專利名稱：某些環烷基和氮雜環烷基吡咯并嘧啶；一類新的γ-氨基丁酸腦受體配位體的制作方法
同時，產生了以“異受體”表示的多重形式受體或復合的等位形式受體的可能性(Taliman和GallagerAnn.Rev.Neurosci.821-44，1985)。但一般來講，遺傳學上酶的不同形式的受體通常未見報道。我們開始應用特定的放射性探針和電泳技術研究受體，在人精神病的病因學研究中異受體將作為重要的問題出現。
用類似于實施例4的方法，由1.11g(1.13mmol)實施例1化合物制備標題化合物。
產量380mg(為理論量的39%)Rf＝0.07(甲苯/乙酸乙酯/冰醋酸＝10∶30∶1)。
實施例73-[2-正丁基-1-｛(4-羧基苯基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-環戊基甲基-2-丙烯酸二鈉鹽
將340mg(0.83mmol)實施例4化合物溶于甲醇/水中，加入1.66ml 1N氫氧化鈉溶液，然后由混合物除去溶劑。得到376mg產物(為理論量的100%)。
實施例83-[2-正丁基-1-｛(2-羧基噻吩-5-基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-環戊基甲基-2-丙烯酸二鈉鹽
已制備各種化合物以作為苯并二氮
激動劑和拮抗劑。例如，美國專利3，455，943、4，435，403、4，596，808、4，623，649和4，719，210、德國專利DE3，246，932和Liebigs Ann.Chem 1986，1749均提到苯并二氮
激動劑和拮抗劑以及相關的抗抑郁和中樞神經系統活性化合物。美國專利3，455，943公開了下式化合物
其中R1系選自氫和低級烷氧基;R2系選自氫和低級烷氧基;R3系選自氫和低級烷氧基;且X為選自下列基團的二價殘基
美國專利No.4，435，403公開了下式的化合物
其中RC為氫、低級烷基、直到6個碳原子的烷氧基烷基、3-6個碳原子的環烷基、直到8個碳原子的芳烷基或(CH2)nOR20，其中R20為直到6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環烷基或直到8個碳原子的芳烷基，且n為整數1-3;
Y為氧、兩個氫原子或NOR1，其中R1為氫、低級烷基、直到6個碳原子折芳基或芳烷基、COR2(其中R2為直到6個碳原子的低級烷基)，或Y為CHCOOR3，其中R3為氫或低級烷基，或Y為NNR4R5，其中R4和R5可相同或不同，且均為氫、低級烷基、C6-10芳基、C7-10芳烷基或CONR6R7(其中R6和R7可相同或不同，且均為氫或低級烷基)，或R4和R5與相連的氮原子一起形成一5員或6員雜環，該雜環可任意含有一個氧原子或直到3個氮原子且可任意被低級烷基取代;
Z為氫、均為直到10個碳原子且均可任意被羥基取代的烷氧基或芳烷氧基;或Z為均可任意被COOR8或CONR9R10基團取代的直到6個碳原子的烷基、C6-10芳基或C7-10芳烷基(其中R8為直到6個碳原子的烷基，R9和R10可相同或不同，且均為氫或直到6個碳原子的烷基);或Z為NR9R10，其中R9和R10的定義同上;或Z為NR11CHR12R13，其中R11和R12各自為氫或共同形成N＝C雙鍵，R13為C1-10烷基或NR14R15(其中R14和R15可相同或不同，且均為氫、OH或直到6個碳原子的烷基或烷氧基)，或R12和R13共同為氧，在此情況下R11為氫;或Z為COOR2，其中R2的定義同上;
或Y和Z一起與相連的碳原子共同形成5員或6員雜環，該環含有一氧原子、聯接的氧原子和氮原子或直到四個氮原子且該環可任意被低級烷基、羥基或氧取代。
美國專利No.4，596，808公開了下式的化合物
其中RA為H、F、CL、Br、I、NO2、CN、CH3、CF3、SCH3、NR16R17或NHCOR16，其中R16和R17可相同或不同，且均為氫、烷基、直到6個碳原子的鏈烯基或炔基、直到10個碳原子的芳烷基或環烷基，或R16和R17共同形成一飽和或不飽和的3-7員雜環。
美國專利No.4，623，649公開了下式的化合物
其中R3為下式的噁二唑殘基
(其中R5代表直到3個碳原子的低級烷基或-CO2R6酯，R6為氫或直到3個碳原子的低級烷基)，R4為氫、直到3個碳原子的低級烷基或CH2OR9，其中R9為直到3個碳原子的低級烷基，
RA為苯基或含有2-10個碳原子的烴殘基，該殘基為環狀或無環狀，飽和或不飽和，直鏈或支鏈，且可任意被羰基、甲酰基、OH、直到3個碳原子的O-烷基或苯基取代，且其中環烴中的CH2-基團可被氧代替。
美國專利No.4，719，210公開了下式化合物
其中R1為氫或保護基，R2為-CH＝CR42或-C＝CR4，R4為氫或鹵素，R3為氫、低級烷基或低級烷氧烷基，RA尤其為氫、OR7、可被芳基取代的低級烷基、低級烷氧基或NR5R6，R5和R6可相同或不同，各為氫、低級烷基，或與氮原子一起共同形成一5員或6員環，該環還可含有另一雜原子，R7為可被芳基或芳烷基任意取代的低級烷基，且每一化合物均可含有不為氫的一個或多個RA殘基。
這類化合物不同于本發明的化合物。這些美國專利所提到的碳環化合物具有吡啶或哌啶環，但缺乏本發明化合物所具有的嘧啶環。
德國專利No.DE3，246，932公開了下式化合物
其中R為鹵素、NO2、CO2H、修飾的CO2H、R2O、R2S(O)n;n為0-2;R1為H、烷基、環烷基、芳烷基、芳基、CO2H、氨基R2O、氨基R2S(O)n。
Liebigs Ann.Chem.1986，1749-1764公開了下式化合物
其中Rx為氫、甲基、芐氧基或甲氧基，R3為羰乙氧基。
以上化合物不同于本發明的化合物，這類化合物不為四氫吲哚或四氫吡啶并吡咯，且缺乏本發明化合物所具有的各種環取代基。
J.Org.Chem.453827-31(1980)公開了下式化合物
但它沒有公開該化合物的任何藥學作用。
本發明提供了能夠與GABAa結合位點-苯并二氮
受體相互作用的新的式Ⅰ化合物。
本發明提供了包含式Ⅰ化合物的藥用組合物。本發明還提供了可用于提高警覺、治療睡眠、焦慮、癲癇發作病患以及治療苯并二氮
類藥物過量的化合物。因此，本發明的各種實施方案均針對于式Ⅰ化合物及其可藥用的無毒的鹽
其中n為0、1或2;
R1和R2相同或不同，且代表氫或帶有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基;
X為氫或羥基;
W為苯基、噻吩基或吡啶基，或者為由鹵素、羥基、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、氨基、一或二烷氨基(此外各烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷基)或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基，Y為N-R3，其中R3為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷基、苯基、吡啶基或其中烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基的苯基烷基;氨基烷基(其中烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷基)，或一或二烷基氨基烷基(其中各烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基);1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基、1-(1，2，3，4-四氫萘基);被鹵素、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基-取代的1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基和1-(1，2，3，4-四氫萘基);-COR4或-SO2R4，其中R4為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)或苯基烷氧基(此處烷氧基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基);
C＝O、CR6OR5、CR6COR5、CR6CO2R5、CR6OCOR5和CR5R6，其中R5為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)，R6為氫或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基;
CR6CONR7R8或CR6(CH2)nNR7R8其中n為0、1或2，R6和R7可相同或不同，且代表氫或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基;R8為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基);或NR7R8為嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或N-烷基哌嗪基;
CR6NR9CO2R10，其中R6為氫或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基;R9和R10可相同或不同，且代表氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基);
-CR6C(OH)R11R12，其中R11和R12可相同或不同，且代表有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的低級烷基)，R6為氫或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基;
或Y為下式基團
其中m為0、1或2;
R13為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基);
Z為亞甲基、氧、NR14或CHCONR14，其中R14為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基);
T為亞甲基或氧。
上述化合物是GABAa腦受體高度選擇性的激動劑、拮抗劑或反激動劑，或者是GABAa腦受體激動劑、拮抗劑或反激動劑的藥物前體。上述化合物在診斷和治療焦慮、睡眠、癲癇發作以及苯并二氮
類藥物過量以及增強記憶均是有效的。
式1A-L顯示了本發明具有代表性的環烷基和氮雜環烷基吡咯并嘧啶。
本發明所包括的新化合物可用下面的通式Ⅰ及其可藥用的無毒的鹽表示
其中n為0、1或2;
R1和R2相同或不同，且代表氫或帶有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基;
x為氫或羥基;
W為苯基、噻吩基或吡啶基，或者為由鹵素、羥基、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、氨基、一或二烷氨基(此處各烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基，Y為
