烷基包含至少一個獨立地選自o、s和n的雜原子；

76、q、t和w獨立地選自n或cr9；

77、r9是h、鹵素、-cd3、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、-cf3、-ocf3或環烷氧基，其中的每一個是任選取代的；

78、x是h、鹵素、-cd3、烷基、鹵代烷基、烷氧基、環烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、-cf3或-ocf3。

79、在另一個實施例中，本發明的化合物是式(iii)化合物：

80、

81、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7在上文式(i)中描述；

82、r8、w、t、q和x在上文式(ii)中描述；

83、z是ch、n、cf或n+-o-。

84、在另一個實施例中，x是f。

85、在另一個實施例中，r8是-ch3。

86、在另一個實施例中，q是n。

87、在另一個實施例中，q是n，w是ch，并且t是ch。

88、在另一個實施例中，r1是h或f。

89、在另一個實施例中，r2是h、氯或cf3。

90、在另一個實施例中，r3是h或cf3。

91、在另一個實施例中，r4是h。

92、在另一個實施例中，r5是h。

93、在另一個實施例中，r7是甲基。

94、在另一個實施例中，r6是氮雜環丁烷、吡咯烷、-ch2-oh、-ch-(ch3)-oh、-ch-ch2-nh-ch3、-ch2-nh2、ch-(ch3)-nh2、-ch2-nh2、-c-(ch3)2-nh2或-環丁基-nh2。

95、在另一個實施例中，r9是h。

96、在另一個實施例中，該式(i)化合物選自由以下組成的組：

97、

98、

99、

100、

101、(c)第三組化合物

102、一方面，本發明提供了一種式(i)化合物化合物：

103、

104、以及其藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物，其中：

105、a是包含至少一個選自由o、s或n組成的組的雜原子的經取代的或未經取代的雜芳基環；

106、其中a上的一個或多個取代選自h、-oh、鹵代、c1-c8-烷基、c1-c8完全或部分氟化的氟烷基、c2-c8支鏈烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、環烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、-c(r')(r”)-環烷基、c(r')(r”)-芳基、-nr'r”、經取代的或未經取代的3-8元環烷基、3-8元環烯基或3-6元雜環烷基，其中該3-6元雜環烷基包含至少一個獨立地選自o、s和n的雜原子；

107、b是經取代的或未經取代的芳基或雜芳基，其中這些取代選自由以下組成的組：經取代的或未經取代的c1-c8烷基、其中烷基鏈可以是完全或部分氘化的氘化c1-c4烷基、其中烷基鏈是完全或部分鹵化的鹵代-c1-c4烷基、c3-c10環烷基、鹵素、氰基、硝基、c1-c8烷氧基、其中鹵代烷氧基鏈可以是完全或部分鹵化的鹵代烷氧基、或芳基烷氧基；

108、c是經取代的或未經取代的芳基或雜芳基，其中一個或多個取代獨立地選自由以下組成的組：鹵代、c1-c8烷基、鹵代烷基、烷氧基；

109、r1選自由以下組成的組：h和c1-c4烷基；

110、r2選自由以下組成的組：式(ii)：

111、-c(＝o)nh2和-c(＝o)nr'r”；

112、其中，

113、m和n獨立地是0或1；并且

114、x1是o，并且x2是nh或nr'；或者

115、x1和x2兩者是o、nh或nr'；或者

116、x1是o，并且x2是nr3；其中r3選自由以下組成的組：cd3、c1-c4烷基或環烷基、鹵代烷基、鹵代環烷基、芳基、雜芳基和雜環基、(c1-c6)烷基-oh、(c1-c6)烷基-nhr'、(c1-c6)烷基-nr'r”、(c1-c6)烷基-o-(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基-n-(c1-c6)烷基；

117、r4選自由以下組成的組：-nh2、-nr'r”、c1-c4烷基、c3-c8-環烷基、鹵代烷基、鹵代環烷基、芳基、雜芳基和雜環基。

118、在另一個實施例中，b是包含一個或多個n原子的6元經取代的或未經取代的雜芳基環。該雜芳基環中的這些n原子可以呈n-氧化物的形式。在某些實施例中，含b環的該n-氧化物選自吡啶基n-氧化物、吡嗪基n-氧化物和嘧啶基n-氧化物。

