本發明屬于中藥制藥，具體涉及一種斷血流口服液及其制備方法。

背景技術：

1、斷血流為唇形科植物燈籠草或風輪菜的干燥地上部分，具有收斂止血的功效。用于治療崩漏，尿血，鼻衄，牙根出血，創傷出血等。斷血流的藥用植物風輪菜和蔭風輪中，含有皂苷類、黃酮類、氨基酸類、多糖類、酚性物質和揮發油等化合物,其中皂苷類和黃酮類化合物為斷血流止血、抗炎的主要有效成分。

2、中藥口服液的澄清度是一項重要標準，中國藥典2020年版四部通則0181指出“除另有規定外，合劑應澄清。在貯存期間不得有發霉、酸敗、異物、變色、產生氣體或其他變質現象，允許有少量搖之易散的沉淀。”斷血流目前市面上存在很多劑型，如片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液劑等，斷血流口服液作為一種常用的中藥制劑，有著服用方便、易于吸收等優點，在治療相關病癥方面具有顯著效果。然而，傳統制備方法一般為水提醇沉法，澄清度往往難以達到理想狀態，且在貯存過程中極易產生沉淀，影響產品的品質和藥效的發揮。斷血流藥材經水提后主要含黃酮、皂苷、萜類、有機酸、鞣質、多糖、蛋白質、樹脂、揮發油等化學成分，一些初生代謝水溶性大分子產物會形成蛋白端成核、多糖端成殼的膠束樣結構，大小有納米級至微米級不等，可溶于水；但由于各成分極性及溶解性差異，某些次生代謝小分子產物中難溶性成分會被增溶在膠束內，在貯存期間由于范德華力，氫鍵、疏水力等因素相互影響造成這些不溶性或難溶性小分子微粒發生緩慢聚集，導致澄清度不合格甚至沉淀生成。

3、此外，斷血流藥材的水提過程中，還可能伴隨著一系列復雜的物理化學反應，如酸堿度的變化、氧化還原反應以及酶促反應等，這些反應進一步影響了其化學成分的穩定性和溶解性。在提取液中，黃酮類化合物由于其獨特的分子結構和較強的極性，往往能夠較好地溶解于水相中，但隨著時間的推移，這些分子間的相互作用力也可能發生變化，導致溶解度降低，進而引發沉淀現象。

4、另外，值得注意的是，斷血流藥材作為一種傳統中藥材，其藥效的發揮往往與多種成分的協同作用密切相關。因此，在提取和純化過程中，需要盡量保持其原有成分的完整性和比例關系，以確保最終產品的藥效不受影響。專利cn101468086a指出，可以通過將藥液靜置冷藏方式提高溶液澄清度，解決了藥液生產過程中的澄清度問題，但過程能耗成本高，無法解決制劑在貯存過程中產生沉淀導致澄清度不合格問題。文獻《纖維素酶法提取斷血流皂苷的工藝研究》中指出纖維素酶酶解斷血流提取總皂苷的工藝條件，酶解技術能夠針對性地破壞植物細胞壁，使細胞內的有效成分更容易釋放出來，從而提高提取效率，使用纖維素酶可在一定程度上提高斷血流皂苷a含量，但未提及單獨使用纖維素酶對口服溶液劑在儲藏期間微粒聚集、澄清度不合格現象的影響。因此，急需開發一種既能很好保留有效成分含量又可解決口服液產生沉淀、澄清度不合格問題的生產工藝。

技術實現思路

1、本發明提供一種斷血流口服液及其制備方法，解決斷血流口服液澄清度不佳的問題，同時確保有效成分的含量。

2、本發明的技術方案為：

3、第一方面，提供一種斷血流口服液的制備方法，采用酶解、超微過濾和穩定劑調節聯合的方式制備，具體為：取斷血流藥材，切斷，加水回流提取，過濾，濾液減壓濃縮得到濃縮藥液，向濃縮藥液中加入酶進行酶解反應，超微過濾，濾液加穩定劑，調節ph，滅菌，罐裝，即得斷血流口服液。

4、優選的，酶為纖維素酶和果膠酶，纖維素酶的添加量為濃縮藥液重量的0.3%~0.8%，果膠酶的添加量為濃縮藥液重量的0.2%~0.5%。

5、優選的，穩定劑為聚乙烯吡咯烷酮k30和羥丙甲纖維素，其中聚乙烯吡咯烷酮的添加量為濃縮藥液重量的0.05%~0.20%，羥丙基甲基纖維素的添加量為濃縮藥液重量的0.1%~0.3%。