N-R3，其中R3為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷基、苯基、吡啶基或其中烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基的苯基烷基;氨基烷基(其中烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷基)，或一或二烷基氨基烷基(其中各烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基);1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基、1-(1，2，3，4-四氫萘基);被鹵素、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基-取代的1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基和1-(1，2，3，4-四氫萘基);-COR4或-SO2R4，其中R4為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)或苯基烷氧基(此處烷氧基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基);
C＝O、CR6OR5、CR6COR5、CR6CO2R5、CR6OCOR5和CR5R6，其中R5為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)，R6為氫或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基;
CR6CONR7R8或CR6(CH2)11NR7R8，其中n為0、1或2，R6和R7可相同或不同，且代表所氫或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基;R8為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基);或NR7R8為嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或N-烷基哌嗪基;
CR6NR9CO2R10，其中R6為氫或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基;R9和R10可相同或不同，且代表氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基;
-CR6C(OH)R11R12，其中R11和R12可相同或不同，且代表有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的低級烷基)，R6為氫或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基;
或Y為下式基團
其中m為0、1或2;
R13為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基);
z為亞甲基、氧、NR14或CHCONR14，其中R14為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)，
T為亞甲基或氧。
本發明也包括通式Ⅱ的化合物
其中n為0、1或2;
R1和R2可相同或不同且代表氫或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基;
R5為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基);
W為苯基、噻吩基或吡啶基，或者為由鹵素、羥基、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、氨基、一或二烷氨基(此處各烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基，本發明也包括通式Ⅲ的化合物
其中R1和R2相同或不同，且代表氫或或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基;
W為苯基、噻吩基或吡啶基，或者為由鹵素、羥基、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、氨基、一或二烷氨基(此處各烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基，R3為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷基、苯基、吡啶基或其中烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基的苯基烷基;氨基烷基(其中烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷基)，或一或二烷基氨基烷基(其中各烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基);1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基、1-(1，2，3，-四氫萘基);被鹵素、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基-取代的1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基和1-(1，2，3，4-四氫萘基);-COR4或-SO2R4，其中R4為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)或苯基烷氧基(此處烷氧基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基);
本發明也包括通式Ⅳ的化合物
W為苯基、噻吩基或吡啶基，或者為由鹵素、羥基、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、氨基、一或二烷氨基(此處各烷基為有1-6個碳原子和直鏈或支鏈的低級烷基)或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基，Z為亞甲基、氧、NR14或CHCONR14，其中R14為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基);
T為亞甲基或氧;
U為亞甲基或羰基。
無毒的藥學上適用的鹽包括酸式鹽，酸有例如鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、亞磺酸、甲酸、甲苯磺酸、氫碘酸、乙酸等。熟悉本技術領域的專業人員知道許多無毒的藥學上適用的加成鹽。
本發明的具有代表性的式Ⅰ化合物包括(但不限于)

圖1所示化合物及其藥學上適用的鹽。
本發明所述的低級烷基意指有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。
本發明所述的低級烷氧基意指有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。
本發明所述的鹵素是指氟、溴、氯和碘。
本發明所述的N-烷基哌嗪基意指下式基團(其中R為以上定義的直鏈或支鏈的低級烷基)。
4-(硫代)苯并二氫吡喃基意指下式基團，
本發明化合物藥學上的用途以下面GABAa受體活性的試驗表示。
試驗按Thomas和Tallman所述的方法進行(J.Bio.Chem.1569838-9842，J.Neurosci.3433-440，1980)。解剖大白鼠皮層組織，并置于25體積(w/v)的0.05MTris鹽酸緩沖液(PH7.4，4℃)中勻化。在冷卻條件(4℃)下以20，000×g的轉速將組織勻漿離心20分鐘。傾析上清液，將顆粒置于相同體積緩沖液中再次勻化，并以20，000×g轉速再次離心。傾析上清液，將顆粒于-20℃冷凍過夜。然后將顆粒解凍并置于25體積(原來的w/v)緩沖液中再次勻化，該方法重復2次。最后將顆粒重新懸浮在50體積(w/v)的0.05MTris鹽酸緩沖液(PH7.4，40℃)中。
保溫液含有100ul組織勻漿、100ul放射性配位體、0.5nM(3H-R015-1788〔3H-Flumazenil〕放射性比度80ci/mmol)。加入藥物或阻滯劑，并緩沖至總體積為500ul。于4℃保溫30分鐘，然后迅速地通過GFB過濾器過濾，以便分離游離的和結合的配位體。濾渣用新鮮的0.05MTris鹽酸緩沖液(PH7.4，4℃)洗滌2次，并用液體閃爍計數器計數。將10mM安定加到一些試管中，以便測定非特異性結合。重復3次測定，收集數據，求平均數，計算總的特異性結合的抑制百分數。總的特異性結合＝總數-非特異性結合。在某些情況下，未標記的藥物的量是變化的，并制作結合的總的移動曲線。將數據轉變成IC50和Hill系數(nH)的形式。本發明化合物的數據列于表1。
表1化合物號 IC50(uM)1 0.1002 0.1103 1.005 0.1007 0.0399 0.01810 0.00911 0.05012 0.02515 0.05026 0.40032 0.013＊化合物號涉及圖Ⅰ所示的化合物。
化合物7、9、10、12和32是本發明特別好的實施方案，因為它們在與GABAa受體結合方面具有良好的活性。
可以將通式Ⅰ化合物以劑量單位的劑型口服、局部給藥、非經胃腸道給藥、吸入或噴霧給藥，或直腸給藥，該劑量單位配方含有常用的無毒的藥學上適用的載體、輔助劑或媒液。這里應用的術語非經胃腸道給藥包括皮下注射、靜脈注射、肌內注射、胸骨內注射或輸注技術。此外，這里提供的藥用配方含有通式Ⅰ化合物及藥學上適用的載體。如果需要其他有效成分，可以將1個或多個通式Ⅰ化合物與1種或多種無毒的藥學上適用的載體和/或稀釋劑和/或輔助劑相結合。含有通式Ⅰ化合物的藥用組合物可以是適用于經口應用的形式，如片劑、錠劑、糖錠、水懸浮劑、油懸浮劑、分散的粉劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑。
經口應用的組合物可以按照制備藥用組合物的技術領域任一已知的方法進行制備，并且該組合物可以含有選自甜味劑、芳香劑、著色劑、防腐劑中的1種或多種添加劑，以便提供藥學上精致的和味美的制劑。注劑含有有效成分與無毒的藥學上適用于制備片劑的賦形劑的混合物。所述賦形劑有例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉;顆粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸;粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠;潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石等。片劑可以是未包衣的，或者可以用已知技術將片劑包衣，以便延長在腸胃道的崩解和吸收，并且提供較長時間的緩釋作用。例如，可以應用延長時間的物質，如單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯。
