專利名稱：嘧啶并[5,4－d]嘧啶,含這種化合物的藥物,其用途和其制備方法
在未公開的PCT/EP95/03482申請中已經描述了通式(Ⅰ)的嘧啶并[5,4-d]嘧啶，其互變異構體，其立體異構體和其鹽，尤其是與無機的或有機的酸或堿的可藥用鹽
它們具有有用的藥理學特性，尤其是對由酪氨酸激酶引起的信號轉導起抑制作用，以及它們在治療疾病，尤其是腫瘤疾病中的用途和其制備方法。
目前已經發現上述通式Ⅰ的其它嘧啶并[5,4-d]嘧啶具有同樣重要的藥理學特性。
因此，本發明的主題是提供一種新型的上述通式Ⅰ的嘧啶并[5,4-d]嘧啶，含這種化合物的藥物，它們在治療疾病，尤其是腫瘤中的應用及其制備方法。式中Ra表示氫原子，Rb表示由相同或不同的R1-R3基團取代的苯基，其中R1表示氫、氟、氯或溴、三氟甲氧基、甲基、羥甲基、三氟甲基、乙炔基、硝基、氰基、苯氧基、苯基、芐氧基、芐基、1,1,2,2-四氟乙氧基或甲氧基，R2表示氫原子、氨基、甲基氨基或二甲基氨基和R3表示氫、氟、氯或溴，或者Ra和Rb是與存在于其中間的氮原子一起形成1-二氫吲哚基或1,2,3,4-四氫喹啉-1-基和
Rc表示環戊氧基，其中在3位置上的亞甲基被氧原子或被N-烷基-亞氨基取代、環己氧基，其中在4位置上的亞甲基被氧原子或被N-烷基-亞氨基取代、1-吡咯烷基，該基團在3位置上被氨基、烷基氨基、二烷基氨基或4-羥基苯基以及必要時還被甲基取代，1-哌啶基，該基團可以被氨基甲基、烷基氨基甲基、二烷基氨基甲基、(1-吡咯烷基)甲基、(1-哌啶基)甲基、(1-哌嗪基)甲基、(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、嗎啉代甲基、烷基羰基氨基甲基、烷基磺酰基氨基甲基、氰基甲基、氨基羰基甲基、氨基羰基、(1-哌嗪基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、2-羧基-乙基、2-烷氧基-羰基-乙基、2-(嗎啉代羰基)-乙基、2-氨基-乙基、2-氨基羰基-乙基、2-烷基氨基羰基-乙基、2-二烷基氨基羰基-乙基、2-(1-吡咯烷基-羰基)-乙基、羧基-甲氧基、烷氧基羰基-甲氧基、氨基羰基-甲氧基、烷基氨基羰基-甲氧基、二烷基氨基羰基-甲氧基、嗎啉代羰基-甲氧基、(1-吡咯烷基)羰基-甲氧基、4-哌啶基或1-甲基-4-哌啶基取代，1-哌啶基，該基團在3或4位置上被氨基取代，必要時還被一個或兩個甲基取代或被羥基、烷氧基、甲酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、嗎啉代羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、嗎啉代、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-二甲基氨基-1-哌啶基、4-氨基-1-哌啶基、2-氧-1-吡咯烷基、4-羥基-1-哌啶基、4-甲基氨基-1-哌啶基、3-氧-1-哌嗪基、4-甲基-3-氧-1-哌嗪基、N-乙酰基-N-甲基-氨基、N-甲基-N-甲基磺酰基-氨基、2-氧-1-咪唑烷基或3-甲基-2-氧-1-咪唑烷基取代，必要時在3或4位置上被氨基、羥基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基或烷基羰基氨基取代的1-氮雜環庚基，必要時被1或2甲基取代的嗎啉代基團，1-哌嗪基，該基團在4位置上被2-氨基乙基、2-烷基氨基乙基、2-二烷基氨基乙基、嗎啉代羰基或被烷氧基取代的苯基取代，必要時在4位置上被烷基取代的1-高哌嗪基，在3位置上被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基或烷氧基羰基氨基取代的8-氮雜-二環[3.2.1]-8-辛基或(R4NR5)基團，其中R4表示氫原子或烷基和
R5表示氫原子，被C5-6環烷基取代的甲基、其中環烷基部分在3或4位置上被氨基、氨基甲基、烷基氨基甲基或二烷基氨基甲基取代或在環烷基部分的亞甲基被氧原子、亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基、(1-吡咯烷基)羰基亞氨基或嗎啉代羰基亞氨基取代，環己基甲基，該基團在環己基部分的3或4位置上被烷氧基羰基氨基或芐氧基羰基氨基取代，4-奎寧環基(Chinuclidinyl)-甲基，乙基，該基團被羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、(1-吡咯烷基)羰基或嗎啉代羰基取代，乙基，該基團在2位置上被羥基、氨基、氰基或4-氨基-環己基取代，被4-哌啶基取代，(在1位置上被烷基、烷基羰基或烷氧基羰基取代，)或者被環戊基取代，(其中亞甲基被亞氨基或N-烷基-亞氨基取代，)被1-哌嗪基取代，(在4位置上可被烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、1-吡咯烷基-羰基或嗎啉代羰基取代，)或者被3-氧-1-哌嗪基取代，(在4位置上可被烷基取代，)或被2-氧-1-咪唑烷基取代，(在3位置上可被烷基取代，)2,2-二烷氧基-乙基，被氨基取代的C3-5烷基，其條件是基團Rc上的兩個氮原子通過至少兩個碳原子彼此隔開，烷基，該基團被1-哌嗪基羰基取代，該哌嗪基羰基在4位置上可被烷基、烷氧基羰基或烷基羰基取代，被4-氨基苯基、苯氧基、C5-6亞烷基亞氨基、烷基氨基、二烷基氨基、嗎啉代基團、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、1-吡咯烷基-羰基氨基或嗎啉代-羰基氨基取代的C3-4烷基，其條件是基團Rc上的兩個氮原子被至少兩個碳原子彼此隔開，苯基，該基團在4位置上被烷基羰基氨基、(R8NR7)-CO-或(R8NR7)-CO-NR6基團取代，其中R6,R7和R8可以相同或不同，分別表示氫原子或烷基，環己基，該基團在4位置上被羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基羰基氨基或N-(烷基)-N-烷基羰基氨基，被(R8NR7)-CO-NR6基團取代，其中R6,R7和R8的定義如上所述，被苯甲酰基氨基、苯基磺酰基氨基、苯基乙酰基氨基或2-苯基丙酰基氨基，被5-6節亞烷基亞氨基取代，其中在上述1-哌啶基上，其在4位置上的亞甲基可被氧原子取代，被亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷氧基羰基亞氨基或N-烷基磺酰基亞氨基取代，或者被3-氧-1-哌嗪基取代，(在4位置上可被烷基取代，)或被氰基、羧基、烷氧基羰基或亞烷基亞氨基羰基(必要時被一個或兩個C1-2烷基取代并在亞烷基亞氨基部分各情況下有5-6個環原子)，其中在上述1-哌啶基上，在4位置上的亞甲基可被氧或硫原子取代，被亞硫酰基、磺酰基、亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷氧基羰基亞氨基或N-烷基磺酰基-亞氨基取代，或被在亞烷基亞氨基部分分別有5-6個環原子的(亞烷基亞氨基)-C1-2-烷基取代，其中在上述定義的1-哌啶基上，在4位置上的亞甲基被氧原子取代，被亞氨基或N-烷基-亞氨基取代，被C1-2烷基取代，該基團可被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基-羰基或嗎啉代羰基取代，環己基，該基團在3位置上被氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代，環己基，其中在3或4位置上的亞甲基被亞氨基或N-烷基-亞氨基取代或在4位置上的亞甲基被氧或硫原子、亞硫酰基、磺酰基、N-甲酰基-亞氨基、N-氰基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基、N-(2-氨基乙基)-亞氨基、N-氨基羰基-亞氨基、N-烷基氨基羰基-亞氨基、N-(二烷基氨基羰基)-亞氨基、N-(嗎啉代羰基)-亞氨基或N-(1-吡咯烷基羰基)-亞氨基取代，4-氧-環己基、環戊基，該基團在3位置上被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基-羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、嗎啉代羰基或1-吡咯烷基羰基取代或在1位置上也被羥基-C1-2-烷基取代，3-吡咯烷基，該基團在1位置上被在亞烷基亞氨基部分分別有5-6個環原子的(亞烷基亞氨基)羰基取代，其中在上述定義的1-哌啶基上，在4位置上的亞甲基被氧原子或被亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基或N-烷基羰基-亞氨基取代，在4位置上被氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的芐基，環庚基，其中在4位置上的亞甲基被亞氨基、N-芐基-亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基或N-烷基磺酰基亞氨基取代，或3-奎寧環基團，其中，除非另有說明，上述烷基、亞烷基和烷氧基部分各含有1-4個碳原子條件是(ⅰ)如果Rc同時表示在4位置上被氨基或二甲基氨基取代的1-哌啶基，1-甲基-4-哌啶氧基、反式-4-羥基-環己基氨基、嗎啉代基團、N-(4-羥基-環己基)-N-甲基氨基或四氫糠基氨基，則RaNRb基團就不表示(3-氯-4-氟-苯基)氨基，(ⅱ)如果Rc同時表示必要時在3或4位置上被羥基或在4位置上被氨基羰基、氨基、乙酰基氨基、甲氧基羰基氨基或甲酰基氨基取代的1-哌啶基，氨基、C1-4烷基氨基、順式-2,5-二甲基嗎啉代基團、3-奎寧環基氨基、2-羥乙基氨基、4-四氫吡喃基氨基、N-(4-羥基環己基)-N-甲基-氨基、4-氧-環己基氨基或順式-4-羥基環己基氨基，必要時在1位置上被甲基、乙酰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代的4-哌啶基氨基，在反式-構形中的4位置上被羧基、甲氧基羰基、(1-吡咯烷基)羰基、嗎啉代羰基、氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、4-叔丁氧基-羰基氨基或羥基取代的環己基氨基，則RaNRb基團就不表示(3-甲基苯基)氨基，(ⅲ)如果Rc同時表示嗎啉代基團，那么RaNRb基團就不表示苯基氨基、(3-甲基苯基)氨基、(3-溴苯基)氨基、(3-氯苯基)氨基或(3-氟苯基)氨基，(ⅳ)如果Rc同時表示異丙基氨基，那么RaNRb基團就不表示(3-氟苯基)氨基、(3-氯苯基)氨基或(3-溴苯基)氨基，或(ⅴ)如果Rc同時表示反式-4-羥基-環己基氨基，那么RaNRb基團就不表示(3-氟苯基)氨基、(3-氯-4-甲氧基苯基)氨基、(4-氯-3-硝基苯基)氨基、(4-氨基-3-硝基苯基)氨基、(4-氨基-3,5-二氯苯基)氨基、(4-氨基-3-氰基苯基)氨基、(4-氨基-3,5-二溴苯基)氨基、(3,4-二氯苯基)氨基、(3-氯苯基)氨基或(3-溴苯基)氨基。
但是，本發明優選的化合物是上述通式Ⅰ的化合物，其互變異構體，其立體異構體及其鹽，條件是(ⅰ)如果Rc同時表示在3位置上被氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基或甲氧基羰基氨基或在4位置上被氨基或二甲基氨基取代的1-哌啶基，必要時在1位置上被甲基取代的3-哌啶基氨基，在3位置上被氨基或二甲基氨基取代的1-吡咯烷基，在4位置上被2-氨基乙基取代的1-哌嗪基，在4位置上被羧基、(1-吡咯烷基)羰基、嗎啉代羰基、2-(嗎啉代羰基)乙基、氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、羥基、N-乙酰基-N-甲基-氨基、1-吡咯烷基或嗎啉代基團取代的環己基氨基，N-(4-羥基環己基)-N-甲基-氨基，在3位置上被甲氧基羰基氨基或嗎啉代基取代的正丙基氨基，必要時在哌嗪基部分的4位置上被甲基、乙酰基或甲氧基羰基取代的2-(1-哌嗪基)-乙基氨基，1-羥基甲基-環戊基氨基、N-(2-羥基乙基)-N-乙基氨基、2-(乙酰基氨基)-乙基氨基、四氫糠基氨基、4-四氫吡喃基氨基、4-氧-環己基氨基、嗎啉代基團、4-哌啶基氨基、1-甲基-4-哌啶基氨基、叔丁基氨基、異丙基氨基、3-四氫呋喃氧基、4-四氫吡喃基氧基、1-甲基-4-哌啶基氧基或1-甲基-3-吡咯烷基氧基，那么RaNRb基團就不表示(3-氯-4-氟-苯基)氨基，(ⅱ)如果Rc同時表示必要時在3或4位置上被羥基或在4位置上被氨基羰基、氨基、乙酰基氨基、甲氧基羰基氨基或甲酰基氨基取代的1-哌啶基，在4位置上被羧基、甲氧基羰基、(1-吡咯烷基)羰基、嗎啉代羰基、氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、叔丁氧基羰基氨基或羥基取代的環己基氨基，必要時在1位置上被甲基、乙酰基、甲氧基羰基、N-甲基氨基羰基、N,N-二甲基氨基羰基、甲酰基、氰基、氨基羰基或乙氧基羰基取代的4-哌啶基氨基，氨基、C1-4炕基氨基、2-羥基乙基氨基、4-氧-環己基氨基、N-(4-羥基環己基)-N-甲基-氨基、四氫糠基氨基、4-四氫吡喃基氨基、3-甲基-嗎啉代基或3-奎寧環基氨基，3,3-,3,5-，順式-2,5-或反式-2,5-二甲基嗎啉代基團，那么RaNRb基團就不表示(3-甲基苯基)氨基，(ⅲ)如果Rc同時表示嗎啉代基團，那么RaNRb基團就不表示苯基氨基、(3-甲基苯基)氨基、(3-溴苯基)氨基、(3-氯苯基)氨基、(3-氟苯基)氨基、(4-氨基-3-硝基苯基)氨基、(3,4-二氯苯基)氨基、(3-硝基苯基)氨基或(3-乙炔基苯基)氨基，(ⅳ)如果Rc同時表示在4位置上被羧基、(1-吡咯烷基)羰基、嗎啉代羰基、氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基或羥基取代的環己基氨基，叔丁基氨基、異丙基氨基、N-(4-羥基環己基)-N-甲基-氨基、4-四氫吡喃基氨基、四氫糠基氨基、4-氧-環己基氨基、4-哌啶基氨基或1-甲基-4-哌啶基氨基，那么RaNRb基團就不表示(3,4-二氯苯基)氨基、(3-氯苯基)氨基、(3-溴苯基)氨基、(3-硝基苯基)或(3-乙炔基苯基)氨基，或(ⅴ)如果Rc同時表示異丙基氨基，那么RaNRb基團就不表示(3-氟苯基)氨基，或(ⅵ)如果Rc同時表示4-羥基-環己基氨基，那么RaNRb基團就不表示(3-氟苯基)氨基、(3-氯-4-甲氧基苯基)氨基、(4-氯-3-硝基苯基)氨基、(4-氨基-3-硝基苯基)氨基、(4-氨基-3,5-二氯苯基)-氨基、(4-氨基-3-氰基苯基)氨基、(4-氨基-3,5-二溴苯基)氨基、(4-氨基-3-氯-5-溴苯基)氨基或(3,5-二氯-4-二甲基氨基苯基)氨基。
特別優選的通式Ⅰ的化合物其互變異構體、其立體異構體和其鹽是式中Ra表示氫原子，Rb表示3-氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯基、4-氨基-3,5-二溴苯基、4-氨基-3,5-二氯苯基、4-(芐基)苯基、3-(芐氧基)苯基、4-(芐氧基)苯基、4-(芐氧基)-3-氯-苯基、3-(羥基甲基)苯基、4-聯苯基、3-苯氧基-苯基、4-苯氧基-苯基、3-氯-4-苯氧基-苯基、3-氰基-苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3,4-二氟苯基、3-硝基苯基、3-乙炔基苯基、4-氨基-3-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、3-氯-4-氰基苯基或4-氯-3-氰基苯基，或者Ra和Rb是與位于其中間的氮原子-起形成1-二氫吲哚基或1,2,3,4-四氫喹啉-1-基和Rc表示3-四氫呋喃氧基或4-四氫吡喃基氧基，在3位置上被氨基、甲基氨基或乙基氨基取代的1-吡咯烷基，在4位置上被4-羥基苯基和另外在2位置上被甲基取代的1-吡咯烷基，在2位置上被氨基甲基、(1-吡咯烷基)-甲基或二甲基氨基甲基取代的1-哌啶基，1-哌啶基，該基團在3位置上被氨基、氨基甲基、氨基羰基、氨基羰基甲基、乙酰基氨基甲基或甲基磺酰基氨基甲基取代，1-哌啶基，必要時該基團在4位置上被氨基、羥基、甲酰基氨基、甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、嗎啉代羰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙酰基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、2-羧基-乙基、2-甲氧基羰基-乙基、2-(嗎啉代羰基)-乙基、2-氨基-乙基、2-氨基羰基-乙基、2-甲基氨基羰基-乙基、2-二甲基氨基羰基-乙基、2-(吡咯烷子基羰基)-乙基、羧基-甲氧基、甲氧基羰基-甲氧基、氨基羰基-甲氧基、甲基氨基羰基-甲氧基、二甲基氨基羰基-甲氧基、嗎啉代羰基-甲氧基、(1-吡咯烷基)羰基-甲氧基、嗎啉代基團、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-二甲基氨基-1-哌啶基、4-氨基-1-哌啶基、2-氧-1-吡咯烷基、4-羥基-1-哌啶基、4-甲基氨基-1-哌啶基、3-氧-1-哌嗪基、4-甲基-3-氧-1-哌嗪基、N-乙酰基-N-甲基-氨基、N-甲基-N-甲基磺酰基-氨基、(1-哌啶基)甲基、(1-哌嗪基)甲基、(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、嗎啉代甲基、(1-吡咯烷基)甲基、二甲基氨基甲基、乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基甲基、氰基甲基、(1-哌嗪基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、2-氧-1-咪唑烷基或3-甲基-2-氧-1-咪唑烷基取代，1-哌啶基，該基團被甲基和另外在4位置上被氨基取代，1-氮雜環庚基或4-氨基-1-氮雜環庚基，嗎啉代基團或2,6-二甲基嗎啉代基團，在4位置上被2-氨基乙基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或嗎啉代羰基取代的1-哌嗪基，1-高哌嗪基或4-甲基-1-高哌嗪基，在3-位置上被氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰基氨基取代的8-氮雜-二環-[3.2.1]-8-辛基或(R4NR5)基團，其中R4表示氫原子、甲基或乙基，R5表示氫原子，異丙基或叔丁基，甲基，該基團被2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基、1-乙酰基-4-哌啶基、1-(嗎啉代羰基)-4-哌啶基、1-乙基-2-吡咯烷基、1-乙基-3-吡咯烷基、3-氨基甲基-環戊基、3-四氫呋喃基、4-奎寧環基、1-哌嗪基-羰基、4-甲基-1-哌嗪基-羰基或4-乙酰基-1-哌嗪基-羰基取代，乙基，該基團在1位置上被羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、1-吡