本公開涉及治療頭頸癌的方法，以及用于該方法的表達異源tcr的修飾的免疫應答細胞的群體。

背景技術：

1、頭頸癌是一組影響口腔、鼻腔、喉嚨、喉部、鼻竇或唾液腺的癌癥，并且大多數為鱗狀細胞癌。總之，這些癌癥位列最常見癌癥第七位，并且位列癌癥致死原因第九位，它們在全球影響超過550萬人。這種癌癥與吸煙和飲酒密切相關，盡管其他已知的風險因素源于病毒，并包括愛潑斯坦-巴爾(epstein-barr)病毒或人乳頭瘤病毒感染。hpv+和hpv-頭頸癌的突變概況表明，這些是根本不同的癌癥。

2、頭頸癌通常影響55歲至65歲的個體，男性受影響的頻率是女性的兩倍。診斷后的平均5年存活率為42-64％。早期口腔癌的治愈率有所提高，然而，大多數患者患有更晚期的癌癥，這不太容易治療。一線療法成功后，很大百分比例的患者在20年內以9％至23％的比率發展為第二原發性腫瘤，其通常是由于與原發性腫瘤相同的致癌暴露。

3、根據tnm分類系統對診斷進行分期，其中t是腫瘤的大小和構型，n是淋巴結轉移的存在與否，且m是遠處轉移的存在與否。t、n和m特征組合起來產生癌癥的“分期”，從i期到ivb期。

4、手術切除和放射治療(包括3d適形放射治療、調強放射治療、粒子束治療和近距離放射治療)或伴隨的化療方案是大多數頭頸癌的主要療程，作為具有區域轉移的腫瘤(iii期或iv期)的標準治療。對于沒有區域轉移的早期原發性癌(i期或ii期)，僅手術可能已足夠治療。典型的化療藥劑包括紫杉醇和卡鉑的組合。多西他賽也被批準用于晚期頭頸癌的治療，無論是單獨使用還是與順鉑和/或氟尿嘧啶聯合使用。

5、免疫檢查點阻斷為治療提供了另外的選項。派姆單抗被批準用于轉移性或不可切除的再發性hnscc的一線治療，并且納武單抗被批準用于治療在鉑類化療期間或之后出現疾病進展的再發性或轉移性hnscc。一些針對頭頸部的鱗狀細胞癌的靶向抗體治療選項包括西妥昔單抗、貝伐單抗和埃羅替尼，包括西妥昔單抗與常規化療順鉑的組合。西妥昔單抗和鉑/5-氟尿嘧啶(5-fu)是公認的一線方案。

6、對于再發性、不可切除性或轉移性(不能選擇手術切除或放射療法)的頭頸癌，優選的一線方案包括派姆單抗，例如與基于鉑的化療藥劑(例如順鉑或卡鉑)和5-fu聯合。作為單一藥劑施用派姆單抗已被描述用于表達pd-l1且聯合陽性評分(combined?positivityscore，cps)≥1的患者。

7、需要治療、預防和/或延緩頭頸癌的進展的新療法。

技術實現思路

1、本發明人已經確定，使用包含異源cd8共受體和能夠結合mage-a4肽抗原的異源t細胞受體的修飾的t細胞作為頭頸癌的治療是有利的。包含異源cd8共受體和能夠結合mage-a4肽抗原的異源t細胞受體的修飾的t細胞可例如包含在頭頸癌或復發的頭頸癌的一線治療中。本發明人在這些方面設計了示例性的治療方案。

2、將t細胞療法納入一線治療有可能通過浸潤腫瘤來改變腫瘤微環境，并進一步利用更廣泛的免疫應答以增強和維持t細胞活化。這可以導致提高的應答的頻率、深度和持久性。此外，較早線治療中的t細胞療法具有接觸更健康患者的優勢，具有更有利的腫瘤微環境和更好的t細胞收獲。此外，更健康的患者可能對治療有更大的反應，并且具有更少的不良反應，如細胞因子釋放綜合征(cytokine?release?syndrome，crs)和血細胞減少癥。

3、t細胞療法可以包含在聯合療法中，如包含檢查點抑制劑的聯合療法和/或諸如化療的額外的抗癌療法。在聯合療法中包含修飾的t細胞可能是有利的，因為它可以減少檢查點抑制劑或額外的抗癌療法的劑量。反過來，crs和/或血細胞減少癥可被減少，特別是當抗癌療法是化療時。

4、因此，本公開提供了一種治療個體中頭頸癌的方法，包括向所述個體施用修飾的t細胞的群體，所述t細胞的群體包含異源cd8共受體和能夠結合mage-a4肽抗原的異源t細胞受體(tcr)。

5、本公開還提供了一種用于本公開的方法中的修飾的t細胞的群體，其包含異源cd8共受體和能夠結合mage-a4肽抗原的異源t細胞受體。

1.一種治療個體中頭頸癌的方法，包括向所述個體施用修飾的t細胞的群體，所述t細胞的群體包含異源cd8共受體和能夠結合mage-a4肽抗原的異源t細胞受體(tcr)。

2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述方法還包括：向所述個體施用檢查點抑制劑，任選地，其中，所述修飾的t細胞的群體和所述檢查點抑制劑在相同線數治療中被施用。

3.根據權利要求2所述的方法，其中：

4.根據權利要求2或3所述的方法，其中，所述檢查點抑制劑包括程序性死亡-1(pd-1)軸結合拮抗劑，任選地為派姆單抗。

5.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中，所述方法還包括：向所述個體施用額外的抗癌療法，任選地，其中：

6.根據權利要求5所述的方法，其中：

7.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中，所述頭頸癌為復發的頭頸癌。

8.根據權利要求7所述的方法，其中，所述頭頸癌在針對局部晚期頭頸癌的治愈意圖治療后復發，任選地，其中：

9.根據權利要求7或8所述的方法，其中：

10.根據權利要求1至6中任一項所述的方法，其中，所述個體先前未接受過頭頸癌的治療，任選地，其中，所述頭頸癌為新轉移的或不可切除的局部晚期頭頸癌。

11.根據權利要求10所述的方法，其中：

12.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中：

13.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中：

14.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中，所述修飾的t細胞相對于所述個體是自體的，任選地，其中，所述方法包括通過以下步驟產生所述群體：

15.一種修飾的t細胞的群體，其包含異源cd8共受體和能夠結合mage-a4肽抗原的異源t細胞受體，用于前述權利要求中任一項所述的方法中。