經口應用的劑型還可以是硬明膠膠囊劑，這里是將有效成分與惰性固體稀釋劑(如碳酸鈣、磷酸鈉或高嶺土)相混合，或者可以是軟明膠膠囊劑，其中有效成分 或油介質(如花生油、石蠟油或橄欖油)相混合。
水懸浮液含有有效物質與適用于制備水懸浮液的賦形劑混合物。該賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠;分散劑或濕潤劑可以是天然的磷脂，例如卵磷脂，或者是烯化氧與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者是環氧乙烷與長鏈脂肪醇(例如十七碳乙烯氧基鯨蠟醇)的縮合產物，或者是環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇得到的偏酯(例如聚氧乙烯山梨糖醇單硬脂酸酯)的縮合產物。水懸浮液還可以含有1種或多種防腐劑，例如乙基或正丙基對羥基苯甲酸酯，1種或多種著色劑，1種或多種調味劑以及1種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
油懸浮液可以通過將有效成分懸浮在植物油(如花生油、橄欖油、麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中制得。油懸浮液可以含有增稠劑，例如峰蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。甜味劑同以上所列，可以加入調味劑以提供味美的口服制劑。加入抗氧化劑(例如抗壞血酸)使上述組合物可以保存。
分散的粉劑或顆粒劑提供有效成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑以及1種或多種防腐劑的混合物，通過加水到該分散的粉劑或顆粒劑中可以制得水懸浮液。合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑的實例同以上所述。也可以有另外的賦形劑，例如甜味劑、芳香劑和著色劑。
本發明的藥用組合物還可以是水包油的乳劑。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，礦物油，例如液體石蠟或它們的混合物。合適的乳化劑可以是天然的樹膠，例如阿拉伯膠或西黃蓍膠，天然的磷脂，例如大豆、卵磷脂、酯或由脂肪酸與己糖醇生成的偏酯，酸酐，例如脫水山梨醇單油酸酯，上述偏酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。該乳劑還可以含有甜味劑和芳香劑。
糖漿劑和酏劑可以與甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖或蔗糖一起配制。糖漿劑和酏劑還可以含有粘滑劑、防腐劑、芳香劑和著色劑。本發明的藥用組合物還可以是無菌的注射水懸浮液或油懸浮液。該懸浮液可以按照已知的技術，應用以上所述合適的分散劑、濕潤劑和懸浮劑進行配制。無菌的注射制劑還可以是在無毒的非經胃腸道給藥適用的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。適用的媒液和可以應用的溶劑有水、生理食鹽水和等滲的氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油通常可以應用作為溶劑或懸浮液媒質。為此，可以應用任何溫和的固定油，包括合成的單或二甘油酯。此外，脂肪酸(如油酸)也可用于注射制劑。
通式Ⅰ化合物可以配制成直腸給藥的栓劑。栓劑制備方法如下將藥物與在通常溫度下為固體但在直腸溫度下為液體的無刺激性的合適賦形劑混合，因此該栓劑在直腸中會熔融釋放出藥物。栓劑適用的賦形劑有可可脂和聚乙二醇類。
通式Ⅰ化合物可以在無菌的媒液中以非經胃腸道方式給藥。根據應用的媒液和濃度，將藥物懸浮在媒液中或溶解在媒液中。將輔助劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶于媒液中是有益的。
治療上述病患的劑量為每天0.1mg-140mg/每公斤體重(每個患者每天用0.5mg-7g)是有效的。與載體相混合制備單劑量形式的有效成分的用量可以根據治療的病體及具體的給藥形式而變化。劑量單位形式一般含有1mg-500mg的有效成分。
然而，可以理解的是任何特定病體的具體劑量將取決于許多因素，這些因素包括應用的具體化合物的活性、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、藥物的排泄速度、合并用藥、需治療的具體疾病的嚴重程度。
制備本發明化合物的詳細說明見合成路線。熟悉本技術領域的專業人員會懂得，起始物質是可以改變的，并應用其他步驟，以便制得本發明化合物，詳細途述見以下實例。
其中n為0、1或2;
R1和R2相同或不同，且代表氫或帶有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基;
x為氫或羥基;
W為苯基、噻吩基或吡啶基，或者為鹵素、羥基、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、氨基、一或二烷氨基(此處各烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基，Y為，N-R3，其中R3為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷基、苯基、吡啶基或其中烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基的苯基烷基;氨基烷基(其中烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷基)，或一或二烷基氨基烷基(其中各烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基);1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基、1-(1，2，3，4-四氫萘基);被鹵素、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基一取代的1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基和1-(1，2，3，4-四氫萘基);-COR4或-SO2R4，其中R4為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)或苯基烷氧基(此處烷氧基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基);
C＝O、CR6OR5、CR6COR5、CR6CO2R5、OR6OCOR5和CR5R6，其中R5為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)，R6為氫或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基;
CR6CONR7R8或CR6(CH2)17NR7R8，其中n為0、1或2，R6和R7可相同或不同，且代表氫或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基;R8為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基);或NR7R8為嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或N-烷基哌嗪基;
CR6NR9CO2R10，其中R6為氫或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基;R9和R10可相同或不同，且代表氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基;
-CR6C(OH)R11R12，其中R11和R12可相同或不同，且代表有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的低級烷基)，R6為氫或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基;
或Y為下式基團
其中m為0、1或2;
R13為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基);
z為亞甲基、氧、NR14或CHCONR14，其中R14為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基);
T為亞甲基或氧。
下面以實施例進一步說明本發明，但不應將本發明的范圍理解為僅限于其中所述的具體的方法和化合物。
實施例1
將苯甲脒(7.42g)、丙二酸二甲酯(8.09g)及無水二甲基亞砜(7ml)的混合物于室溫下放置24小時。收集沉淀產物，經水和乙醚洗滌后得到2-苯基-4，6-二羥基-嘧啶，它為白色固體。
實施例Ⅱ
向2-苯基-4，6-二羥基-嘧啶(12g)的35ml乙酸懸浮液中加入12ml90%的硝酸，并將該混合物于50℃加熱45min。用150ml水稀釋反應混合物并收集產物，經水和乙醇洗滌及烘干后，得到2-苯基-5-硝基-4，6-二羥基-嘧啶，它為粉紅色固體。
實施例Ⅲ
將2-苯基-5-硝基-4，6-二羥基-嘧啶(10g)、二乙苯胺(6g)和磷酰氯(100ml)的混合物回流加熱40分鐘。真空濃縮該反應混合物后，將殘余物在50%乙酸乙酯和水之間分配。將有機層在硫酸鎂上干燥并在真空下除去溶劑。經硅膠過濾殘余物(以乙醚/二氯甲烷作為洗脫液)后，得到2-苯基-5-硝基-4，6-二氯-嘧啶，為黃色固體。
實施例Ⅳ
將環己酮(98mg)和吡咯烷酮(71mg)的混合物以及4A分子篩(500mg)的1ml苯溶液于室溫下放置，直至烯胺完全形成(約16h)。將所產生的烯胺溶液加到2-苯基-5-硝基-4，6-二氯-嘧啶(270mg)和二異丙基乙胺(129mg)的5ml二氯甲烷溶液中。于室溫下靜置30min后真空濃縮反應混合物，并用3ml 3N HCl和3ml乙醇處理。再次濃縮反應混合物，并將殘余物在硅膠上進行快速層析(以20%乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)，得到2-〔4-(2-苯基-5-硝基-6-氯-嘧啶基)〕環己-1-酮，為白色固體。
實施例Ⅴ