咯烷基-羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基-羰基、4-甲基-1-哌嗪基-羰基、4-乙酰基-1-哌嗪基-羰基或在2位置上被羥基、氨基、氰基、4-哌啶基、1-乙酰基-4-哌啶基、1-甲氧基羰基-4-哌啶基、1-甲基-2-吡咯烷基、1-哌嗪基、3-氧-1-哌嗪基、4-甲基-3-氧-1-哌嗪基、4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基、4-(嗎啉代羰基)-1-哌嗪基、2-氧-1-咪唑烷基、3-甲基-2-氧-1-咪唑烷基或4-氨基-環己基取代，2,2-二甲氧基-乙基，1-丙基，該基團在2位置上被氨基和必要時另外在2位置上被甲基取代，1-丙基，該基團在3位置上被氨基、嗎啉代基團、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲氧基羰基氨基或嗎啉代羰基氨基取代，2-丙基，該基團在1位置上被氨基、苯氧基、4-氨基苯基、1-哌啶基或二乙基氨基取代，2-丙基，該基團在1位置上被氨基和另外在2位置上被甲基取代，2-丙基，該基團在2位置上被(1-哌嗪基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基或(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基取代，4-氨基-丁基或5-氨基戊基，苯基，該基團在4位置上被乙酰基氨基、二甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基氨基、乙基氨基羰基-氨基或N-(二甲基氨基羰基)-N-甲基-氨基取代，環己基，該基團在4位置上被羥基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、二甲基氨基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基、苯甲酰基氨基、苯基磺酰基氨基、苯基乙酰基氨基、2-苯基-丙酰基氨基、嗎啉代基團、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-氨基-1-哌啶基、4-二甲基氨基-1-哌啶基、1-哌嗪基、1-甲基-4-哌嗪基、3-氧-1-哌嗪基、4-甲基-3-氧-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基、氰基、羧基、嗎啉代羰基、(1-吡咯烷基)羰基、甲氧基羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、(1-哌嗪基)羰基、(2,6-二甲基-嗎啉代)羰基、硫代嗎啉代-羰基、S-氧橋(oxido)-硫代嗎啉代-羰基、S,S-二氧橋-硫代嗎啉代-羰基、(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、1-哌啶基-甲基、1-吡咯烷基-甲基、嗎啉代-甲基、1-哌嗪基-乙基、4-甲基-1-哌嗪基-甲基、2-氨基乙基、2-(嗎啉代羰基)-乙基或2-(1-吡咯烷基-羰基)乙基取代，3-氨基-環己基或3-二甲基氨基-環己基，4-氧-環己基，環己基甲基，該基團的環己基部分在4位置上被氨基、氨基甲基或芐氧基羰基氨基或在3位置上被氨基甲基取代，必要時在1位置上被甲基或乙基取代的3-哌啶基，4-哌啶基，該基團必要時在1位置上被甲酰基、氰基、甲基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、2-氨基乙基、嗎啉代羰基或(N,N-二甲基氨基)羰基取代，環戊基，該基團在1位置上被羥基甲基或在3位置上被氨基、羧基、甲氧基羰基或嗎啉代羰基取代，4-氨基芐基，4-四氫吡喃基、4-S-氧橋-四氫硫代吡喃基或4-S,S-二氧橋-四氫硫代吡喃基，3-奎寧環基，1-芐基4-(氮雜環己基)、1-叔丁氧基羰基-4-(氮雜環庚基)、4-(氮雜環庚基)或1-(嗎啉代羰基)-3-吡咯烷基，條件是以下的化合物除外4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羥基-環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基-1-吡咯烷基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-氨基乙基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-哌啶基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-甲基-3-哌啶基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌啶基)環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(嗎啉代)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(2-(嗎啉代羰基)乙基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(4-氨基-3-硝基-苯基)氨基]-6-[(反式4-羥基環己基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(4-氯-3-硝基-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羥基環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羥基環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(羥基甲基)-環戊基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(2-羥基乙基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(甲氧基羰基氨基)-1-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(嗎啉代)-1-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(1-哌嗪基)-1-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(1-乙酰基-4-哌嗪基)乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氨基]-6-(嗎啉代)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(4-四氫吡喃基氧基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(3-四氫呋喃基氧基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，以及如下的化合物，其中如果Rc同時表示4-四氫吡喃基氨基、四氫糠基氨基、4-氧-環己基氨基、嗎啉代基團、4-哌啶基氨基、異丙基氨基、1-甲基-4-哌啶基氨基、叔丁基氨基、N-(4-羥基-環己基)-N-甲基氨基、4-羥基-環己基氨基、4-氨基-環己基氨基、4-二甲基氨基-環己基氨基、反式-4-羧基-環己基氨基、反式-4-(1-吡咯烷基)羰基-環己基氨基或反式-4-嗎啉代羰基-環己基氨基，那么RaNRb就表示3-氯苯基-氨基，(3-氯-4-氟苯基)氨基、(3-硝基苯基)氨基或(3-乙炔基苯基)-氨基。
特別優選的通式Ⅰ的化合物，其互變異構體，其立體異構體和其鹽是式中Ra表示氫原子，Rb表示3-氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯基、4-氨基-3,5-二溴苯基、4-氨基-3,5-二氯苯基、4-(芐基)苯基、3-(芐氧基)苯基、4-(芐氧基)苯基、3-(羥基甲基)-苯基、4-聯苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基-苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氰基-苯基、3-三氟甲基-苯基、3,4-二氟苯基、3-硝基苯基、3-乙炔基苯基、4-氨基-3-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、4-(芐氧基)-3-氯-苯基、3-氯-4-苯氧基-苯基、3-氯-4-氰基-苯基或4-氯-3-氰基-苯基或Ra和Rb與位于其中間的氮原子一起形成1-二氫吲哚基或1,2,3,4-四氫喹啉-1-基，Rc表示在4位置上被4-羥基苯基和另外在2位置上被甲基取代的1-吡咯烷基，1-哌啶基，該基團必要時在4位置上被氨基、甲基氨基、羥基、甲酰基氨基、甲氧基羰基氨基、N-甲基-N-甲基磺酰基氨基、氨基甲基、嗎啉代基團、1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-甲基-4-哌嗪基、(1-甲基-4-哌嗪基)甲基、4-二甲基氨基-1-哌啶基、4-哌啶基或1-甲基-4-哌啶基取代，4-氨基-3-甲基-1-哌啶基，4-氨基-4-甲基-1-哌啶基，在3位置上被氨基甲基、氨基羰基或氨基羰基甲基取代的1-哌啶基，1-氮雜環庚基或4-氨基-1-氮雜環庚基，嗎啉代基團，在4位置上被2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基取代的1-哌嗪基，1-高哌嗪基或4-甲基-1-高哌嗪基，在3位置上被氨基或乙酰基氨基取代的8-氮雜-二環[3.2.1]-8-辛基或(R4NR5)基團，其中R4表示氫原子、甲基或乙基，
R5表示氫原子，甲基，該基團被3-四氫呋喃基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基或4-奎寧環基團取代，乙基，該基團在2位置上被羥基、氨基、4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基或4-(嗎啉代羰基)-1-哌嗪基取代，2,2-二甲氧基-乙基，1-丙基，該基團在2位置上被氨基和必要時另外在2位置上被甲基取代，1-丙基，該基團在3位置上被氨基取代，2-丙基，該基團在1位置上被苯氧基、4-氨基苯基、1-哌啶基或二乙基氨基取代，2-丙基，該基團在1位置上被氨基和另外在2位置上被甲基取代，4-氨基-丁基或5-氨基苯基，環己基，該基團在4位置上被羥基、二甲基氨基、1-甲基-4-哌嗪基、1-哌嗪基-羰基、1-甲基-4-哌嗪基-羰基、4-二甲基氨基-1-哌啶基、羧基、嗎啉代羰基、(1-吡咯烷基)羰基、甲氧基羰基、氨基甲基、甲基氨基、甲氧基羰基氨基、2-(嗎啉代羰基)乙基或2-(1-吡咯烷基羰基)乙基取代，環己基甲基，該基團的環己基部分在4位置上被氨基、氨基甲基或芐氧基羰基氨基或在3位置上被氨基甲基取代，1-甲基-3-哌啶基，4-哌啶基，該基團在1位置上被氰基、甲基、叔丁氧基羰基、(N,N-二甲基氨基)羰基或甲氧基羰基取代，4-氨基芐基，3-奎寧環基，1-芐基-4-(氮雜環庚基)、1-叔丁氧基羰基-4-(氮雜環庚基)或4-(氮雜環庚基)，條件是，如下的化合物除外4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羥基-環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羥基-環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(4-氨基-3-硝基-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羥基-環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(4-氨基-3-硝基-苯基)氨基]-6-(嗎啉代)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(4-氯-3-硝基-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羥基環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，以及下面的化合物，其中如果Rc同時表示四氫糠基氨基、嗎啉代基團、1-甲基-4-哌啶基氨基、N-(4-羥基-環己基)-N-甲基氨基、4-羥基-環己基氨基、4-二甲基氨基-環己基氨基、反式-4-羧基-環己基氨基、反式-4-(1-吡咯烷基)羰基-環己基氨基或反式-4-嗎啉代羰基-環己基氨基，那么RaNRb就表示(3-氯苯基)氨基、(3-硝基苯基)氨基或(3-乙炔基苯基)氨基，和下面的化合物，其中如果Rc同時表示1-甲基-3-哌啶基氨基、四氫糠基氨基、3-(甲氧基羰基氨基)-1-丙基氨基、N-甲基-N-(2-羥基乙基)氨基、4-氨基-1-哌啶基、嗎啉代基團、1-甲基-4-哌啶基氨基、4-羥基-環己基氨基、4-二甲基氨基-環己基氨基、N-(4-羥基-環己基)-N-甲基氨基、反式-4-羧基-環己基氨基、反式-4-(2-(嗎啉代羧基)乙基)-環己基氨基、反式-4-(1-吡咯烷基)羰基-環己基氨基或反式-4-嗎啉代羰基-環己基氨基，那么RaNRb就表示(3-氯-4-氟苯基)氨基。
下面是特別優選的通式Ⅰ的化合物和其鹽的實例4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲氧基羰基氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(3-奎寧環基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲酰基氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(氨基甲基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-甲氧基羰基-4-哌啶基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基-芐基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[反式-4-(嗎啉代羰基)環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[反式-4-(吡咯烷基羰基)環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(氨基甲氧)環己基-甲基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-奎寧環基)-甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-氨基-2-甲基-1-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-哌啶基-甲基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(嗎啉代)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(氨基甲基)環己基甲基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌啶基〕-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌嗪基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-羥基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(1-氰基-4-哌啶基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(1-甲基-4-哌啶基)-甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(4-(嗎啉代羰基)-1-哌嗪基)-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基-1-氮雜環庚基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(氮雜環庚基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-氨基甲基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基-4-甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[內-3-乙酰基氨基-8-氮雜-二環[3.2.1]-8-辛基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(4-芐氧基-苯基)氨基]-6-[反式-4-二甲基氨基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，(3′S)-4-[3-氯-苯基氨基]-6-[(3′-奎寧環基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-二甲基氨基羰基-4-哌啶基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，(3′S)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3′-奎寧環基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，(3′R)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3′-奎寧環基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-甲基-4-哌啶基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶。
通式Ⅰ的化合物例如可按如下方法制備a)使通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅲ)的胺反應
式(Ⅱ)中Rc如開始定義的和Z1表示離去基團如鹵素原子，例如氯或溴原子或甲基磺酰基或羥基，H-(RaNRb)(Ⅲ)式(Ⅲ)中Ra和Rb如開始定義的。
反應優選在溶劑例如異丙醇、丁醇、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙二醇一甲醚、乙二醇二乙醚或環丁砜，必要時在無機堿例如碳酸鈉或氫氧化鉀，或叔有機堿例如三乙胺和吡啶的存在下，其中后者同時也可用作溶劑，必要時在反應促進劑例如銅鹽、合適的胺-氫鹵化物或堿金屬鹵化物的存在下，在0-200℃，優選60-150℃的溫度下進行。但是，反應也可在沒有溶劑或加入過量通式Ⅲ化合物的情況下進行。