119、在另一個實施例中，該化合物是式(iii)化合物：

120、

121、其中，q、t和w獨立地是n或cr6；

122、r6是h、鹵素、-cd3、烷基、環烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、-cf3、-ocf3或經取代的或未經取代的環烷氧基；

123、r5是h、-oh、鹵代、-cd3、c1-c6-烷基、支鏈烷基、其中烷基鏈是完全或部分鹵化的鹵代烷基、烷氧基、芳基烷氧基、環烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、-ch2-環烷基、-ch(ch3)-環烷基、三氟甲基、環丙基甲基、經取代的或未經取代的3-6元環烷基，其中的任何一個可以具有一個或多個取代基；

124、x是h、鹵代、-cd3、烷基、鹵代烷基、烷氧基、環烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、-cf3、-ocf3。

125、在另一個實施例中，該化合物是式(iv)化合物：

126、

127、其中：

128、z是cr10、n或n+o-；其中r10是h、鹵代、-cd3、c1-c8烷基、鹵代烷基或烷氧基。

129、在某些實施例中，環a是具有至少一個獨立地選自n、o或s的雜原子的經取代的或未經取代的6元或更多元雜芳基環。

130、在某些實施例中，環a是經取代的或未經取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。

131、在某些實施例中，環a是具有至少一個雜原子的經取代的或未經取代的6元雜芳基，其中該雜原子是n。在某些實施例中，環a是具有至少2個n原子的經取代的或未經取代的6元雜芳基。

132、在其它實施例中，在這些式(i)、式(iii)和/或式(iv)化合物中，a是：

133、

134、其中q1、q2、q3和q4獨立地選自由以下組成的組：n、n+o-或cr7；其中q1、q2、q3和q4中的至少兩個是cr7；

135、r7是h、-oh、鹵代、-cd3、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、-cf3、-ocf3、經取代的或未經取代的5或6元環雜環基或雜芳基、飽和雜環基或部分不飽和雜環基、o-芳基、o-雜芳基、o-環烷基或o-環雜烷基。

136、在其它實施例中，在這些式(i)、式(iii)和/或式(iv)化合物中，a是：

137、

138、其中，

139、q2和q4獨立地是n或n+o-；

140、q2是n或n+o-；q4是cr7；或者

141、q2是cr7，q4是n或n+o-；

142、r8和r9獨立地選自由以下組成的組：h、-oh、鹵代、-cd3、經取代的或未經取代的c1-c6烷基、支鏈烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、nh2、nhr'、nr'r”、芳基、雜芳基、-cf2ch3和-cf2cf3；

143、在其它實施例中，在這些式(i)、式(iii)和/或式(iv)化合物中，a是：

144、

145、其中，

146、q3和q4獨立地是n或n+o-；

147、q3是n或n+o-，并且q4是cr7；或者

148、q3是cr7，q4是n或n+o-；其中r7、r8和r9在上文中定義。

149、在其它實施例中，在這些式(i)、式(iii)和/或式(iv)化合物中，a是：

150、

151、其中，

152、q1和q4獨立地是n或n+o-；

153、q1是n或n+o-，并且q4是cr7；

154、q1是cr7，并且q4是n或n+o-；或者

155、q1或q4是cr7；其中r7、r8和r9在上文中定義。

156、在其它實施例中，在這些式(i)、式(iii)和/或式(iv)化合物中，a是：

157、

158、其中q1和q2是n；其中r8和r9在上文中定義。

159、在其它實施例中，在這些式(i)、式(iii)和/或式(iv)化合物中，a是：

160、

161、其中q1是cr7，q2是n；r7、r8和r9在上文中定義。

162、在其它實施例中，在這些式(i)、式(iii)和/或式(iv)化合物中，a是：

163、

164、其中，q1是n；q2是cr7；r7、r8和r9在上文中定義。

165、在其它實施例中，在這些式(i)、式(iii)和/或式(iv)化合物中，r2是：

166、

167、其中m和n獨立地是0或1；

168、x1是o，并且x2是nh，并且r4是烷基，例如甲基。

169、在其它實施例中，在這些式(i)、式(iii)和/或式(iv)化合物中，r2是：

170、

171、其中m和n獨立地是0或1；

172、x1是o，并且x2是o，并且r4是nh2或烷基，例如甲基。

173、在其它實施例中，r2是-s(＝o)ch3。在另一個實施例中，在這些式(iii)和/或式(iv)化合物中，q是n或ch；r5是甲基或-ome，x是f或cn。在其它實施例中，在這些式(iii)和/或式(iv)化合物中，q是cf。在其它實施例中，r7、r8和r9獨立地選自由以下組成的組：h、甲基、氟、氯、溴、cf3、環丙基、二氟苯基和二甲基吡唑。在其它實施例中，在這些式(iii)和/或式(iv)化合物中，r10是h或f。在其它實施例中，在這些式(iii)和/或式(iv)化合物中，z是n或ch。

