本發明屬于抗癌藥物，具體涉及一種hic@m納米粒子及其制備方法、應用和藥物。

背景技術：

1、絨毛膜癌是一種胎盤滋養細胞異常增殖導致的惡性妊娠滋養細胞腫瘤，具有高度增殖和侵襲的潛能，嚴重危害女性的生殖安全和生命健康。絨毛膜癌可繼發于任何妊娠形式，如葡萄胎、流產以及正常妊娠等，其典型的臨床表現為陰道出血，以及肺部、生殖系統、肝部、腦部等轉移灶的表現?，F階段，絨毛膜癌的臨床治療十分依賴化療，部分患者可根據疾病情況聯合子宮切除手術，嚴重影響了患者的生活質量和生育需求。傳統化療的廣泛殺傷作用容易導致嚴重的毒副反應，如肝損傷、胃腸道反應、黏膜損傷、骨髓抑制等，以及不同程度的耐藥，導致患者預后不佳甚至死亡。因此開發效率更高、副作用更小的給藥、治療策略對于解決絨癌臨床治療難題具有重大的意義。

2、局部給藥即向患病部位輸送治療藥物，與全身給藥相比所需藥物劑量低、靶向性強、藥物降解少。這些因素有利于增加腫瘤區域的藥物利用度以及減少全身副作用。陰道和子宮均為血管豐富的結構，十分適合用于女性生殖系統疾病的局部給藥?，F有的陰道及宮腔給藥一般以片劑、栓劑、溶液等傳統劑型為主，具有易于應用和移除、可繞過首次代謝和增加小分子藥物的滲透性等優勢，但滯留性差和無法特異性遞送等問題依然局限了其在女性生殖系統腫瘤治療方面的應用。因此，能夠特異性遞送并且滯留時間長、舒適度高并且療效好的宮腔灌注藥物用于女性生殖系統腫瘤將有重大意義。

技術實現思路

1、為解決上述技術問題，本發明提供了一種hic@m納米粒子及其制備方法、應用和藥物。

2、為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

3、第一方面，本發明提供一種hic@m納米粒子，所述hic@m納米粒子以酰肼化透明質酸為載體，裝載順鉑和吲哚菁綠，并且包覆絨毛膜癌細胞膜。

4、本發明的hic@m納米粒子可被絨毛膜癌細胞同源性識別，增加藥物的細胞攝取，豐富的二硫鍵可以在腫瘤部位分解消耗gsh，促進ros積累。這一過程既可以放大sdt的抗腫瘤作用，又可以避免cddp的解毒作用，進一步誘導細胞凋亡和鐵死亡，最終實現“一箭三雕”。其次，將hic@m納米粒子分散于臨床透明質酸中，形成凝膠狀制劑，經灌注保留在子宮腔內，直接作用于病變部位。再將超聲探頭定位于下腹部作用于子宮部位，以增強sdt的協同作用，達到最佳療效和最小毒副作用的平衡。

5、第二方面，本發明提供所述hic@m納米粒子的制備方法，包括以下步驟：

6、將順鉑、吲哚菁綠與酰肼化透明質酸溶解在水中混合，得到混合溶液a，于36~37℃暗反應22～24h，產物經離心和洗滌，直到上清無色，所得沉淀即hic納米粒子；所述順鉑、吲哚菁綠與酰肼化透明質酸的質量比為1：1：2~3；

7、冰浴條件下，將hic納米粒子溶液和絨毛膜癌細胞膜混合，得到混合溶液b，對混合溶液b進行超聲處理0.5～0.6h，然后擠出，得到所述hic@m納米粒子。

8、進一步地，所述酰肼化透明質酸通過以下步驟制備：

9、將1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽和n-羥基琥珀酰亞胺加入至透明質酸溶液中，29~31℃反應0.5～0.6h，然后加入3,3'-二硫代二丙酰肼溶液，反應36～40h，所得溶液繼續透析48～50h，冷凍干燥得所述酰肼化透明質酸；

10、所述1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽、n-羥基琥珀酰亞胺、透明質酸溶液和3,3'-二硫代二丙酰肼溶液的質量體積比為0.48g：0.288g：10～12ml：35～40ml；