(化合物1)將2-〔4-(2-苯基-5-硝基-6-氯-嘧啶基)〕-環己-1-酮(280mg)、三乙胺(300mg)和10%pd/c催化劑(25mg)在10ml乙醇中的混合物在1個氫氣壓下于室溫氫化16h。經硅藻土過濾后真空除去溶劑，其殘余物再經硅膠快速層析(以50%乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)后得到2-苯基-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物1)，經己烷/乙醚研磨后其熔點為197-198℃。
實施例Ⅵ基本上按照實施例5所述的方法制備以下化合物a)2-苯基-環戊(g)-5H-吡咯并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物2)b)2-苯基-環庚(g)-吡咯并〔3，2-d〕-5H-嘧啶(化合物3)，m.p.201-203℃。
c)2-苯基-8-甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物4)，m.p.172-173℃。
d)2-苯基-8-芐氧基-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物5)，m.p.153-155℃。
e)2-苯基-8-正丙氧基-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物6)，m.p.185-188℃。
f)2-(4-甲氧苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物7)，m.p.180-182℃。
g)2-(2-氟苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物8)，m.p.247-249℃。
h)2-(4-甲氧苯基)-環戊(g)-5H-吡咯并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物9)，m.p.231-232℃。
i)2-(2-噻吩基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物10)，m.p.235-237℃。
實施例Ⅶ
向4-溴-1-丁烯(1.0g)和鎂屑的無水四氫呋喃(10ml)混合物中加入碘結晶，并將該混合物于室溫下攪拌至反應完全。于0℃向該混合物中加入1，4-環己二酮單乙二醇縮酮(780mg)的四氫呋喃(1ml)溶液。于0℃靜置1h及室溫靜置1h后用氯化銨溶液稀釋反應混合物，并用乙醚萃取產物。于硫酸鎂上干燥，并真空除去溶液，其殘余物經快速層析(用25%乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)得到4-(3-丁烯基)-4-羥基-環己酮乙二醇縮酮，為油狀物。
實施例Ⅷ
將4-(3-丁烯基)-4-羥基-環己酮乙二醇縮酮(1.8g)與甲醇(40ml)的混合物于-70℃臭氧化，直到獲得持久的藍色為止。于-60℃用過量的硼氫化鈉分解臭氧化物。真空濃縮反應混合物并將其殘余物在鹽水和乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯數次萃取水層，并將合并的有機萃取物在硫酸鎂上干燥，然后真空除去溶劑。再對殘余物進行快速層析純化(以乙酸乙酯作為洗脫劑)后得到4-(3-羥丙基)-4-羥基-環己酮乙二醇縮酮，為油狀物。
實施例Ⅸ
向氯化亞銅(30mg)和二氯化鈀(5mg)的二甲基甲酰胺(7.5ml)和水(3ml)溶液中通氣2h。然后加入4-(3-丁烯基)-4-羥基-環己酮乙二醇縮酮(300mg)，并繼續反應36h。用水稀釋反應混合物并用二氯甲烷萃取產物。經硫酸鎂干燥后真空除去溶劑，其殘余物溶于乙醇并用過量的硼氫化鈉處理。室溫下2h后同前法終止反應，對殘余物進行快速層析(以乙酸乙酯作為洗脫劑)后得到4-(3-羥丁基)-4-羥基-環己酮乙二醇縮酮，為油狀物。
實施例Ⅹ
將4-(3-羥丙基)-4-羥基-環己酮乙二醇縮酮(1.4g)、二異丙基乙胺(3.37ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物于-78℃用triflic anhydride(1.64ml)處理。30min后用水洗滌反應混合物，硫酸鎂干燥并真空除去溶劑。其殘余物溶于30ml四氫呋喃及15ml3%HCl。室溫下5h后用水稀釋反應混合物并用乙醚萃取產物。經硫酸鎂干燥及真空除去溶劑后，得到1-氧雜螺〔4.5〕癸-8-酮，為油狀物。
實施例Ⅺ
將環己烷-1，4-二酮單乙二醇縮酮(2.0g)、N-甲基-羥胺鹽酸鹽(1.079g)、碳酸氫鈉(1.09g)和乙醇(20ml)的混合物于室溫下攪拌18h。真空除去乙醇，并將其殘余物吸入30ml甲苯中。過濾后向濾液中加入丙烯酸乙酯(2.2g)，所得混合物于100℃加熱4h。真空除去溶劑，并通過快速層析(以50%乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)在硅膠上純化所產生的異噁唑并衍生物。將該物質在室溫及45psi條件下于50ml乙酸中用10%鈀-炭催化劑(400mg)氫化16h。過濾及除去溶劑后通過在硅膠上快速層析純化殘余物(以乙酸乙酯作為洗脫劑)，得到3-羥基-1-甲基-1-氮雜螺〔4.5〕-癸-2，8-二酮乙二醇縮酮，為油狀物。
實施例Ⅻ
于0℃，向3-羥基-1-甲基-1-氮雜螺〔4，5〕-癸-2，8-二酮乙二醇縮酮(1.0g)、三乙胺(1.73ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中滴加溶于二氯甲烷(5ml)的甲磺酰氯(950mg)、30分鐘后用水洗滌反應混合物，用MgSO4干燥有機層并真空除去溶劑。通過硅膠過濾(以乙酸乙酯作為洗脫劑)純化殘余物后，得到3-甲磺酰氧基-1-甲基-1-氮雜螺〔4.5〕癸-2，8-二酮乙二醇縮酮，為油狀物。
實施例ⅩⅢ
將3-甲磺酰氧基-1-甲基-1-氮雜螺〔4.5〕癸-2，8-二酮乙二醇縮酮(1.28g)、碘化鈉(1.8g)和丙酮(20ml)攪拌回流90min。真空除去溶劑后;將其殘余物溶于二氯甲烷并水洗。經MgSO4干燥后真空除去溶劑，其殘余物溶于甲苯(20ml)并用三-正丁基氫化錫(1.75g)和AIBN(20mg)處理，所得混合物于110℃加熱1h。除去溶劑，在硅膠上層析殘余物(以乙酸乙酯作為洗脫劑)。將所得產物與水(5ml)、3NHcl(1.5ml)和乙酸(2ml)的混合物一起攪拌16h。所得產物用二氯甲烷萃取三次，并用碳酸氫鈉溶液洗滌，再經硫酸鎂干燥和真空除去溶劑后得到1-甲基-1-氮雜螺〔4.5〕癸-2，8-二酮，它為油狀物。
實施例ⅩⅣ
將1-甲基-1-氮雜螺〔4.6〕癸-2，8-二酮(100mg)和吡咯烷酮((43mg)的混合物以及4A分子篩(500mg)的1ml苯溶液于室溫放置，直至烯胺完全形成(約16h)。將所得的烯胺溶液加到2-苯基-5-硝基-4，6-二氯-嘧啶(162mg)和二異丙基乙胺(78mg)的3ml二氯甲烷溶液中。室溫下放置3h后用2ml3NHcl和3ml水處理反應混合物，并繼續攪拌20min。分離出有機層，用硫酸鎂干燥并真空除去溶劑。經在硅膠上對殘余物進行快速層析(以乙酸乙酯作為洗脫劑)后，得到1-甲基-7-〔4-(2-苯基-5-硝基-6-氯-嘧啶基)〕-1-氮雜螺〔4.5〕-2，8-二酮，它為白色固體。
實施例ⅩⅤ
(化合物11)
將1-甲基-7-〔4-(2-苯基-5-硝基-6-氯-嘧啶基)〕-1-氮雜螺〔4，5〕癸-2，8-二酮(92mg)、三乙胺(60mg)、10%pd/c催化劑(15mg)、5ml異丙醇及1ml乙酸乙酯的混合物于室溫下用1個大氣壓的氫氣氫化16h。通過硅藻土過濾后，經真空除去溶劑并在硅膠上對其殘余物進行快速層析(以2.5%甲醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫劑)后，得到1′-甲基-2-苯基-5，6，7，9-四氫-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷-5′-酮〕(化合物11)，經己烷/己醚研磨后其熔點為310-315℃。
實施例ⅩⅥ基本按照實施例ⅩⅤ中所述的方法制備出以下化合物a)2′-苯基-5′，6′，7′，9′-四氫-螺〔(1，3)二氧戊環-2，8′-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕(化合物12)，m.p.192-193℃。
b)2′-苯基-4，5，5′，6′，7′，9′-六氫-螺〔呋喃-2，8′-(3H)-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕(化合物13)，m.p.199-202℃。
c)2′-(4-甲氧苯基)-5′，6′，7′，9′-四氫-螺〔(1，3)二氧戊環-2，8′-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕(化合物14)，m.p.197-199℃。
d)2′-(4-甲氧苯基)-4，5，5′，6′，7′，9′-六氫-螺〔呋喃-2，8′-(3H)-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕(化合物15)，m.p.90-93℃。
e)2′-(4-氟苯基)-4，5，5′，6′，7′，9′-六氫-螺〔呋喃-2，8′-(3H)-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕(化合物16)，m.p.208-210℃。
f)2′-(4-氟苯基)-5′，6′，7′，9′-四氫-螺〔(1，3)二氧戊環-2，8′-吲哚并〔3，2-d〕(化合物17)，m.p.108-109℃。
g)5-甲基-2′-苯基-4，5，5′，6′，7′，9′-六氫-螺〔呋喃-2，8′(3H)-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物18)。
h)1′-甲基-2-(2-氟苯基)-5，6，7，9-四氫-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷-5′-酮〕(化合物19)，m.p.＞260℃。
i)1′-甲基-2-(4-甲氧苯基)-5，6，7，9-四氫-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷-5′-酮〕(化合物20)，m.p.340-343℃。
j)2′-(2-氟苯基)-5′，6′，7′，9′-四氫-螺〔(1，3)二氧戊環-2，8′-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物21)，m.p.218-220℃。
k)2′-(3-氟苯基)-5′，6′，7′，9′-四氫-螺〔(1，3)二氧戊環-2，8′-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物22)，m.p.214-216℃。
l)1′-甲基-2-噻吩基-5，6，7，9-四氫-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷-5′-酮〕(化合物23)，m.p.335℃(分解)。