174、在本發明的某些實施例中，r2不包含-c(＝o)nh2或-c(＝o)nr'r”。

175、在某些實施例中，r2是式(ii)：

176、

177、其中，

178、m和n獨立地是0或1；并且

179、x1和x2不都是o、nh或nr'。

180、在其它實施例中，本發明的該化合物選自由以下組成的組：

181、

182、

183、

184、

185、

186、

187、

188、

189、

190、

191、

192、

193、

194、

195、(d)第四組化合物

196、一方面，本發明提供了一種式(i)化合物：

197、

198、以及其藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑化物，其中：

199、a是包含至少一個選自由o、s或n組成的組的雜原子的經取代的或未經取代的雜芳基環；

200、其中a上的一個或多個取代選自h、-oh、鹵代、c1-c8-烷基、c1-c8完全或部分氟化的氟烷基、c2-c8支鏈烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、環烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、-c(r')(r”)-環烷基、c(r')(r”)-芳基、-nr'r”、經取代的或未經取代的3-8元環烷基、3-8元環烯基或3-6元雜環烷基，其中該3-6元雜環烷基包含至少一個獨立地選自o、s和n的雜原子；

201、b是經取代的或未經取代的芳基或雜芳基，其中這些取代選自由以下組成的組：經取代的或未經取代的c1-c8烷基、其中烷基鏈可以是完全或部分氘化的氘化c1-c4烷基、其中烷基鏈是完全或部分鹵化的鹵代-c1-c4烷基、c3-c10環烷基、鹵素、氰基、硝基、c1-c8烷氧基、其中鹵代烷氧基鏈可以是完全或部分鹵化的鹵代烷氧基、以及芳基烷氧基；

202、c是經取代的或未經取代的芳基或雜芳基，其中一個或多個取代獨立地選自由以下組成的組：鹵代、c1-c8烷基、鹵代烷基、烷氧基；

203、r1選自由以下組成的組：h和c1-c4烷基；

204、r2選自由以下組成的組：-(ch2)nra、-(crbrc)nra、-(crbrc)n-(och2ch2)nra、-(crbrc)n-(nr'ch2ch2)nra、-(crbrc)n-(nr'ch2ch2o)nra和-(crbrc)n-(nhch2ch2nh)nra；

205、其中ra是h、c1-c8-烷基或支鏈烷基、c3-c8環烷基、芳基、雜芳基、4-7元雜環基、烯基、炔基、鹵代烷基、oh、烷氧基、環烷氧基、鹵代烷氧基、-(och2ch2)nrb、-nr'r”、-coonr'r”、-coor'r”、烷基磺酰基、芳基磺酰基或-so2nr'r”；

206、rb是h、f、c1-c6-烷基、鹵代烷基、支鏈烷基、芳基、雜芳基、3-7元碳環基或具有一個或多個雜原子的雜環基；

207、rc是h、c1-c6烷基或f；

208、rc和rb一起任選地形成3-6元碳環或雜環；

209、r3選自由以下組成的組：c1-c3烷基、c3-c4環烷基、鹵代烷基、鹵代環烷基、芳基、雜芳基和雜環基。

210、在另一個實施例中，該化合物是式(ii)化合物：

211、

212、其中：a、c、r1、r2和r3在上文中描述；q、t和w獨立地是n或cr5；

213、r5是h、鹵素、-cd3、烷基、環烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、-cf3、-ocf3或環烷氧基；

214、r4是h、-oh、鹵代、-cd3、c1-c6-烷基、支鏈烷基、其中烷基鏈是完全或部分鹵化的鹵代烷基、烷氧基、芳基烷氧基、環烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、-ch2-環烷基、-ch(ch3)-環烷基、三氟甲基、環丙基甲基、3-6元環烷基或3-6元雜環烷基，其中的任何一個可以具有一個或多個取代基，其中該3-6元雜環烷基包含至少一個獨立地選自o、s和n的雜原子；