11、所述透明質酸溶液的濃度為0.08～0.1g/ml，所述3,3'-二硫代二丙酰肼溶液的濃度為0.05～0.6g/ml。

12、第三方面，本發明提供所述hic@m納米粒子在制備抗腫瘤藥物中的應用。

13、進一步地，所述腫瘤包括絨毛膜癌。

14、更進一步地，所述藥物為聲動力療法的藥物。

15、更進一步地，所述聲動力療法包括以聲波局部作用于人體。

16、更進一步地，所述聲波為超聲波。

17、第四方面，本發明提供一種抗絨毛膜癌的聲動力療法的藥物，所述藥物以所述hic@m納米粒子為有效成分。

18、進一步地，所述藥物為宮腔灌注劑型或靜脈注射劑型。

19、本發明具有如下有益效果：

20、（1）本發明的hic@m納米粒子中癌細胞膜包被的納米粒子可被細胞同源性識別，增加藥物的細胞攝取，與宮腔灌注策略相結合，表現出更好的靶向性。

21、（2）hic@m納米粒子中豐富的二硫鍵可以消耗腫瘤部位富集的內源性gsh，避免解毒作用，提高cddp的治療效率。大量ros在腫瘤部位積累，可放大sdt的作用，增強超聲化療的協同治療效果。

22、（3）ros積累和gsh耗竭可進一步引發細胞凋亡和鐵死亡，共同促進腫瘤細胞的清除。hic@m納米粒子在尾靜脈注射和宮腔灌注的小鼠模型中均表現出良好的生物安全性，該方法可能成為絨毛膜癌治療的新范例。

技術特征：

1.一種hic@m納米粒子，其特征在于，所述hic@m納米粒子以酰肼化透明質酸為載體，裝載順鉑和吲哚菁綠，并且包覆絨毛膜癌細胞膜。

2.權利要求1所述hic@m納米粒子的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

3.根據權利要求2所述hic@m納米粒子的制備方法，其特征在于，所述酰肼化透明質酸通過以下步驟制備：

4.權利要求1所述hic@m納米粒子在制備抗腫瘤藥物中的應用。

5.根據權利要求4所述hic@m納米粒子在制備抗腫瘤藥物中的應用，其特征在于，所述腫瘤包括絨毛膜癌。

6.根據權利要求5所述hic@m納米粒子在制備抗腫瘤藥物中的應用，其特征在于，所述藥物為聲動力療法的藥物。

7.根據權利要求6所述hic@m納米粒子在制備抗腫瘤藥物中的應用，其特征在于，所述聲動力療法包括以聲波局部作用于人體。

8.根據權利要求7所述hic@m納米粒子在制備抗腫瘤藥物中的應用，其特征在于，所述聲波為超聲波。

9.一種抗絨毛膜癌的聲動力療法的藥物，其特征在于，所述藥物以權利要求1中所述hic@m納米粒子為有效成分。

10.根據權利要求9所述的藥物，其特征在于，其特征在于，所述藥物為宮腔灌注劑型或靜脈注射劑型。

技術總結
本發明屬于抗癌藥物技術領域，具體涉及一種HIC@M納米粒子及其制備方法、應用和藥物。所述HIC@M納米粒子以酰肼化透明質酸為載體，裝載順鉑和吲哚菁綠，并且包覆絨毛膜癌細胞膜。本發明的HIC@M納米粒子不僅可以通過尾靜脈注射和聲動力聯合作用治療絨毛膜癌皮下瘤，同時可以通過創新性的宮腔灌注的給藥方式作用子宮原位腫瘤，聯合超聲治療，起到顯著的抗腫瘤效果，且均具有良好的生物安全性。本發明為順鉑和吲哚菁綠高效裝載到納米載體上提供了一種新的方法，而且還展示了宮腔灌注給藥方式聯合聲動力化療治療絨毛膜癌的巨大前景。

技術研發人員：張明真,趙浩伊,李潤青,張玉潔,張媛媛,鄧智超
受保護的技術使用者：西安交通大學
技術研發日：
技術公布日：2025/4/6