m)1′-芐基-2-苯基-5，6，7，9-四氫-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷-5′-酮〕(化合物24)，m.p.296-298℃。
實施例ⅩⅦ
將1-苯甲酰基-哌啶-4-酮(244mg)和吡咯烷酮(85mg)的混合物以及4A分子篩(500mg)的2ml苯溶液于室溫下放置至烯胺完全形成(約24h)。將所產生的烯胺溶液加至2-苯基-5-硝基-4，6-二氯-嘧啶(325mg)和三乙胺(200mg)的4ml氯仿溶液中。室溫放置30min后，用4ml2NHcl處理反應混合物并繼續攪拌20min。分離出有機層，用硫酸鎂干燥后真空除去溶劑。經在硅膠上對殘余物進行快速層析(以30%乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑)純化后得到1-苯甲酰基-3-〔4-(2-苯基-5-硝基-6-氯-嘧啶)〕-哌啶-4-酮，它為白色固體。
實施例ⅩⅧ
(化合物25)于室溫下，將1-苯甲酰基-3-〔4-(2-苯基-5-硝基-6-氯嘧啶基)〕哌啶-4-酮(100mg)、三乙胺(100mg)和10%pd/c催化劑(100mg)的混合物的56ml乙醇溶液用1大氣壓氫氣氫化5h。經硅藻土過濾后，真空除去溶劑，再在硅膠上對其殘余物進行快速層析(以30%乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑)，得到8-苯甲酰基-2-苯基-5，6，7，9-四氫-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯(化合物25)，經乙醚研磨后其熔點為264-266℃。
實施例ⅩⅨ基本按照實施例ⅩⅧ所述的方法制備出下列化合物a)2-苯基-5，6，7，9-四氫-5H-吡喃并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯(化合物26)。
b)8-羰基乙氧基-2-(4-甲氧苯基)-5，6，7，9-四氫-5H-吡啶并〔4，3-d〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯(化合物27)。
實施例ⅩⅩ
(化合物28)將2-〔4-(2-(4-甲氧苯基-5-硝基-6-氯嘧啶基)〕環戊烷-1-酮(200mg)和10%pd/c催化劑(100mg)的10ml乙醇溶液于室溫下用一個大氣壓的氫氣氫化2h。硅藻土過濾后真空除去溶劑，并將其殘余物在硅膠上進行快速層析(以20%乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑)，得到4-氯-2-(4-甲氧苯基)-環戊(g)-5H-吡咯并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物28)，它為白色固體。
實施例ⅩⅪ基本按照實施例ⅩⅩ中所述的方法制備以下化合物a)8-羰乙氧基-4-氯-2-(4-甲氧苯基)-5，6，7，9-四氫-5H-吡啶并〔4，3-d〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯(化合物29)。
實施例ⅩⅫ
(化合物30)將2′-苯基-6′，7′，8′，9′-四氫-螺〔(1，3)二氧戊環-2，8′(5H)-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕(200mg)、3N硫酸(1.5ml)和甲醇(1.5ml)的混合物于室溫放置2天。用2N氫氧化銨中和該反應混合物并用二氯甲烷萃取反應產物。經硫酸鎂干燥、真空除去溶劑及用乙醚/己烷結晶殘余物，得到2-苯基-5，6，7，9-四氫-8H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧淀-8-酮(化合物30)，m.p.246-247℃。
實施例ⅩⅩⅢ
(化合物31)向2-苯基-5，6，7，9-四氫-8H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-8-酮9200mg)和無水四氫呋喃(5ml)的混合物中一次性加入氫化鋁鋰(100mg)。室溫下放置1h后用1NNaOH終止反應，通過硅藻土過濾反應混合物，經真空除去溶劑和在硅膠上快速層析殘余物(以10%甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫劑)后，得到8-羥基-2-苯基-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕嘧啶(化合物31)，m.p.211-212℃。
實施例ⅩⅩⅣ基本按照實施例ⅩⅤ中所述的方法，制備以下化合物
a)8-芐基-2-苯基-5，6，7，9-四氫-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯-鹽酸鹽(化合物32)，m.p.264-265℃。
b)8-芐基-2-(4-甲氧苯基)-5，6，7，9-四氫-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯-鹽酸鹽(化合物33)。
c)8-芐基-2-(2-氟苯基)-5，6，7，9-四氫-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯-鹽酸鹽(化合物34)。
d)8-甲基-2-苯基-5，6，7，9-四氫-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯-鹽酸鹽(化合物35)，m.p.212-213℃。
e)1′-甲基-2-苯基-5，6，7，9-四氫-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷酮〕(化合物36)，m.p.187-190℃。
f)4-氯-8-甲基-2-苯基-5，6，7，9-四氫-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-b〕-吡咯-鹽酸鹽(化合物37)，m.p.218-220℃。
實施例ⅩⅩⅤ
將2-苯基-5，6，7，9-四氫-8H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-8-酮(100mg)、三氟乙酸(15mg)和1-苯基-1，2-乙二醇(53mg)在苯(10ml)中的混合物于Dean-Stark裝置中回流10h。經真空除去溶劑和快速層析殘余物后得到2-苯基-2′-苯基-6′，7′，8′，9′-四氫-螺〔(1，3)二氧戊環-2，8′(5H)-吲哚并〔3，2-d〕-嘧淀〕(化合物38)，它為無定形固體。
實施例ⅩⅩⅥ
(化合物39)將8-苯甲酰-2-苯基-5，6，7，9-四氫-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯(180mg)、50%氫氧化鈉(1ml)和乙醇(1ml)的混合物在攪拌下回流4h。用稀Hcl中和反應混合物并將產物萃取至氯仿中。硫酸鎂干燥后真空除去溶劑，其殘余物經Hcl的異丙醇處理得到2-苯基-5，6，7，9-四氫-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕吡咯-鹽酸鹽(化合物39)，m.p.284-287℃。
實施例ⅩⅩⅦ
(化合物40)將2-苯基-5，6，7，9-四氫-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯-鹽酸鹽(化合物39)(46mg)、碳酸鉀(100mg)、烯丙基溴(18ml)和二甲基甲酰胺(3ml)的混合物于100℃攪拌加熱1h。反應混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取產物。硫酸鎂干燥后，真空除去溶劑。經乙醇HCl/乙醚處理其殘余物后得到8-烯丙基-2-苯基-5，6，7，9-四氫-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯-鹽酸鹽(化合物40)，m.p.216-221℃。
實施例ⅩⅩⅧ基本上按照實施例Ⅰ-Ⅴ所述的方法，制備以下化合物a)2-(3-甲苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物41)，m.p.118-121℃。
b)2-(2-噻吩基)-8-羰基異丙氧基-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物42)，m.p.176-180℃。
c)2-(4-乙氧苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物43)，m.p.210-212℃。
d)2-(3-甲氧苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物44)，m.p.160-162℃。
e)2-(4-甲氧苯基)-7-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物45)，m.p.179-181℃。
f)2-(4-甲氧苯基)-8-羰基甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物46)，m.p.204-206℃。
g)2-(2-氟-4-甲氧苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物47)，m.p.215-217℃。
h)2-(5-甲基-2-噻吩基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物48)。
i)2-(3-乙氧苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物49)，m.p.115-116℃。
j)2-(3-甲氧苯基)-環戊(g)-5H-吡咯并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物50)，m.p.199-201℃。
k)2-(3，4-亞甲基二氧苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物51)。
l)2-(3-甲氧苯基)-環庚(g)-吡咯并〔3，2-d〕-5H-嘧啶(化合物52)，m.p.176-177℃。
m)2-(3-羥苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物53)，m.p.239-243℃。
n)2-(3-乙苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物54)，m.p.140-141℃。
o)2-(3，5-二甲氧苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物55)，m.p.289-290℃。