如果Z1表示羥基，那么反應優選在六甲基二硅氮烷，優選不存在其它溶劑和必要時在反應促進劑例如一種有機酸如甲苯磺酸的存在下，在0-200℃，優選60-180℃的溫度下進行。
b)制備通式Ⅰ的化合物，其中Rc表示開始所述的Rc之一并通過氧原子或氮原子與嘧啶并[5,4-d]嘧啶結合的基團使通式(Ⅳ)的化合物與通式(Ⅴ)的化合物反應
式(Ⅳ)中Ra和Rb如開始定義的和Z2表示離去基團例如鹵素原子、取代的羥基、巰基、亞硫酰基或磺酰基，例如氯或溴原子、甲氧基、乙氧基、苯氧基、甲基亞硫酰基、乙基亞硫酰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基，H-Rc(Ⅴ)式(Ⅴ)中Rc表示開始所述的Rc基團并通過氧原子或氮原子與嘧啶并[5,4-d]嘧啶結合的基團。
反應優選在溶劑例如異丙醇、丁醇、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙二醇一甲醚、乙二醇二乙醚或環丁砜，必要時在無機堿例如碳酸鈉或氫氧化鉀，或叔有機堿例如三乙胺和吡啶的存在下，其中后者同時也可用作溶劑，必要時在反應促進劑例如銅鹽、合適的胺-氫鹵化物或堿金屬鹵化物的存在下，在0-150℃，優選20-120℃的溫度下進行。但是，反應也可在沒有溶劑或加入過量通式Ⅴ化合物的情況下進行。
在使用通式Ⅴ的一種醇的情況下，反應優選在合適的醇和必要時在有機或無機堿例如合適的堿金屬醇化物的存在下，在0-100℃的溫度下進行。
如果按照本發明所得的通式Ⅰ化合物是具有氨基、烷基氨基或亞氨基的化合物，則可將該化合物通過酰基化或磺酰基化而轉化為相應的通式Ⅰ的酰基化合物或磺酰基化合物，如果通式Ⅰ化合物是具有氨基、烷基氨基或亞氨基的化合物，則可將該化合物通過烷基化或還原性烷基化而轉化為相應的通式Ⅰ的烷基化合物，如果通式Ⅰ化合物是具有羧基的化合物，則通過脂化將該化合物轉化為相應的通式Ⅰ的酯，如果通式Ⅰ化合物是具有羧基或酯基的化合物，則通過酰胺化而將該化合物轉化成相應的通式Ⅰ的酰胺，如果通式Ⅰ化合物是具有伯或仲羥基的化合物，則通過氧化可將該化合物轉化成相應的通式Ⅰ的羰基化合物。
其后的酯化是必要時在溶劑或溶劑混合物中，例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁烷或特別優選的在合適的醇中，必要時在酸例如鹽酸的存在下或在脫水劑例如氯甲酸異丁酯、亞硫酰二氯、三甲基氯硅烷、硫酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、N,N′-二環己基碳化二亞胺、N,N′-二環己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺或1-羥基-苯并三唑的存在下和必要時另外在4-二甲基氨基-吡啶、N,N′-羰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳的存在下，優選在0-150℃，更優選在0-80℃的溫度下進行。
其后的酰基化或磺酰基化是必要時在溶劑或溶劑混合物中，例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁烷，用合適的酰基衍生物或磺酰基衍生物，必要時在叔有機堿的存在下，或在無機堿的存在下，或在脫水劑例如氯甲酸異丁酯、亞硫酰二氯、三甲基氯硅烷、硫酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、N,N′-二環己基碳化二亞胺、N,N′-二環己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺或1-羥基-苯并三唑的存在下和必要時另外在4-二甲基氨基吡啶、N,N′-羰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳的存在下，優選在0-150℃，更優選在0-80℃的溫度下進行。
其后的烷基化是必要時在溶劑或溶劑混合物中，例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁烷，用烷基化劑，例如合適的鹵化物或磺酸酯，例如用甲基碘、乙基溴、硫酸二甲酯或芐基氯，必要時在叔有機堿或在無機堿的存在下，優選在0-150℃，更優選在0-100℃的溫度下進行。
其后的還原烷基化是在合適的羰基化合物，例如甲醛、乙醛、丙醛、丙酮或丁醛，在絡合的金屬氫化物例如硼氫化鈉、硼氫化鋰或氰基硼氫化鈉的存在下，優選在pH值為6-7，在室溫下，或在氫化催化劑例如用有鈀/碳存在下的氫，在1-5巴的氫壓下進行。但是，甲基化優選在作為還原劑的甲酸存在下，在較高的溫度下，例如在60-120℃的溫度下進行。
其后的酰胺化是通過使合適的反應性羧酸衍生物與合適的胺，必要時在一種溶劑或溶劑混合物，例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁烷的存在下，其中所用的胺同時可起溶劑的作用，必要時在叔有機堿的存在下，或在無機堿的存在下，或用合適的羧酸，在脫水劑例如氯甲酸異丁酯、亞硫酰二氯、三甲基氯硅烷、硫酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、鄰-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸酯、N,N′-二環己基碳化二亞胺、N,N′-二環己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺或1-羥基-苯并三唑的存在下和必要時另外在4-二甲基氨基-吡啶、N,N′-羰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳的存在下，優選在0-150℃，更優選在0-80℃的溫度下進行。
其后的氧化是必要時在一種溶劑中，例如二氯甲烷、水、二甲基甲酰胺、苯、氯苯、四氫呋喃、或二噁烷，用一種氧化劑例如硫酸鉻、三氧化鉻和吡啶、重鉻酸吡啶鎓、氯鉻酸吡啶鎓、草酰氯/二甲基亞砜/三乙胺、過釕酸四正丙酯/N-甲基嗎啉代-N-氧化物、三氯化釕/偏高碘酸鈉或Dess馬丁(Martin)試劑，優選在-80-100℃，更優選在-80至室溫下進行。
在上述反應中，必要時在反應期間，用常規的保護基團保護上述的反應基團例如羥基、羧基、氨基、烷基氨基或亞氨基，而在反應后，再除去保護基團。
用于保護羥基的保護基團的實例是三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、叔丁基、三苯甲基、芐基或四氫吡喃基，
用于保護羧基的保護基團的實例是三甲基甲硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、芐基或四氫吡喃基，用于保護膦酰基的保護基團的實例是炕基，例如甲基、乙基、異丙基或正丁基，苯基或芐基，用于保護氨基、烷基氨基或亞氨基的保護基團的實例是甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、芐基、甲氧基芐基或2,4-二甲氧基芐基以及用于保護氨基的保護基團還包括鄰苯二甲酰基團和用于保護氮原子的保護基團的實例是1-氮雜-二環烷基，例如奎寧環基團，也考慮使用芐基或甲硼烷。
必要時隨后進行的脫去所使用的保護基團是例如通過水解，在含水溶劑中，例如水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或二噁烷/水，在一種酸例如三氟乙酸、鹽酸或硫酸的存在下，或在一種金屬堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀的存在下或在非質子傳遞溶劑中，例如碘代三甲基甲硅烷，在0-120℃，優選在10-100℃的溫度下進行。
但是，芐基、甲氧基芐基或芐氧基羰基的裂解是通過氫解如用氫，在催化劑例如鈀/碳的存在下，在合適的溶劑中，例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸，必要時添加一種酸例如鹽酸，在0-100℃，優選在20-60℃的溫度下和在1-7巴，優選3-5巴的氫壓下進行。但是，2,4-二甲氧基芐基的裂解優選在三氟乙酸中，在茴香醚的存在下進行。
叔丁基或叔丁氧基羰基的裂解優選通過用一種酸例如三氟乙酸或鹽酸進行處理或通過用碘代三甲基甲硅烷進行處理，必要時使用一種溶劑例如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或二乙醚進行。
三氟乙酰基的裂解優選通過用一種諸如鹽酸的酸進行處理，必要時在一種溶劑例如乙酸的存在下，在50-120℃下，或通過用苛性鈉溶液處理，必要時在一種溶劑例如四氫呋喃的存在下，在0-50℃的溫度下進行。
鄰苯二甲酰基團的裂解優選在肼或一種伯胺例如甲胺、乙胺或正丁胺的存在下，在一種溶劑中，例如甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯/水或二噁烷的存在下，在20-50℃的溫度下進行。
1-氮雜-二環烷基例如奎寧環基團與甲硼烷的絡合物的裂解優選是通過用一種諸如鹽酸的酸進行處理，必要時在一種溶劑例如甲醇、乙醇、乙酸或二噁烷的存在下，在0℃至反應混合物沸點的溫度下進行。在這種裂解中，存在的酯基團必要時可同時轉化成相應的羧基。
此外，正如開始已經所述的，得到的通式Ⅰ的化合物可裂解成其對映體和/或非對映體。因此，例如順式/反式混合物可分離成其順式和反式異構體，并且具有至少一個旋光性碳原子的化合物可分離成其對映體。
因此，例如得到的順式/反式混合物可通過色譜分離成其順式和反式異構體，得到的生成外消旋物的通式Ⅰ的化合物可按已知的方法(參見Allinger N.L.和Eliel E.L.在“立體化學概論”中，第6卷，WileyInterscience,1971)分解成其旋光對映體和具有至少2個不對稱碳原子的通式Ⅰ的化合物根據其物理化學區別可按已知方法例如通過色譜和/或分餾結晶法分離成其非對映體，如果它們以外消旋的形式存在，那么接著如上所述，將它們分離成對映體。
對映體的分離優選在手性相中通過柱分離或從一種旋光性溶劑中通過再結晶或通過用一種與外消旋化合物形成鹽或衍生物的旋光性物質例如酯或酰胺進行反應，尤其是酸和其活性衍生物或醇發生反應，并用這種方法得到的非對映體的鹽的混合物或衍生物，例如可根據不同溶解度方法而分離，其中通過合適制劑的作用，可從純的非對映體鹽或衍生物中釋放出游離的對映體。特別適用的旋光性酸是例如D形式和L形式的酒石酸或二苯甲酰基酒石酸、二-鄰甲苯基酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、樟腦磺酸、谷氨酸、天冬酰胺酸或奎尼酸。作為合適的旋光性醇，可以考慮的實例是(+)-或(-)醇，作為酰胺中的旋光性酰基，可以考慮的實例是(+)-或(-)基氧羰基。
另外，可將得到的通式Ⅰ的化合物與無機酸或有機酸反應轉化成其鹽，尤其是轉化為用于藥物用途的它們的可藥用的鹽。對此，作為酸的實例，可以考慮的是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。
此外，由此得到的新的通式Ⅰ的化合物如果含有羧基、膦酰基、鄰烷基膦酰基、磺基或5-四唑基，如有必要時接著與無機堿或有機堿進行反應，轉化成其鹽，尤其是轉化成用于藥物用途的它們的可藥用鹽。對此，作為堿的實例，可以考慮的是氫氧化鈉、氫氧化鉀、精氨酸、環己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
作為起始原料使用的通式Ⅱ-Ⅴ的化合物部分是文獻中已知的或人們可以按文獻中公開的方法制得的(參見實施例Ⅰ-ⅩLⅧ)。
正如開始已經述及的，本發明通式Ⅰ的化合物和它們的可藥用鹽具有很有用的藥理學特性，尤其對由表皮生長因子受體(EGF-R)引起的信號轉導起特定的抑制作用，其中例如它們可通過抑制配位體結合，受體的二聚作用或酪氨酸激酶本身而起作用。此外，也可阻斷在位于更下游的部分的信號轉導。
下面測定新化合物的生物特性因EGF-R引起的信號轉導的抑制，例如可用表達人體EGR-R的細胞進行證實，并且其存活和增生取決于EGF或TGF-α的刺激。在這種情況下使用白細胞介素-3(ⅠL-3)相關的鼠源細胞系并要這樣進行遺傳修飾，以使其表達官能化的人體EGF-R。稱謂F/L-HERc的這些細胞的增生可通過鼠ⅠL-3或通過EGF而刺激(參見Rueden,T.等人，《EMBO》雜志，7,2749-2756(1988)和Pierce,J.H.等人，《科學》，239,628-631(1988))。
用細胞系FDC-P1作為F/L-HERc細胞的原料，Dexter,T.M.等人在《實驗醫學》雜志，152,1036-1047(1980)中公開了其制備方法。但是，也可另外使用其它生長因子相關的細胞(參見例如Pierce,J.H.等人，《科學》239、628-631(1988),Shibuya,H.等人，《細胞》70.57-67(1992)和Alexander,W.S.等人，《EMBO》雜志，10,3683-3691(1991))。如Rueden,T.等人，在《EMBO》雜志，7,2749-2756(1988)中公開的，使用重組體逆轉錄病毒以表達人體的EGF-R cDNA(參見Ullrich,A.等人，《自然》309,418-425(1984))，它不同于用逆轉錄病毒載體LXSN表達EGF-R cDNA(參見Miller,A.D.等人，《生物技術》7,980-990(1989))并使用GP+E86系作為包裝細胞(參見Markowitz,D.等人，《病毒學》雜志，62,1120-1124(1988))。
下面進行試驗將F/L-HERc細胞在37℃和5％CO2中，在補充有10％胎兒牛血清(FCS,Boehringer Mannheim),2mM谷氨酰胺(BioWhittaker)，標準抗菌素和20ng/ml人體EGF(Promega)的RPMI/1640培養基(BioWhittaker)中培養。為了試驗本發明化合物的抑制活性，在上述培養基(200μl)中，在96孔培養板上以一式三份每個孔中培養1.5×104個細胞，用EGF(20ng/ml)或鼠IL-3刺激細胞增生。由細胞系X63/0mIL-3的培養上清液用作IL-3的源(參見Karasuyama,H.等人，《歐洲免疫學》雜志，18,97-104(1988))。將本發明的化合物溶解在100％二甲基亞砜(DMSO)中，并添加到不同稀釋度的培養基中以進行培養，最大的DMSO濃度為1％。在37℃下溫育培養物48小時。
為了測定本發明化合物的抑制活性，采用細胞滴定度96TM水性非放射活性細胞增生測定法(Cell Titre 96TMAQueousNon-Radioactioe cell proliferationAssay)(Promega)以光密度單位測定相對細胞數。按對照物(沒有抑制劑的F/L-HERc細胞)的百分數計算相對細胞數并推導出抑制細胞增生達50％的活性物質的濃度(IC50)。在這樣得到如下的結果
本發明的化合物也抑制EGF刺激的人體腫瘤細胞系KB的增生，這種腫瘤細胞系KB來源于口部表皮樣癌，并超表達EGF受體(例如Aboud-Pirak,E.等人，《國立腫瘤研究所》雜志80,1605-11(1988))。使KB細胞(由ATCC購買)在10％FCS(Boehringer Mannheim),50μMβ-巰基乙醇和標準抗菌素的存在下在DMEM(BioWhittaker)通過。通過測定加入的放射活性標記的胸苷作為用于EGF/TGF-α-刺激的細胞增生的指示劑，來測定EGF誘導的DNA合成。對此，洗滌細胞2次并在96孔培養板的每個孔中，將1500個細胞平板接種在有50μM β-巰基乙醇，標準抗菌素，TGF-α[10ng/ml]存在或有EGF[20ng/ml]和各種濃度的本發明化合物存在而沒有血清的200μl的IMDM(BioWhittaker)中(3份，最大DMSO濃度為1％，參見用F/L-HERc細胞進行的增生試驗)。60小時后，在約16-18小時的時間內加入[3H]-胸苷(0.1μCi,10μl)。接著測定實施例1的化合物4,7,8,16,17,18,19,20,21和22的胸苷的摻入以表示抑制EGF/TGF-α刺激的KB細胞增生的0.01-1μM時的IC50值。
因此，正如人體EGF受體的實施例中所示的，本發明通式Ⅰ的化合物抑制了由于酪氨酸激酶引起的信號轉導，并因此有利于治療由于酪氨酸激酶的機能亢進所引起的病理生理學的病變。病變的實例包括良性或惡性腫瘤，尤其是上皮源和神經上皮源的腫瘤，轉移腫瘤以及血管內皮細胞的異常增生(新血管生成)。
此外，通式Ⅰ的化合物和其可藥用鹽可用于治療其它的因酪氨酸激酶的失常作用引起的疾病，例如表皮的過度增生(牛皮癬)、炎癥病變、免疫系統疾病、造血細胞的過度增生等。
根據其生物特性，本發明通式Ⅰ的化合物可以單獨使用，也可以與其它的藥理學活性化合物組合使用，例如在腫瘤治療中的單一治療或與其它的抗腫瘤治療結合的治療，例如與局部異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素吡喃葡糖苷)、有絲分裂抑制劑(例如長春花堿)，與核酸相互作用(interagierend)的化合物(例如順式鉑、環磷酰胺、阿霉素)、激素拮抗藥(例如三苯氧胺)新陳代謝病變的抑制劑(例如5-FU等)、細胞分裂素(例如干擾素)和抗體等組合使用。這些組合物可以同時或者按順序給藥。
在藥物用途中，本發明的化合物通常用于溫血的脊椎動物，尤其是人，使用劑量為0.01-100mg/kg體重，優選0.1-15mg/kg。對于給藥，將這種化合物與一種或多種常規的惰性載體和/或稀釋劑，例如與玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、聚丙二醇、十八烷醇、羧甲基纖維素或含脂肪的物質例如硬脂或其合適的混合物混合，加工成常規的藥物的制劑例如片劑、糖衣丸、膠囊、粉劑、懸浮液、溶液、噴霧劑或栓劑。