215、x是h、鹵代、-cd3、烷基、鹵代烷基、烷氧基、環烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、-cf3或-ocf3。

216、在另一個實施例中，該化合物是式(iii)化合物：

217、

218、其中，z是ch、n、cf或n+o-；并且a、w、t、q、x、r1、r2、r3和r4在上文中描述。

219、在其它實施例中，在這些式(i)、式(ii)和/或式(iii)化合物中，環a是具有一個或多個雜原子的經取代的或未經取代的5-6元雜芳基。該5-6元環雜芳基包括n作為該一個或多個雜原子。該雜原子n可以呈n-氧化物的形式，其中該n-氧化物選自由以下組成的組：吡啶基n-氧化物、吡嗪基n-氧化物、噠嗪基n-氧化物和嘧啶基n-氧化物。

220、在其它實施例中，a是包含至少一個雜原子的6元雜芳基，其中該雜原子是n。在某些實施例中，a是包含2個n原子的6元雜芳基。

221、在其它實施例中，在這些式(i)、式(ii)和/或式(iii)化合物中，環a可以是經取代的或未經取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。

222、在其它實施例中，在這些式(i)、式(ii)和/或式(iii)化合物中，環a是：

223、

224、其中q1、q2、q3和q4獨立地選自由以下組成的組：n、n+o-或cr6；其中q1、q2、q3和q4中的至少兩個是cr6；r6是h、-oh、鹵代、-cd3、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、-cf3、-ocf3、經取代的或未經取代的5或6元環雜環基或雜芳基、飽和雜環基或部分不飽和雜環基、o-芳基、o-雜芳基、o-環烷基或o-環雜烷基。

225、在其它實施例中，在這些式(i)、式(ii)和/或式(iii)化合物中，環a是：

226、

227、其中，

228、q2和q4獨立地是n或n+o-；

229、q2是n或n+o-，并且q4是cr6；或者

230、q2是cr6，并且q4是n或n+o-；

231、r7和r8獨立地選自由以下組成的組：h、-oh、鹵代、-cd3、經取代的或未經取代的c1-c6烷基、支鏈烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、nh2、nhr'、nr'r”、芳基、雜芳基、-cf2ch3和-cf2cf3；

232、r6在上文中描述。

233、在其它實施例中，在這些式(i)、式(ii)和/或式(iii)化合物中，環a是：

234、

235、其中，

236、q3和q4是n；

237、q3是n、n+o-；q4是cr6；或者

238、q3是cr6，q4是n或n+o-；其中r7和r8在上文中定義。

239、在其它實施例中，在這些式(i)、式(ii)和/或式(iii)化合物中，環a是：

240、

241、其中

242、q1和q4獨立地是n或n+o-；

243、q1是n或n+o-，并且q4是cr6；或者

244、q1是cr6，并且q4是n或n+o-；其中r6、r7和r8在上文中描述。

245、在其它實施例中，在這些式(i)、式(ii)和/或式(iii)化合物中，環a是：

246、

247、其中q1和q2是n；其中r7和r8在上文中描述。

248、在其它實施例中，在這些式(i)、式(ii)和/或式(iii)化合物中，環a是：

249、

250、其中q1是cr6，并且q2是n；r6、r7和r8在上文中描述。

251、在其它實施例中，在這些式(i)、式(ii)和/或式(iii)化合物中，環a是：

252、

253、其中，q1是n；q2是cr6；r6、r7和r8在上文中描述。

254、在其它實施例中，在這些式(i)、式(ii)和/或式(iii)化合物中，r1是h。

255、在其它實施例中，在這些式(i)、式(ii)和/或式(iii)化合物中，r3是甲基。

256、在其它實施例中，在這些式(i)、式(ii)和/或式(iii)化合物中，r2是h、甲基、-ch2-nh2、-ch2-nh-ch3、-ch2-oh、-ch(nh2)(ch3)、-ch2-oh、-ch(oh)(ch3)、-ch(cf3)(nh2)、-ch2-o-ch3、氨基-環丙基、吡咯烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃或羥基吡咯烷酮。