p)2-(3-氟苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物56)，m.p.148-150℃。
q)2-(2-氟-3-甲氧苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物57)，m.p.214-216℃。
r)2-(2-氟-5-甲氧苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物58)，m.p.186-189℃。
s)2-(4-溴-3-甲氧苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物59)，m.p.281-287℃。
t)2-(3-氯苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物60)，m.p.87-90℃。
u)2-(4-甲氧苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物61)，m.p.215-217℃。
v)2-(4-甲氧苯基)-8-羰基異丙氧基-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物62)，m.p.159-161℃。
w)2-(2-氨基苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物63)，m.p.256-258℃。
x)2-(3-氟-4-甲氧苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物64)，m.p.189-191℃。
y)2-(4-氟-3-甲氧苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物65)，m.p.167-169℃。
z)2-(3-氟苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物66)。
實施例ⅩⅩⅨ基本按照實施例Ⅵ-ⅩⅦ所述的方法制備以下化合物a)1′-芐基-2-(4-甲氧苯基)-5，6，7，9-四氫-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷〕(化合物67)，m.p.101-103℃。
b)1′-芐基-2-苯基-5，6，7，9-四氫-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷〕(化合物68)，m.p.138-139℃。
c)2′-(4-乙氧苯基)-5′，6′，7′，9′-四氫-螺〔(1，3)二氧戊環-2，8′-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕(化合物69)，m.p.210-212℃。
d)2-(4-甲氧苯基)-8-甲基氨基-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物70)，m.p.244-246℃。
e)2-(4-甲氧苯基)-8-二甲基氨基-6，7，8，9-四氫-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物71)，m.p.157-160℃。
f)1′-芐基-2-(2-噻吩基)-5，6，7，9-四氫-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷-5′-酮〕(化合物72)，m.p.290-292℃。
g)1′-芐基-2-(2-噻吩基)-5，6，7，9-四氫-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷〕(化合物73)，m.p.227-230℃。
h)2-(4-甲氧苯基)-8-(N，N-二甲基羰酰氨基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物74)，m.p.240-242℃。
i)2-(4-甲氧苯基)-8-(N，N-二甲基氨甲基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物75)，m.p.81-85℃。
j)2-(4-甲氧苯基)-8-(羥甲基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物76)，m.p.174-177℃。
h)2-(4-甲氧苯基)-8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶(化合物77)，m.p.240-242℃。
制備和應用本發明化合物的方法現已詳細的明確、簡潔地敘述，并詳細介紹了本發明所用的準確的術語，以便使熟悉本領域的專業人員能夠制備和應用本發明，應當懂得，可以應用上面敘述的本發明較好的實施例并進行改進，而不偏離本發明權利要求書中的范圍或精神。
權利要求
1.下式化合物及其可藥用的無毒的鹽
其中n為0、1或2；R1和R2相同或不同，且代表氫或帶有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基；X為氫或羥基；W為苯基、噻吩基或吡啶基，或者為由鹵素、羥基、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、氨基、一或二烷氨基(此處各烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷基)或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基，Y為N-R3，其中R3為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷基、苯基、吡啶基或其中烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基的苯基烷基；氨基烷基(其中烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷基)，或一或二烷基氨基烷基(其中各烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)；1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基、1-(1，2，3，4-四氫萘基)；被鹵素、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基一取代的1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基和1-(1，2，3，4-四氫萘基)；-COR4或-SO2R4，其中R4為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)或苯基烷氧基(此處烷氧基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基)；C=O、CR6OR5、CR6COR5、CR6CO2R5、CR6OCOR5和CR5R6，其中R5為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)，R6為氫或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基；CR6CONR7R8或CR6(CH2)12NR7R8其中n為0、1或2，R6和R7可相同或不同，且代表氫或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基；R8為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)；或NR7R8為嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或N-烷基哌嗪基；CR6NR9CO2R10，其中R6為氫或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基；R9和R10可相同或不同，且代表氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)；-CR6C(OH)R11R12，其中R11和R12可相同或不同，且代表有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的低級烷基)，R6為氫或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基；或Y為下式基團
其中m為0、1或2；R13為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)；Z為亞甲基、氧、NR14或CHCONR14，其中R14為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)；T為亞甲基或氧。
2.根據權利要求1所述的下式化合物，
其中n為0、1或2;R1和R2相同或不同，且代表氫或帶有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基;R為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基);W為苯基、噻吩基或吡啶基，或者為由鹵素、羥基、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、氨基、一或二烷氨基(此處各烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基。
3.根據權利要求1所述的下式化合物
其中R1和R2可相同或不同且代表氫或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基;W為苯基、噻吩基或吡啶基，或者為由鹵素、羥基、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、氨基、一或二烷氨基(此處各烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基;R3為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基);氨基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷基)，或一或二烷基氨基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基);1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基、1-(1，2，3，4-四氫-萘基);被鹵素、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基-取代的1-茚滿基、4-(硫代)苯并二氫吡喃基或1-(1，2，3，4-四氫-萘基);-COR4或-SO2R4，其中R4為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)或苯基烷氧基(此處烷氧基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基)。