下面的實施例詳細說明本發明，而不是對其限制實施例Ⅰ4-羥基-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-羥基-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶將2.0g 4-羥基-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和8g 3-氯代過苯甲酸(含量50％)在50ml二氯甲烷中強力攪拌3小時。吸濾出沉淀物，用乙酸乙酯沖洗并干燥。得率2.2gRf值0.27和0.50(硅膠；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶4∶3)實施例Ⅱ4-羥基-6-(嗎啉代)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶將16g 4-羥基-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-羥基-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶的混合物在25ml嗎啉中，在135℃(浴液溫度)下加熱4小時。冷卻后進行濃縮，用水研制殘留物，并吸濾出固體物質，用水沖洗并干燥。得率7.8g熔點＞240℃Rf值0.60(硅膠；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶4∶3)實施例Ⅲ4-氯-6-(嗎啉代)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶在滴加4滴二甲基甲酰胺下，用100ml亞硫酰氯回流加熱7.8g 4-羥基-6-(嗎啉代)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶。濃縮反應混合物，加入二氯甲烷，再次濃縮。然后在二氯甲烷和碳酸鉀水溶液中分配殘留物。用二氯甲烷萃取水相兩次，將合并的有機相在硫酸鎂上進行干燥并濃縮。用二乙醚研制和吸濾出殘留物。得率8.0g(理論值的90％)，熔點238-240℃(分解)Rf值0.60(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)計算值C 63.49 H 4.76 N 27.28實測值63.39 4.80 27.00類似于實施例Ⅲ方法制備下面的化合物(1)4-氯-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點90-92℃Rf值0.63(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=7∶3)實施例Ⅳ5-氨基-2-甲基硫代-嘧啶-4-羧酸將131.4g 5-溴-2-甲基硫代-嘧啶-4-羧酸，860ml濃氨水和2.42g硫酸銅(Ⅱ)溶解在34ml水中，并在耐壓容器中，在95℃下搖動4小時。冷卻后吸濾出沉淀物。將沉淀物溶解在600ml熱水中，通過活性碳過濾溶液。在冰浴上冷卻濾液，用濃鹽酸調節pH至3。吸濾沉淀物，將它們溶解在稀的苛性鈉溶液中并用鹽酸純化沉淀。得率54.6g(理論值的56％)，熔點187℃Rf值0.35(硅膠；乙酸乙酯/甲醇=2∶1)實施例Ⅴ4-羥基-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶在油浴中攪拌25g 5-氨基-2-甲基硫代-嘧啶-4-羧酸和150ml甲酰胺，在半小時期間使油浴溫度提高到180℃。在該溫度下再攪拌1.5小時。然后將熱的反應混合物加入到750ml冰/水混合物中。2小時后進行吸濾，用水洗滌并干燥。熔點＞240℃Rf值0.63(硅膠；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶4∶3)實施例Ⅵ4-羥基-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶將69g 5-氨基-2-甲基硫代-嘧啶-4-羧酸，155g甲脒乙酸酯和300ml乙氧基乙醇的混合物加熱到沸騰2小時。然后冷卻反應混合物至10℃，加入250ml水并在10℃下放置1小時。然后吸濾，用水洗滌并干燥。得率59g(理論值的82％)，熔點＞240℃Rf值0.63(硅膠；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶4∶3)實施例Ⅶ3-(氨基羰基甲基)-哌啶將16.8g乙基-3-吡啶乙酸酯和1升甲醇化的氨溶液在耐壓容器中，在100℃下搖動40小時。冷卻后濃縮，用乙醚研制沉淀物并吸濾。用250ml乙醇和3g銠/鉑催化劑在50℃,3巴的氫壓下氫化12.7g由此得到的3-(氨基羰基甲基)吡啶。冷卻后過濾，濃縮，用乙醚研制沉淀物并吸濾。得率13.3g(理論值的96％)，Rf值0.15(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=16∶4∶1)實施例Ⅷ3-(4-氨基-苯基)-丙酸向155g 4-硝基-肉桂酸在1升甲醇中的混合物中加入15g鈀披碳(10％)和30ml水，在室溫和3巴下進行氫化，直到約2小時后不再有氫吸收。過濾并在旋轉式蒸發器上蒸發掉溶劑后，通過2次加入每次300ml的甲苯，以除去殘余的水，并在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。得率132g(理論值的100％)熔點124-128℃。實施例Ⅸ3-(反式-4-乙酰基氨基-環己基)-丙酸在170℃和100巴下氫化397g 3-(4-氨基-苯基)-丙酸，125g氫氧化鈉和160g阮內鎳在5.7L水中的混合物，直到約30小時后不再有氫吸收。過濾和用水洗滌殘留物后，得到6.3L無色溶液的濾液，加入在400ml水溶液中的192g氫氧化鈉，隨后在35分鐘期間滴加454ml乙酐。5小時后，過濾出沉淀物，加入濃鹽酸使濾液的pH值調節至4，在0℃下攪拌3小時。然后吸濾，用250ml冰水進行再次洗滌并在70℃下干燥。得率216g(理論值的42％)，熔點193-196℃實施例Ⅹ3-(反式-4-氨基-環己基)-丙酸甲酯-鹽酸鹽將185g 3-(反式-4-乙酰基氨基-環己基)-丙酸，500ml水和500ml濃鹽酸的混合物加熱至沸騰68小時。然后，在旋轉式蒸發器上蒸發至干燥，加入5次甲醇/甲苯(2∶1)混合物，每次300ml，每次重新蒸發。用450ml丙酮/叔丁基甲醚(1∶2)的混合物攪拌殘留物、吸濾并在真空中在氫氧化鈉上干燥。為了充分酯化，將它們溶解在1L甲醇中并在冰中冷卻，滴加50ml亞硫酰氯。30分鐘后，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑，向殘留物中加入300ml甲醇并重新進行蒸發。用450ml丙酮/叔丁基甲醚(1∶2)的混合物攪拌殘留物、吸濾并干燥。得率178g(理論值的92％)，熔點196-198℃實施例Ⅺ4-氨基-2,6-二溴苯胺將20g 2,6-二溴-4-硝基苯胺溶解在250ml乙醇，250ml乙酸乙酯，100ml二甲基甲酰胺和90ml二氯甲烷中，加入3.3g 5％濕潤的鉑/活性碳催化劑并在室溫和50psi下氫化1小時。然后，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑，用二乙醚研制殘留物，吸濾并用石油醚多次洗滌。得率8g(理論值的45％)，熔點127-132℃Rf值0.59(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=10∶5)實施例Ⅻ4-氨基-1-叔丁氧基羰基-哌啶在0℃下，將22g二碳酸二叔丁酯和14ml三乙胺加入到10g 4-氨基-哌啶在120ml二噁烷/水(1∶1)的混合物中，并在室溫下攪拌12小時。然后，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉二噁烷并用乙酸乙酯萃取水相6次。將合并的有機相在硫酸鎂上干燥，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。緩慢結晶殘留物。得率16g(理論值的80％)，熔點47-52℃Rf值0.69(三氧化鋁；二氯甲烷/甲醇=9∶1)類似于實施例Ⅻ方法制備下面的化合物(1)1-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-2-丙胺由1,2-二氨基-2-甲基丙烷制備。黃色油Rf值0.45(三氧化鋁；二氯甲烷/甲醇=20∶1)(2)3-氨基羰基-1-叔丁氧基羰基-哌啶熔點172-177℃Rf值0.50(三氧化鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶0.8)實施例ⅩⅢ4-氨基甲基-1-叔丁氧基羰基-哌啶在0℃下，將19g二碳酸二叔丁酯和12ml三乙胺加入到10g 4-氨基甲基-哌啶在120ml二噁烷/水(1∶1)的混合物中，在室溫下攪拌12小時。然后在旋轉式蒸發器上蒸餾掉二噁烷，用乙酸乙酯萃取水相6次。將合并的有機相在硫酸鎂上干燥并在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。在三氧化鋁柱上，用二氯甲烷/甲醇=50∶1色譜純化殘留物。得率7.4g(理論值的39％)，Rf值0.48(三氧化鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶1)類似于實施例ⅩⅢ方法制備下面的化合物(1)4-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮雜環庚烷無色油Rf值0.36(三氧化鋁；二氯甲烷/甲醇=9∶1)實施例ⅩⅣ3-氨基甲基-哌啶在室溫和攪拌下，向8g氫化鋁鋰的250ml四氫呋喃溶液中滴加7g哌啶-3-羧酸酰胺在30ml四氫呋喃中的溶液。然后再加熱至沸10小時。冷卻至0℃，小心地向其中滴加10％苛性鉀溶液直到形成白色沉淀，傾移后通過每次添加50ml四氫呋喃并傾移液四次以洗滌沉淀物。合并有機相，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑并在三氧化二鋁柱上，用二氯甲烷/甲醇(16∶1)混合物色譜純化殘留物。得率4.8g(理論值的77％)，無色油。
類似于實施例ⅩⅣ制備下面的化合物(1)4-氨基甲基-奎寧環無色油Rf值約0.3(有痕量的譜帶尾；三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=7∶3)質譜M+=140由4-氰基-奎寧環制備(見EP-A-0213337的實施例3)。實施例ⅩⅤ反式-4-叔丁氧基羰基氨基甲基-環己基羧酸將4.6g反式-4-氨基甲基-環己基羧酸溶解在65ml1N苛性鈉溶液中，并加入6.6g二碳酸二叔丁酯的50ml四氫呋喃溶液。12小時后，用乙酸乙酯萃取6次。用2N檸檬酸溶液和飽和氯化鈉溶液依次沖洗合并的有機相，在硫酸鎂上干燥并在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。在0.1托下干燥殘留物。得率6.5g(理論值的87％)，熔點137-140℃實施例ⅩⅥ反式-4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-芐氧基羰基氨基-環己烷將5.5g反式-4-叔丁氧基羰基氨基甲基-環己基羧酸溶解在250ml二噁烷中，加入6.5ml三乙胺和5.6ml二苯基磷酰基疊氮化物并在130℃加熱1.5小時。然后加入8.7ml芐醇，再加熱至沸14小時。冷卻后，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉二噁烷，將殘留物溶解在乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉溶液進行洗滌，在硫酸鎂上干燥并在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。用石油醚/乙醚(5∶1)研制殘留物，吸濾并干燥。得率6.6g(理論值的86％)，熔點117-122℃實施例ⅩⅦ反式-4-(氨基甲基)-芐氧基羰基氨基-環己烷將1.3g反式-4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-芐氧基羰基氨基-環己烷溶解在50ml二氯甲烷中，加入5ml三氟乙酸。1小時后，滴加33ml 2N苛性鈉溶液。相分離后，用二氯甲烷萃取水相3次，將合并的有機相在硫酸鎂上干燥并在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。殘留物不再純化而使用。得率870mg(理論值的93％)，一種無色蠟，Rf值0.15(三氧化鋁；二氯甲烷/甲醇=20∶1)實施例ⅩⅧ反式-4-氨基-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-環己烷將1.4g反式-4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-芐氧基羰基氨基-環己烷溶解在30ml甲醇中，加入0.3g鈀/活性碳催化劑，在室溫和50psi下氫化1小時。然后過濾并在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。殘留物可不經再純化而使用。得率1.2g(理論值的100％)，一種無色蠟，Rf值0.28(三氧化鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶1)實施例ⅩⅨ1-芐基-氮雜環庚-4-酮-肟在60℃下，向3.1g鹽酸羥胺和2.9g乙酸鈉的30ml水的溶液中加入7.2g1-芐基-氮雜環庚-4-酮。2小時后進行冷卻并用2N苛性鈉溶液調節至堿性。用二乙醚萃取混合物4次，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，在硫酸鎂上干燥并在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。用石油醚研制殘留物，吸濾并不再純化而可使用。得率5.9g(理論值的90％)，熔點73-76℃Rf值0.16(三氧化鋁；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)實施例ⅩⅩ4-氨基-1-芐基-氮雜環庚烷將2.18g 1-芐基-氮雜環庚-4-酮-肟溶解在30ml四氫呋喃和2ml濃氨水溶液中，加入0.9g阮內鎳，在室溫和50psi下氫化12小時。然后進行過濾，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。向殘留物中加入水，用二氯甲烷萃取混合物3次，在硫酸鎂上干燥并在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。在三氧化二鋁上，用二氯甲烷/甲醇(30∶1)混合物進行柱色譜而純化殘留物。得率1.55g(理論值的76％)，-種無色油，Rf值0.43(三氧化鋁；二氯甲烷/甲醇=9∶1)實施例ⅩⅪ4-氨基-氮雜環庚烷將13.4g 4-氨基-1-芐基-氮雜環庚烷溶解在200ml甲醇中，加入10g二氫氧化鈀，在室溫和50psi下氫化1小時。然后進行過濾并在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。在0.7托下蒸餾殘留物。得率7.6g(理論值的100％)，一種無色油，沸點在0.7托下為43℃。實施例ⅩⅫ4-(N-甲基-N-乙酰基氨基)-氨基環己烷將2.5g 4-(N-甲基-N-乙酰基氨基)-苯胺溶解在50ml甲醇和15ml IN的鹽酸中，加入2g銠/活性碳并在70℃和50psi下氫化8小時。然后進行過濾并在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。用50％苛性鈉溶液調節殘留物至堿性，用二氯甲烷萃取混合物3次，在硫酸鎂上干燥并在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。在硅膠上，用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(10∶4∶3)混合物進行柱色譜純化殘留物。得率0.7g(理論值的28％)，一種無色油，Rf值0.40(三氧化鋁；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶4∶3)實施例ⅩⅩⅢ4-四氫吡喃酮-肟在60℃攪拌下，向5.2g鹽酸羥胺和4.8g乙酸鈉在50ml水中的混合物中滴加5.0g4-四氫吡喃酮。在60℃,1小時后，使其冷卻，每次用50ml乙醚萃取溶液3次。然后將合并的有機相在硫酸鈉上干燥，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑并將不再純化的殘留物用于下一個反應中。得率4.2g(理論值的74％)，熔點50-52℃Rf值0.30(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)實施例ⅩⅩⅣ4-氨基-四氫吡喃將4.2g 4-四氫吡喃酮-肟溶解在100ml乙醇中，加入0.5g鈀/碳(10％)后，在帕爾儀器上在90℃和5巴氫壓下氫化2.5小時。冷卻后，在旋轉式蒸發器上蒸發掉溶劑并殘留物可不再純化而使用。得率0.7g(理論值的19％)，一種無色油，Rf值0.45(硅膠；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶4∶2)實施例ⅩⅩⅤ1-(2-亞芐基氨基-乙基)-哌嗪將12.9g 1-(2-氨基-乙基)-哌嗪和10.6g苯甲醛在125ml甲苯中的混合物加熱至沸以脫水，直到約4小時后不再有水分出。冷卻后在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑并殘留物可使用而不再純化。得率21.7g(理論值的100％)，一種淡褐色油，Rf值0.70(硅膠；二氯甲烷/甲醇=10∶1)實施例ⅩⅩⅥN-芐基-3-甲基-4-哌啶酮-3-羧酸乙酯在冰冷卻下，向8.88gN-芐基-4-哌啶酮-3-羧酸乙酯的30ml四氫呋喃中加入4.2g叔丁基化鉀和2.1g甲基碘。12小時后，在室溫下進行過濾，用四氫呋喃洗滌殘留物并將合并的濾液在旋轉式蒸發器上進行蒸發，以去除溶劑。將殘留的油經硅膠柱用二氯甲烷進行柱色譜純化。得率3.41g(理論值的36％)，一種黃色油，Rf值0.80(硅膠；二氯甲烷/甲醇=50∶1)實施例ⅩⅩⅦN-芐基-3-甲基-4-哌啶酮將3.29g N-芐基-3-甲基-4-哌啶酮-3-羧酸乙酯在20ml 6N鹽酸中的溶液加熱至沸8小時。冷卻后，加入200ml二氯甲烷，在冰冷卻下，用15％苛性鈉溶液調節至堿性。每次用50ml二氯甲烷萃取該溶液3次。然后，將合并的有機相在硫酸鈉上干燥，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑，殘留物不再純化可進行使用。得率2.26g(理論值的93％)，一種淡褐色油，Rf值0.70(硅膠；二氯甲烷/甲醇=20∶1)實施例ⅩⅩⅧ順式和反式-1-芐基-4-芐基氨基-3-甲基-哌啶將9.94g N-芐基0-甲基-4-哌啶酮，5.4ml芐基胺，90ml甲苯和10g分子篩(4A)在室溫下攪拌12小時，過濾并在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。將殘留物溶解在50ml甲醇中，并在冰冷卻下加入0.55g硼酸鈉。5小時后，在室溫下在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑，向殘留物中加入二氯甲烷和冰水，用檸檬酸調節混合物至pH 5。在很好地搖動后，分離出該相，然后用苛性鈉溶液調節該水相至堿性，用二氯甲烷萃取3次。然后將合并的有機相在硫酸鈉上干燥，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑并將殘留物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(第一次98∶2∶0.8，然后95∶5∶0.8)混合物進行柱色譜純化。由此分離出異構體。