257、在其它實施例中，在這些式(ii)和/或式(iii)化合物中，t是n。在其它實施例中，t是n，w是ch，并且q是ch。

258、在其它實施例中，在這些式(ii)和/或式(iii)化合物中，r4是甲基。在其它實施例中，在這些式(ii)和/或式(iii)化合物中，x是f。

259、在其它實施例中，在這些式(ii)和/或式(iii)化合物中，z是n或ch。

260、在其它實施例中，本發明的該化合物選自由以下組成的組：

261、

262、

263、

264、

265、另一方面，本發明提供了電壓門控鈉通道nav1.8的抑制劑。抑制劑可以具有確定的化學結構，如上文所描述的化合物中的任何化合物的結構。

266、另一方面，本發明提供了通過向患有病狀的受試者提供本發明的化合物，如上文所描述的化合物中的任何化合物來治療受試者的病狀的方法。

267、該病狀可能與電壓門控鈉通道的異常活性有關。該病狀可能是腹部癌痛、急性咳嗽、急性特發性橫貫性脊髓炎、急性瘙癢、急性疼痛、重大創傷/損傷中的急性疼痛、氣道高反應性、過敏性皮炎、過敏、強直性脊柱炎、哮喘、特應性、白塞氏病、膀胱疼痛綜合征、骨癌疼痛、臂叢神經損傷、燒傷、灼口綜合征、焦磷酸鈣沉積病、頸源性頭痛、夏科氏神經性骨關節病、化療誘導的口腔粘膜炎、化療誘導的周圍神經病、膽汁淤積、慢性咳嗽、慢性瘙癢、慢性下背痛、慢性疼痛、慢性胰腺炎、慢性創傷后頭痛、慢性廣泛疼痛、叢集性頭痛、復雜區域疼痛綜合征、復雜區域疼痛綜合征、持續單側面部疼痛伴另外發作、接觸性皮炎、咳嗽、牙痛、糖尿病性神經病變、糖尿病性周圍神經病變、彌漫性特發性骨骼骨質增生、椎間盤變性疼痛、與高效抗逆轉錄病毒療法(haart)相關的遠端感覺性多發性神經病(dsp)、埃勒斯-當洛斯(ehlers-danlos)綜合征、子宮內膜異位癥、大皰性表皮松解癥、癲癇、紅斑性肢痛癥、法布里病、小關節綜合征、背部手術失敗綜合征、家族性偏癱性偏頭痛、纖維肌痛、舌咽神經痛、舌咽神經性疼痛、痛風、頭頸癌疼痛、炎性腸病、炎性疼痛、遺傳性紅斑性肢痛癥、腸易激綜合征、腸易激綜合征、瘙癢、幼年特發性關節炎、肥大細胞增多癥、骨髓增生異常癥、偏頭痛、多發性硬化、肌肉骨骼損傷、肌筋膜口面疼痛、缺血后神經變性、ii型神經纖維瘤病、神經性眼痛、神經性疼痛、神經性疼痛、傷害感受性疼痛、非心源性胸痛、視神經炎、口腔粘膜疼痛、口面部疼痛、骨關節炎、骨關節炎、膀胱活動過度、先天性甲肥厚、疼痛、癌癥引起的疼痛、化療引起的疼痛、糖尿病引起的疼痛、疼痛綜合征、疼痛性關節成形術、胰腺炎、帕金森氏病、陣發性極度疼痛障礙、天皰瘡、圍手術期疼痛、周圍神經病、持續性特發性牙槽疼痛、持續性特發性面部疼痛、幻肢疼痛、幻肢疼痛、風濕性多肌痛、帶狀皰疹后神經痛、乳房切除術后疼痛綜合征、術后疼痛、中風后疼痛、手術后疼痛、開胸術后疼痛綜合征、創傷后應激障礙、術前疼痛、瘙癢、銀屑病、銀屑病關節炎、陰部神經痛、壞疽性膿皮病、放射療法引起的周圍神經病、雷諾氏病、腎絞痛、腎絞痛、腎衰竭、類風濕性關節炎、唾液腺疼痛、結節病、坐骨神經痛、硬皮病、鐮狀細胞病、小纖維神經病、脊髓損傷疼痛、脊椎前移、自發性疼痛、殘端疼痛、亞急性咳嗽、顳下頜關節紊亂綜合征、緊張型頭痛、三叉神經痛、血管性腿部潰瘍、外陰疼痛或揮鞭樣相關病癥。另一方面，本發明提供了使用本發明的化合物，如上文所描述的化合物中的任何化合物制備藥物的方法。

268、另一方面，本發明提供了包含本發明的化合物，如上文所描述的化合物中的任何化合物的產物，用于治療受試者的病狀，如上文所描述的病狀中的任何病狀。