6、優選的，制備方法包括以下步驟：

7、1）藥材預處理：取斷血流藥材，去除雜質，洗凈并晾干后切斷；

8、2）提取濃縮：加水回流提取，過濾，將濾液減壓濃縮，得到濃縮藥液；

9、3）酶解處理：向濃縮后藥液中加入酶，攪拌，進行酶解反應；

10、4）超微過濾：將酶解反應后的藥液通過微孔過濾膜過濾；

11、5）調配：向過濾液中加入穩定劑，并調節ph；

12、6）滅菌灌裝：調配完成后的藥液，高溫瞬時滅菌；滅菌后的藥液在無菌環境中進行灌裝封口，即得成品斷血流口服液。

13、優選的，步驟2）中水的加入重量為藥材重量的6~8倍，回流提取的溫度為100℃回流提取2~3次，每次回流時間為3~4h，合并提取液，150~200目不銹鋼篩網過濾，收集濾液。

14、優選的，步驟2）中濃縮至相對密度為1.10~1.15g/cm3。

15、優選的，步驟3）中酶解反應溫度為50~60℃，反應時間為3h。

16、優選的，步驟4）中超微過濾膜的孔徑為0.18~0.22μm，操作壓力控制在0.1~0.3mpa，過濾溫度保持在20~30℃。

17、優選的，步驟5）中調節ph采用氫氧化鈉溶液，ph值調節范圍為5.0~6.0。

18、第二方面，公開了所述的斷血流口服液的制備方法制備的斷血流口服液。

19、本發明的酶解技術能夠針對性地破壞大分子物質，可使有效成分更容易釋放出來，同時也減少大分子物質在貯存過程中的聚集，但單獨使用纖維素酶無法徹底解決口服溶液劑在儲藏期間微粒聚集、澄清度不合格現象，復配果膠酶可提前部分溶解體系中不溶性微粒、膠束成分；聚乙烯吡咯烷酮k30有良好親水性和黏性，能包裹微粒，降低其表面自由能，防止聚集，羥丙甲纖維素可增加溶液黏度，阻礙微粒運動，酶和穩定劑相互協同，可以降低表面能和增加黏度兩方面防止成分聚集沉淀，穩定口服液體系。

20、但是斷血流含黃酮、皂苷、萜類等化學成分，一些水溶性大分子產物可能會形成蛋白端成核、多糖端成殼的膠束樣結構，大小有納米級至微米級不等，可溶于水；因各成分極性及溶解性差異，難溶性成分會被增溶在膠束內，在貯存期間由于范德華力，氫鍵、疏水力等因素相互影響造成微粒發生緩慢聚集，導致澄清度不合格甚至沉淀生成，故斷血流口服溶液成分復雜多變，通過簡單的有限次的組合篩選試驗無法得到所述的纖維素酶及果膠酶、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素的種類以及用量的組合比例。

21、另外，所述制備的終產品溶液的ph在5.0~6.0范圍內時可以更好的穩定貯存過程中溶液澄清度，同時保證有效成分穩定、可控，主要是因為當ph酸性過強，黃酮酚類羥基易質子化導致結構變化，堿性過強，皂苷糖苷鍵可能水解，因此控制體系在一定酸堿度環境，協同本發明所述的穩定劑等因素可能可以降低整個體系的化學反應活性，維持化學成分及穩定劑膠體體系穩定。

22、本發明與現有技術相比，具有以下有益效果：

23、1.本發明通過加入特定比例的纖維素酶及果膠酶組合，聯合超微過濾工藝，加入一定比例的聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素作為穩定劑，并控制最終溶液在一定的ph值區間改善再貯存期間斷血流口服溶液的澄清度，有效防止產品在儲存期間不溶性或難溶性小分子微粒發生緩慢聚集效性的沉淀現象的產生；能夠更有效地保留藥材中的有效成分，確保藥物儲存期間產品的藥效，有利于保證患者服用的有效性。

24、2.本發明的還帶來了顯著的經濟效益與環境效益。一方面，由于采用了更為高效的提取與純化工藝，通過采用特定比例的配方、參數等工藝，避免了采用冷藏等方法帶來的高能源消耗，從而實現了生產成本的顯著節省。另一方面，由于減少了不良品帶來的廢棄物的產生與排放，有利于環境保護。