除了得到3g兩種異構體的混合物外，還得到下列物質得率4.0g順式異構體(理論值的27％)，一種黃色油，Rf值0.90(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=98∶2∶2)得率1.5g反式異構體(理論值的10％)，一種黃色油，Rf值0.45(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=98∶2∶2)實施例ⅩⅩⅨ順式-4-氨基-3-甲基-哌啶將3.8g順式-1-芐基-4-芐基氨基-3-甲基-哌啶溶解在30ml甲醇和25ml 1N鹽酸中，加入1.5g二氫氧化鈀，在50℃和3巴下氫化10小時。然后進行過濾并在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。向殘留物中加入15％苛性鈉溶液并用二乙醚萃取3次。然后，將合并的有機相在硫酸鈉上干燥并在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。殘留物可進一步使用而不必再純化。得率1.1g(理論值的72％)，一種無色油，類似于實施例ⅩⅩⅨ制備下面的化合物(1)反式-4-氨基-3-甲基-哌啶由反式-1-芐基-4-芐基氨基-3-甲基哌啶制備實施例ⅩⅩⅩ4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶將3.0g 4-氯-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，3.8g 3-氯-4-氟-苯胺和10ml二噁烷的混合物在80℃下加熱2小時。冷卻后，濃縮反應混合物，首先用水，然后用二乙醚研制，過濾并干燥。得率4.0g(理論值的91％)，熔點144-148℃Rf值0.50(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)實施例ⅩⅩⅪ4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶將148g4-羥基-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶，286ml六甲基二硅氮烷，333g3-氯-4-氟-苯胺和15g對甲苯磺酸的混合物在140℃下加熱23小時。冷卻后，向反應混合物中加入4L甲醇并在100℃加熱1小時。蒸餾掉甲醇，用二乙醚研制殘留物3次并抽濾。得率202g(理論值的82％)，熔點144-148℃Rf值0.50(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)類似于實施例ⅩⅩⅩ和ⅩⅩⅪ方法制備下面的化合物(1)4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點118-120℃Rf值0.55(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)(2)4-[(4-氨基-3,5-二氯苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點195-197℃Rf值0.50(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)(3)4-[(4-氨基-3-溴-5-氯苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點210-212℃Rf值0.31(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)(4)4-[(4-氨基-3,5-二溴苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點245-247℃Rf值0.35(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)(5)4-[(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點129-130℃Rf值0.55(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)(6)4-[(4-芐基苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點197-199℃Rf值0.65(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)(7)4-[(3芐氧基-苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點144-146℃Rf值0.80(硅膠；石油醚)(8)4-[(3-羥基甲基-苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點164-166℃Rf值0.55(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)(9)4-[4聯苯基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點200-202℃Rf值0.45(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)(10)4-[3-苯氧基-苯基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點140-142℃Rf值0.40(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)(11)4-[3-乙炔基-苯基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點160-163℃Rf值0.39(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)(12)4-[3,4-二氟-苯基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點175-178℃Rf值0.45(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=10∶6)(13)4-[3-氰基-苯基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點240-244℃Rf值0.52(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=10∶6)(14)4-[3-三氟甲氧基-苯基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點114-116℃Rf值0.56(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=10∶5)(15)4-[3-硝基-苯基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點194-197℃Rf值0.30(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=10∶5)(16)4-[4-苯氧基-苯基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點191-192℃Rf值0.50(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=10∶5)(17)4-[4-芐氧基-苯基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點163℃Rf值0.44(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=10∶5)(18)4-[3-氯-4-苯氧基-苯基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點169-170℃Rf值0.39(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=10∶5)(19)4-[4-芐氧基-3-氯-苯基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點144-146℃Rf值0.55(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯=20∶1)實施例ⅩⅩⅫ4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶將4.0g4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶溶解在100ml二氯甲炕和5ml甲醇中，在室溫下分批加入8.0g3-氯過苯甲酸(50％)。2小時后，用碳酸氫鈉溶液洗滌2次，在硫酸鎂上干燥并濃縮。得到1∶1標題化合物的混合物，可進一步使用而不必分離。得率4.2g，混合物的熔點170℃(分解)Rf值0.10和0.28(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)實施例ⅩⅩⅩⅢ4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶將39.2g4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶溶解在350ml冰乙酸中，在室溫下，在3.5小時內分批加入37g過硼酸鈉。24小時后，倒入1L水中，吸濾沉淀物，2次用水，1次用碳酸氫鈉溶液，再2次用水洗滌并干燥。產品是10∶1的亞砜和磺酰基化合物的混合物，可進一步使用而不必再純化。得率38g，Rf值0.10和0.28(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)混合物的熔點140-145℃(分解)類似于實施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅩⅩⅢ方法制備下面的化合物(1)4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶Rf值0.38和0.54(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(2)4-[(4-氨基-3,5-二氯苯基)氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[(4-氨基-3,5-二氯苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶Rf值0.40和0.51(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(3)4-[(4-氨基-3-溴-5-氯苯基)氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[(4-氨基-3-溴-5-氯苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶Rf值0.28和0.40(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(4)4-[(4-氨基-3,5-二溴苯基)氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[(4-氨基-4,5-二溴苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶Rf值0.51和0.68(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(5)4-[(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶Rf值0.32和0.80(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(6)4-[(4-芐基-苯基)氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[(4-芐基-苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶Rf值0.20和0.58(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(7)4-[(3-芐氧基苯基)氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[(3-芐氧基-苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶Rf值0.40(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)(8)4-[(3-羥基甲基-苯基)氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[(3-羥基甲基-苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶Rf值0.15和0.40(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(9)4-[4-聯苯基氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[4-聯苯基氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶Rf值0.38(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(10)4-[3-苯氧基-苯基氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[3-苯氧基-苯基氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶Rf值0.31和0.48(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(11)4-[3-乙炔基-苯基氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[3-乙炔基-苯基氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點160-163℃Rf值0.31和0.38(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(12)4-[3,4-二氟苯基氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[3,4-二氟苯基氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點169-173℃Rf值0.46(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(13)4-[3-氰基-苯基氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[(3-氰基-苯基氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點222-225℃Rf值0.38和0.47(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶2)(14)4-[3-三氟甲氧基-苯基氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[3-三氟甲氧基-苯基氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點95-100℃Rf值0.28和0.48(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(15)4-[3-硝基-苯基氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[3-硝基-苯基氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點71℃(分解)Rf值0.44和0.53(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(16)4-[4-苯氧基-苯基氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[4-苯氧基-苯基氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶Rf值0.28和0.41(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(17)4-[4-芐氧基-苯基氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[4-芐氧基-苯基氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點122-130℃Rf值0.35和0.48(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶2)(18)4-[3-氯-4-苯氧基-苯基氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[3-氯-4-苯氧基-苯基氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點189-190℃Rf值0.55和0.70(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(19)4-[4-芐氧基-3-氯-苯基氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[4-芐氧基-3-氯-苯基氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點148-150℃Rf值0.28和0.50(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)實施例ⅩⅩⅩⅣ4-羥甲基-哌啶在室溫下，向1.5g氫化鋁鋰的50ml四氫呋喃溶液中滴加3.1g哌啶基-4-羧酸乙酯的50ml四氫呋喃溶液。然后，加熱混合物至沸1小時。冷卻到0℃后，加入10ml 10％氫氧化鉀溶液。過濾沉淀物，再每次用20ml四氫呋喃洗滌2次。蒸發合并的有機相，將殘留物在三氧化二鋁上，用乙酸乙酯/甲醇/濃氨水混合物(10∶5∶0.05)進行柱色譜純化。