4.根據權利要求1所述的下式化合物
其中W為苯基、噻吩基或吡啶基，或者為由鹵素、羥基、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、氨基、一或二烷氨基(此處各烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基)或有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的低級烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基;z為亞甲基、氧、NR14或CIICONR14，其中R14為氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基、苯基、吡啶基或苯基烷基(此處烷基為有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基);T為亞甲基或氧;且U為亞甲基或羰基。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中y為-NR3，x為氫，n為1，且R1和R2為氫。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中R3為芐基或取代芐基。
7.根據權利要求1所述的化合物，其中y為-NCOR，x為氫，n為1，R1和R2為氫。
8.根據權利要求7所述的化合物，其中R4為苯基。
9.根據權利要求1所述的化合物，其中y為-CR5R6，x為氫，n為0或1，R1和R2為氫。
10.根據權利要求9所述的化合物，其中R5為氫，R6為有1-6個碳原子的支鏈低級烷基。
11.根據權利要求1所述的化合物，其中y為-CHOCOR5，x為氫，n為0或1，且R1和R2為氫。
12.根據權利要求11所述的化合物，R5為乙基。
13.根據權利要求1所述的化合物，其中y為-C＝O，x為氫，n為1，且R1和R2為氫。
14.根據權利要求1所述的化合物，其中y為-CH2-，x為氫，n為0或1，R1和R2為氫。
15.根據權利要求1所述的化合物，其中y為1，3-二氧戊環，x為氫，n為1，且R1和R2為氫。
16.根據權利要求1所述的化合物，它為2-苯基-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
17.根據權利要求1所述的化合物，它為2-苯基-環戊(g)-5H-吡咯并〔3，2-d〕-嘧啶。
18.根據權利要求1所述的化合物，它為2-苯基-環庚(g)-5H-吡咯并〔3，2-d〕-嘧啶。
19.根據權利要求1所述的化合物，它為2-苯基-8-甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
20.根據權利要求1所述的化合物，它為2-苯基-8-芐氧基-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
21.根據權利要求1所述的化合物，它為2-苯基-8-正丙氧基-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
22.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(4-甲氧苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
23.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(2-氟苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
24.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(4-甲氧苯基)-環戊(g)-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
25.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(2-噻吩基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
26.根據權利要求1所述的化合物，它為1′-甲基-2-苯基-5，6，7，9-四氫-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷-5′-酮〕。
27.根據權利要求1所述的化合物，它為2′-苯基-5′，6′，7′，9′-四氫-螺〔(1，3)二氧戊環-2，8′-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕。
28.根據權利要求1所述的化合物，它為2′-苯基-4，5，5′，6′，7′，9′-六氫-螺〔呋喃-2，8′(3H)-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕。
29.根據權利要求1所述的化合物，它為2′-(4-甲氧苯基)-5′，6′，7′，9′-四氫-螺〔(1，3)二氧戊環-2，8′-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕。
30.根據權利要求1所述的化合物，它為2′-(4-甲氧苯基)-4，5，5′，6′，7′，9′-六氫-螺〔呋喃-2，8′(3H)-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕。
31.根據權利要求1所述的化合物，它為2′-(2-氟苯基)-4，5，5′，6′，7′，9′-六氫-螺〔呋喃-2，8′(3H)-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕。
32.根據權利要求1所述的化合物，它為2′-(4-氟苯基)-5′，6′，7′，9′-四氫-螺〔(1，3)二氧戊環-2，8′-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕。
33.根據權利要求1所述的化合物，它為5-甲基-2′-苯基-4，5，5′，6′，7′，9′-六氫-螺〔呋喃-2，8′(3H)-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕。
34.根據權利要求1所述的化合物，它為1′-甲基-2-(2-氟苯基)-5，6，7，9-四氫-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷-5′-酮〕。
35.根據權利要求1所述的化合物，它為1′-甲基-2-(4-甲氧苯基)-5，6，7，9-四氫-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷-5′-酮〕。
36.根據權利要求1所述的化合物，它為2′-(2-氟苯基)-5′，6′，7′，9′-四氫-螺〔(1，3)二氧戊環-2，8′-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕。
37.根據權利要求1所述的化合物，它為2′-(3-氟苯基)-5′，6′，7′，9′-四氫-螺〔(1，3)-二氧戊環-2，8′-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕。
38.根據權利要求1所述的化合物，它為1′-甲基-2-噻吩基-5，6，7，9-四氫-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷-5′-酮〕。
39.根據權利要求1所述的化合物，它為1′-芐基-2-苯基-5，6，7，9-四氫-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷-5′-酮〕。
40.根據權利要求1所述的化合物，它為8-苯甲酰基-2-苯基-5，6，7，9-四氫-5H-吡啶并〔4，3-d〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯。
41.根據權利要求1所述的化合物，它為2-苯基-5，6，7，9-四氫-5H-吡喃〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯。
42.根據權利要求1所述的化合物，它為8-羰乙氧基-2-(4-甲氧苯基)-5，6，7，9-四氫-5H-螺〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯。
43.根據權利要求1所述的化合物，它為4-氯-2-(4-甲氧苯基)-環戊(g)-5H-吡咯并〔3，2-d〕-嘧啶。
44.根據權利要求1所述的化合物，它為8-羰乙氧基-4-氯-2-(4-甲氧苯基)-5，6，7，9-四氫-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯。
45.根據權利要求1所述的化合物，它為2-苯基-5，6，7，9-四氫-8H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-8-酮。
46.根據權利要求1所述的化合物，它為8-羥基-2-苯基-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
47.根據權利要求1所述的化合物，它為8-芐基-2-苯基-5，6，7，9-四氫-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-b〕-吡咯-鹽酸鹽。
48.根據權利要求1所述的化合物，它為8-芐基-2-(4-甲氧苯基)-5，6，7，9-四氫-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯-鹽酸鹽。
49.根據權利要求1所述的化合物，它為8-芐基-2-(2-氟苯基)-5，6，7，9-四氫-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯-鹽酸鹽。
50.根據權利要求1所述的化合物，它為8-甲基-2-苯基-5，6，7，9-四氫-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯-鹽酸鹽。
51.根據權利要求1所述的化合物，它為1′-甲基-2-苯基-5，6，7，9-四氫-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷〕。
52.根據權利要求1所述的化合物，它為4-氯-8-甲基-2-苯基-5，6，7，9-四氫-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯-鹽酸鹽。