得率2.2g(理論值的100％)，一種黃色油Rf值0.50(三氧化二鋁；乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=10∶5∶0.05)實施例ⅩⅩⅩⅤ內-8-芐基-3-芐基氨基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷在室溫下，向17.8gN-芐基-托品酮，8.9g芐基胺，4.8ml冰乙酸和300ml無水四氫呋喃的混合物中分批加入23g三乙氧基硼氫化鈉并攪拌12小時。然后，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑，向殘留物中加入碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取混合物3次。然后將合并的有機相在硫酸鈉上干燥，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。每次7g，總共25g的殘留物在硅膠上，用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(30∶1∶0.1)進行柱色譜純化。得率3.1g(理論值的43％)，Rf值0.31(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.1)熔點49-51℃類似于實施例ⅩⅩⅩⅤ方法制備下面的化合物(1)8-二甲基氨基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷由1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-酮和二甲基胺制備。淡褐色油，Rf值0.28(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.1)實施例ⅩⅩⅩⅥ內-3-氨基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷將3.1g內-8-芐基-3-芐基氨基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷溶解在100ml甲醇中，在冷卻下加入3g氫氧化鈀，在室溫和3巴下氫化，直到不再有氫溶解。然后，過濾掉催化劑，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑，殘留的油在真空中干燥。產品不必再進行純化便可使用。得率1.28g(理論值的100％)，Rf值0.5(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=6∶1∶0.1)類似于實施例ⅩⅩⅩⅥ方法制備下面的化合物(1)外-3-氨基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷由實施例ⅩⅩⅩⅤⅢ的化合物制備。Rf值0.17(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=15∶1∶0.1)(2)4-氨基-4-甲基-哌啶由實施例ⅩL的化合物制備。Rf值0.50(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.1)實施例ⅩⅩⅩⅦN-芐基-托品酮-肟在60℃下，向4.9g鹽酸羥胺和4.24g乙酸鈉的80ml水溶液的混合物中加入10g N-芐基-托品酮，在60℃下攪拌混合物2小時。然后，用無水的碳酸鉀調節混合物至堿性，用二氯甲烷萃取混合物3次。然后將合并的有機相在硫酸鈉上干燥，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。向殘留的油中加入幾毫升乙醚，使其結晶；用石油醚研制固體物質并吸濾。得率8.7g(理論值的80％)，熔點117-119℃Rf值0.19(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)實施例ⅩⅩⅩⅧ外-3-氨基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷將5.35g N-芐基-托品酮-肟的100ml戊醇溶液加熱至沸。30分鐘內分批加入3.2g鈉，然后再加熱至沸2小時。冷卻后，在冰冷卻下，用50％濃度的鹽酸調節至酸性，用乙酸乙酯萃取2次。然后用20％苛性鈉溶液調節水相至堿性，用乙酸乙酯萃取3次。然后，將合并的有機相在碳酸鉀上干燥，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。將殘留物在三氧化二鋁，用石油醚/乙酸乙酯/甲醇(10∶5∶1)混合物進行柱色譜而純化。得率2.72g(理論值的55％)，一種淡黃色油Rf值0.31(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=4∶1∶0.1)實施例ⅩⅩⅩⅨ4-乙酰基氨基-1-芐基-4-甲基-哌啶在2小時內，攪拌下向38.8g 1-芐基-4-羥基-4-甲基-哌啶的218ml乙腈的溶液中滴加190ml濃硫酸，通過冰冷卻將內部溫度保持在30℃以下。然后在室溫下再攪拌12小時。然后倒入冰中，在冷卻下，用50％苛性鉀調節至pH10。用二氯甲烷萃取混合物3次。然后將合并的有機相在硫酸鈉上干燥，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。用石油醚研制殘留物，吸濾并干燥，殘留物不再經純化便在下一個反應中使用。得率39.4g(理論值的84％)，一種膠體狀物質，Rf值0.40(硅膠；二氯甲烷/甲醇=9∶1)實施例ⅩL4-氨基-1-芐基-4-甲基哌啶將39.4g4-乙酰基氨基-1-芐基-4-甲基哌啶在400ml濃鹽酸中的混合物加熱至沸3天。然后在旋轉式蒸發器上蒸發到其體積約為一半，在冷卻下，用50％苛性鈉溶液調節至pH12。用二氯甲烷萃取混合物3次。然后，將合并的有機相在硫酸鈉上干燥，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。殘留物不再經純化便在下一個反應中使用。得率25g(理論值的76％)，一種褐色油，Rf值0.45(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶2∶0.1)實施例ⅩLⅠ3-氯-4-苯氧基-硝基苯將10g3-氯-4-氟-硝基苯，7.8g無水碳酸鉀，6.5g苯酚和50ml二甲基甲酰胺的混合物在135℃加熱5小時。然后吸濾固體組分并在旋轉式蒸發器上蒸發掉溶液。將殘留物溶解在二氯甲烷中，用2N苛性鈉溶液萃取。然后，將有機相在硫酸鈉上干燥，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。殘留物不再經純化便在下一個反應中使用。得率14.7g(理論值的100％)，一種淡褐色油，Rf值0.50(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=5∶1)類似于實施例ⅩLⅠ方法制備下面的化合物(1)4-芐氧基-3-氯-硝基苯Rf值0.63(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=5∶2)熔點120-122℃實施例ⅩLⅡ3-氯-4-苯氧基-苯胺將4.0g 3-氯-4-苯氧基-硝基苯溶解在40ml乙酸乙酯中，加入0.4g氧化鉑后，在18℃和1巴下進行氫化直到加入物被消耗掉。然后過濾掉催化劑，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑，殘留的油在真空中干燥。產物不必經純化便使用。得率3.6(理論值的100％)，Rf值0.6(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)類似于實施例ⅩLⅡ方法制備下面的化合物(1)4-芐氧基-3-氯-苯胺Rf值0.70(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)實施例ⅩLⅢ4-二甲基氨基-環己酮將45.3g 8-二甲基氨基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(實施例ⅩⅩⅩⅤ的化合物)在400ml 2N鹽酸中的混合物在室溫下攪拌3天。然后用二乙醚萃取溶液3次，用碳酸鉀飽和水相，用乙酸乙酯萃取5次。然后將合并的有機相在硫酸鈉上干燥，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。殘留物不必再經純化就可下一個反應中使用。得率30.6(理論值的88％)，一種淡褐色油，Rf值0.53(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=10∶2∶0.1)實施例ⅩLⅣ順式/反式-N-芐基-N-(4-二甲基氨基-環己基)胺將67.8g4-二甲基氨基-環己酮，53ml芐基胺，79g分子篩4A和500ml無水甲苯的混合物在室溫下攪拌12小時。然后過濾掉分子篩，在旋轉式蒸發器上蒸發掉濾液。將殘留物溶解在400ml甲醇中，然后在室溫下分批加入5.5g硼氫化鈉并攪拌5小時。然后在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑，向殘留物中加入300ml二氯甲烷和200ml冰水，用檸檬酸將混合物調節至pH5，然后用苛性鈉溶液調節至pH10。在相分離后，用二氯甲烷萃取混合物3次，然后用飽和的氯化鈉溶液洗滌合并的有機相，在硫酸鈉上干燥，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。得率107g(理論值的95％)，一種褐色油，根據NMR譜，大約是一種60/40-順式/反式混合物。Rf值0.27(反式)和0.37(順式)(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=10∶2∶0.1)實施例ⅩLⅤ反式-N-芐基-N-(4-二甲基氨基-環己基)胺-富馬酸酯在50℃下，向93.7g實施例ⅩLⅣ化合物的200ml無水四氫呋喃溶液中快速加入25.5g富馬酸的720ml無水四氫呋喃溶液，再將混合物攪拌3小時。必要時吸濾出固體物質，再次用四氫呋喃洗滌，然后懸浮在1.5L異丙醇中并加熱至沸。熱過濾混合物，用乙醚研制殘留物并再次吸濾。得率66.9g(理論值的70％)，一種灰色固體，根據NMR譜，由至少95％的反式化合物組成。熔點209-215℃實施例ⅩLⅥ反式-4-二甲基氨基-環己基胺將12g實施例ⅩLⅤ得到的富馬酸酯溶解在2N苛性鈉溶液中，用二氯甲烷萃取溶液3次，然后用飽和的氯化鈉溶液洗滌合并的有機相，在硫酸鈉上干燥，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。將殘留物溶解在150ml甲醇中，加入4.5g氫氧化鈀/炭后，在室溫和3巴下進行氫化，直到不再有氫溶解，然后過濾掉催化劑，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑，殘留的油在真空中干燥。產物不必再經純化就可使用。得率4.26g(理論值的86％)，一種褐色油，實施例ⅩLⅦ3-氨基-1-叔丁氧基羰基-哌啶將1.0g 3-氨基羰基-1-叔丁氧基羰基-哌啶(實施例Ⅻ的化合物2)在冰冷卻下分批加入到9ml新制備的次溴酸鈉溶液中。3小時后，在室溫下，向該溶液中加入飽和硫酸鈉溶液直到形成渾濁液。用碳酸鉀飽和，用乙酸乙酯萃取3次，然后將合并的有機相在硫酸鈉上干燥，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。得率693g(理論值的79％)，一種無色油，Rf值0.44(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶0.6)實施例14-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(反式-4-甲氧基羰基-環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶向0.7g4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶的15ml二甲基甲酰胺的混合物中加入1.9g反式-4-氨基-環己基羧酸甲酯和1.8ml N-乙基-二異丙胺，將該混合物在80℃下加熱2小時。蒸發反應混合物，加入水并吸濾固體。粗產物經硅膠柱用石油醚/乙酸乙酯(6∶10)進行色譜純化。得率0.69g(理論值的80％)，熔點204-206℃Rf值0.44(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=6∶10)類似于實施例1方法制備下面的化合物(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲氧基羰基-氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ的化合物與4-氨基哌啶反應，接著與氯甲酸甲酯反應而制備。熔點195-197℃Rf值0.50(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和Ⅻ的化合物制備。熔點196-200℃(分解)Rf值0.50(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶1)(3)4-[(4-氨基-3,5-二溴苯基)氨基]-6-[4-氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點204-206℃Rf值0.71(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶1)(4)(3’RS)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(3′-奎寧環基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點201-203℃Rf值0.23(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶2)(5)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲酰基氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ的化合物與4-氨基哌啶反應，接著與甲酸甲酯反應而制備。熔點201-203℃Rf值0.24(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶2)(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-氨基-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點173-175℃Rf值0.41(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=70∶1)(7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(氨基甲基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點165℃Rf值0.48(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=15∶1)(8)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-甲氧基羰基-4-哌啶基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶與三氟乙酸反應，接著與氯甲酸甲酯反應而制備。熔點213-215℃Rf值0.19(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=20∶10∶1)(9)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點177-179℃Rf值0.50(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=7∶1)(10)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基-丁基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點160-162℃Rf值0.60(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=7∶1)(11)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-氨基-1-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點168-170℃Rf值0.20(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=10∶10∶3∶0.05)(12)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲基-1-高哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點122-124℃Rf值0.60(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=40∶40∶1)計算值C 55.74 H 4.93 N 25.27實測值55.99 5.12 25.13(13)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-高哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點＞300℃Rf值0.40(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶3)(14)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基-芐基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點218-220℃Rf值0.58(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(15)4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[(反式-4-甲氧基-羰基-環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點219-224℃Rf值0.39(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=8∶10)(16)4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羧基-環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶用苛性鈉溶液皂化4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[(反式-4-甲氧基羰基-環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶而制備。熔點339℃Rf值0.37(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶3)(17)4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[反式-4-(嗎啉代羰基)環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羧基-環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶與鄰-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸酯，三乙胺和嗎啉反應而制備。熔點204-207℃Rf值0.53(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶4)(18)4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[反式-4-(吡咯烷基羰基)環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羧基-環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶與鄰-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸酯，三乙胺和吡咯烷反應而制備。熔點228-230℃Rf值0.43(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶4)計算值C 55.09 H 5.23 N 22.35 Cl 14.14實測值55.07 5.19 22.33 14.22(19)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點170℃(分解)Rf值0.45(三氧化二鋁；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=10∶4∶1∶0.05)(20)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(1-哌啶基)-2-丙基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點188-190℃(分解)Rf值0.38(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)(21)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(N,N-二乙基氨基)-2-丙基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點193-195℃Rf值0.55(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)(22)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(氨基甲基)-環己基-甲基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點155-160℃Rf值0.60(三氧化二鋁；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=10∶5∶2∶0.05)(23)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[N-乙基N-(2-羥基-乙基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點194-196℃Rf值0.45(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(24)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-奎寧環基-甲基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅣ(1)的化合物制備。熔點221-223℃Rf值0.53(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=20∶1)(25)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2,2-二甲氧基-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點169-171℃Rf值0.47(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶1)(26)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-甲基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅢ的化合物制備。熔點210-213℃Rf值0.38(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶1)計算值C 56.61 H 5.58 N 20.09 Cl 7.26實測值56.68 5.52 19.80 7.33(27)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-氨基-2-甲基-1-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點205-207℃Rf值0.52(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶1)(28)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點197-199℃Rf值0.56(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=3∶10∶0.2)(29)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-哌啶基-甲基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-甲基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶與三氟乙酸反應而制備。熔點204-206℃(分解)Rf值0.42(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶1)(30)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(嗎啉代)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ的化合物與4-羥基哌啶反應，用Dess-馬丁試劑氧化，接著用嗎啉和氰基硼氫化鈉進行還原胺化而制備。熔點222-224℃Rf值0.40(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(31)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-羥基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶通過用Dess-馬丁試劑氧化，接著用吡咯烷和氰基硼氫化鈉還原胺化而制備。熔點202-204℃Rf值0.58(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(32)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點185-188℃Rf值0.63(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶0.5)(33)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點150-152℃Rf值0.48(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶2)(34)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基羰基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點264-267℃Rf值0.50(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶3)(35)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ的化合物與1-(2-氨基乙基)哌嗪反應，接著與二碳酸二叔丁酯和三乙胺反應而制備。熔點在100-106℃燒結Rf值0.42(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(36)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-羥基苯基)-2-甲基-1-吡咯烷基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點223-228℃Rf值0.56(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶1)計算值C 61.27 H 4.47 N 18.64 Cl 7.86實測值61.14 4.42 18.36 7.81(37)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-苯氧基-2-丙基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點163-167℃Rf值0.53(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶1)計算值C 59.37 H 4.27 N 19.78 Cl 8.34實測值59.07 4.37 19.29 8.24(38)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(氨基甲基)環己基甲基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點145-148℃Rf值0.48(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶1)(39)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(4-氨基苯基)-2-丙基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點172-176℃Rf值0.59(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶3)(40)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點176-178℃Rf值0.50(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)(41)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶用甲醛和氰基硼氫化鈉還原胺化4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶而制備熔點159-162℃Rf值0.58(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(42)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-芐基-4-(1-氮雜-環庚基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅩ的化合物制備。熔點147-149℃Rf值0.43(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶3)計算值C 62.82 H 5.27 N 20.51 Cl 7.42實測值63.04 5.29 20.24 7.42(43)4-[(3-四氟乙氧基-苯基)氨基]-6-[反式-4-羥基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點218-220℃Rf值0.37(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(44)4-[(4-芐基-苯基)氨基]-6-[反式-4-羥基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點232-234℃Rf值0.45(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(45)4-[(3-芐氧基-苯基)氨基]-6-[反式-4-羥基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點227-230℃Rf值0.30(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)計算值C 67.85 H 5.92 N 18.99實測值67.22 5.98 18.35(46)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌嗪基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ的化合物與4-氨基環己醇反應，用Dess-馬丁試劑氧化，接著用1-甲基哌啶和氰基硼氫化鈉進行還原胺化而制備。熔點194-196℃Rf值0.58(三氧化二鋁；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶1)(47)4-[(3-羥基甲基-苯基)氨基]-6-[反式-4-羥基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點255-257℃Rf值0.30(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶3)(48)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-羥基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點243-246℃Rf值0.45(三氧化二鋁；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶4∶1)(49)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點196-198℃Rf值0.52(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=10∶5)(50)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(1-氰基-4-哌啶基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶與三氟乙酸反應，接著與溴化氰反應而制備。熔點245-247℃Rf值0.59(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶3)(51)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(1-甲基-4-哌啶基)-甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-哌啶基-甲基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶與三氟乙酸反應，接著用甲醛和氰基硼氫化鈉進行還原胺化而制備。熔點198-201℃Rf值0.65(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=20∶1)(52)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(4-(嗎啉代-羰基)-1-哌嗪基)-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ的化合物與1-(2-氨基乙基)哌嗪反應，接著與4-嗎啉代羰酰氯和三乙胺反應而制備。熔點163-168℃(在98℃燒結)Rf值0.58(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶0.4)(53)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點300-301℃Rf值0.41(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=20∶1)(54)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[5-氨基苯基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點153-155℃Rf值0.52(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=5∶1)(55)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-氮雜環庚基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點87-90℃Rf值0.60(硅膠；二氯甲烷/甲醇=25∶1)(56)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基-1-氮雜環庚基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅪ的化合物制備熔點122-124℃Rf值0.59(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=80∶20∶2)(57)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-叔丁氧基-羰基-4-(氮雜環庚基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅢ的化合物制備。