53.根據權利要求1所述的化合物，它為2-苯基-2′-苯基-6′，7′，8′，9′-四氫-螺〔(1，3)二氧戊環-2，8′-(5H)-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕。
54.根據權利要求1所述的化合物，它為2-苯基-5，6，7，9-四氫-5H-吡啶并〔4，3-b〕-嘧啶并〔4，5-d〕-吡咯-鹽酸鹽。
55.根據權利要求1所述的化合物，它為8-烯丙基-2-苯基-5，6，7，9-四氫-5H-吡啶并〔4，3-b〕-吡啶并〔4，5-d〕-吡咯-鹽酸鹽。
56.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(3-甲基苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
57.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(2-噻吩基)-8-羰異丙氧基-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
58.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(4-乙氧苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
59.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(3-甲氧苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
60.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(4-甲氧苯基)-7-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
61.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(4-甲基苯基)-8-羰甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
62.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(2-氟-4-甲氧苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
63.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(5-甲基-2-噻吩基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
64.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(3-乙氧苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
65.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(3-甲氧苯基)-環戊(g)-5H-吡咯并〔3，2-d〕-嘧啶。
66.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(3，4-亞甲基-二氧苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
67.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(3-甲氧苯基)-環庚(g)-5H-吡咯并〔3，2-d〕-嘧啶。
68.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(3-羥苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
69.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(3-乙基苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
70.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(3，5-二甲基苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
71.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(3-氟苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
72.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(2-氧-3-甲氧苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
73.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(2-氟-5-甲氧苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
74.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(4-溴-3-甲氧苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
75.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(3-氯苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
76.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(4-甲氧苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
77.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(4-甲氧苯基)-8-羰異丙氧基-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
78.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(3-氨基苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
79.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(3-氟-4-甲氧苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
80.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(4-氟-3-甲氧苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
81.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(3-氟苯基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
82.根據權利要求1所述的化合物，它為1′-芐基-2-(4-甲氧苯基)-5，6，7，9-四氫-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷〕。
83.根據權利要求1所述的化合物，它為1′-芐基-2-苯基-5，6，7，9-四氫-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷〕。
84.根據權利要求1所述的化合物，它為2′-(4-乙氧苯基)-5′，6′，7′，9′-四氫-螺〔(1，3)二氧戊環-2，8′-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶〕。
85.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(4-甲氧苯基)-8-甲氨基-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
86.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(4-甲氧苯基)-8-二甲基氨基-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
87.根據權利要求1所述的化合物，它為1′-芐基-2-(2-噻吩基)-5，6，7，9-四氫-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷-5′-酮〕。
88.根據權利要求1所述的化合物，它為1′-芐基-2-(2-噻吩基)-5，6，7，9-四氫-螺〔吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶-2′，8-吡咯烷〕。
89.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(4-甲氧苯基)-8-(N，N-二甲基羰酰氨基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
90.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(4-甲氧苯基)-8-(N，N-二甲氨基甲基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
91.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(4-甲氧基苯基)-8-(羥甲基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
92.根據權利要求1所述的化合物，它為2-(4-甲氧苯基)-8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并〔3，2-d〕-嘧啶。
全文摘要
本發明涉及上式的化合物及其可藥用的無毒的鹽(其中n為0、1或2，且R這類化合物是GABAa腦受體的高度選擇性激動劑、拮抗劑或反激動劑，或為其藥物前體，可用于診斷和治療焦慮、睡眠、癲癇發作病患、苯并二氮型藥物過量并可用于提高警覺。
文檔編號A61P39/02GK1076929SQ92102339
公開日1993年10月6日 申請日期1992年3月31日 優先權日1990年10月9日
發明者A·瑟考夫, A·哈齊森, V·辛吉 申請人:紐羅杰有限公司