熔點175-177℃Rf值0.33(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶1)計算值C 56.61 H 5.58 N 20.09 Cl 7.27買測值56.89 5.58 19.81 7.37(58)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(氮雜環庚基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-叔丁氧基羰基-4-(氮雜環庚基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶與三氟乙酸反應而制備。熔點266-268℃Rf值0.23(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=70∶30∶2)(59)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-氨基甲基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅧ的化合物反應，接著與三氟乙酸反應而制備。熔點170-173℃Rf值0.37(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶1)(60)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(芐氧基羰基氨基)-環己基甲基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅦ的化合物制備。熔點173-179℃Rf值0.47(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶2)計算值C 60.50 H 5.08 N 18.29 Cl 6.61實測值60.59 5.13 18.13 6.75(61)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅣ的化合物制備。熔點132-137℃Rf值0.67(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=10∶2∶0.05)(62)4-[(4-氨基-2,5-二氯-苯基)氨基]-6-[反式-4-羥基環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點268-270℃Rf值0.43(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(63)4-[(4-聯苯基氨基]-6-[反式-4-羥基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點246-248℃Rf值0.37(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶3)(64)4-[3-苯氧基-苯基氨基]-6-[反式-4-羥基環己基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點204-206℃Rf值0.35(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(65)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(反式-4-氨基-環己基)甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶通過催化氫化4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(芐氧基羰基氨基)-環己基甲基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶而制備。熔點166-169℃Rf值0.53(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=10∶1∶0.05)質譜M+=401/403(Cl)(66)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(氨基羰基-甲基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和Ⅶ的化合物制備。熔點247-248℃Rf值0.38(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶2)質譜M+=415/417(Cl)(67)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(2-(1-吡咯烷基羰基)乙基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和Ⅹ的化合物反應，用苛性鈉溶液和甲醇皂化，接著與鄰-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸酯，三乙胺和吡咯烷反應而制備。熔點187-192℃Rf值0.49(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶3)計算值C 60.30 H 5.87 N 19.69 Cl 7.12實測值60.39 5.89 19.50 7.39(68)4-[(3-氯-4-氰-苯基)氨基]-6-[反式-4-羥基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點244-247℃Rf值0.30(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)質譜M+=395/397(Cl)(69)4-[(4-氯-4-氰-苯基)氨基]-6-[反式-4-羥基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點250-252℃Rf值0.57(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)質譜M+=395/397(Cl)(70)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲基氨基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶1∶1-順式/反式混合物由實施例ⅩⅩⅫ的化合物與4-氨基環己醇反應，用Dess-馬丁試劑氧化，接著用甲胺和氰基硼氫化鈉進行還原胺化而制備。熔點125-165℃Rf值0.40(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=10∶10∶2∶0.05)質譜M+=401/403(Cl)(71)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順式-4-氨基-3-甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅩⅨ的化合物制備。熔點161-164℃Rf值0.25(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=50∶1∶1)(72)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-氨基-3-甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅩⅨ(1)的化合物制備。熔點158℃Rf值0.20(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=50∶1∶0.5)(73)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(1-哌嗪基)乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶與乙酐反應而制備。熔點196-198℃Rf值0.59(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶0.4)(74)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(4-四氫吡喃基氧基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶在使用4-羥基四氫吡喃和金屬鈉的情況下，由實施例ⅩⅩⅫ的化合物制備。熔點220-222℃Rf值0.50(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(75)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(3-四氫呋喃基氧基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶在使用3-羥基四氫呋喃和金屬鈉的情況下，由實施例ⅩⅩⅫ的化合物制備。熔點163-165℃Rf值0.40(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(76)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(羥甲基)-環戊基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點201-203℃Rf值0.39(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(77)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-氨基環己基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點170-172℃Rf值0.35(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(78)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-異丙基氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點230-234℃Rf值0.54(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶1)計算值C 54.14 H 4.24 N 25.25測定值54.32 4.29 25.14(79)4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-[(1-(N,N-二甲基氨基羰基)-4-哌啶基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和Ⅻ的化合物反應，接著與三氟乙酸反應，隨后與N,N-二甲基氨基甲酰氯反應而制備。熔點185-187℃Rf值0.42(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶2)(80)4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-[(1-甲酰基-4-哌啶基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和Ⅻ的化合物反應，接著與三氟乙酸反應，隨后與甲酸甲酯反應而制備。熔點193-197℃Rf值0.53(硅膠；二氯甲烷/甲醇=10∶1)計算值C 62.79 H 5.82 N 26.98測定值62.65 6.04 26.21(81)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(4-哌啶基-氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和Ⅻ的化合物反應，接著與三氟乙酸反應而制備。熔點239-243℃Rf值0.66(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶1)(82)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-羧基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ的化合物和反式-4-氨基環己基羧酸甲酯反應，接著用苛性鈉皂化而制備。熔點＞290計算值C 54.75 H 4.35 N 20.16 Cl 8.51測定值54.49 4.69 19.56 8.48(83)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(嗎啉代羰基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-羧基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶與鄰-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸酯，三乙胺和嗎啉反應而制備。熔點221-225℃Rf值0.47(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶3)(84)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(吡咯烷基羰基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-羧基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶與鄰-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸酯，三乙胺和吡咯烷反應而制備。熔點206-209℃Rf值0.52(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶3)(85)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(嗎啉代)-1-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點157-159℃Rf值0.48(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶3)計算值C 54.61 H 5.07 N 23.46測定值54.40 5.25 23.30(86)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基-1-吡咯烷基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點174-176℃Rf值0.54(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=15∶1)(87)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅫ的化合物制備。熔點195-197℃Rf值0.35(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(88)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-四氫吡喃基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅩⅣ的化合物制備。熔點245-248℃Rf值0.47(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=3∶10)(89)4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-[(1-氰基-4-哌啶基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和Ⅻ的化合物反應，接著與三氟乙酸反應，隨后與溴化氰反應制備。熔點178-181℃Rf值0.61(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶3)(90)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-甲基-4-哌啶基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點175-177℃Rf值0.65(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(91)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-二甲基氨基-環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ的化合物和1,4-二氨基環己烷反應，接著用甲醛和氰基硼氫化鈉還原胺化而制備。熔點178-180℃(在165℃燒結)Rf值0.20(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶0.5)(92)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(叔丁基氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點265-267℃Rf值0.73(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(93)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點172-175℃Rf值0.33(硅膠；二氯甲烷/甲醇=10∶2)(94)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(1-哌嗪基)乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ的化合物和1-(2-氨基乙基)哌嗪制備。熔點173-175℃Rf值0.53(硅膠；二氯甲烷/甲醇=10∶1)(95)4-[(4-氨基-5-溴-3-氯-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羥基-環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點238-240℃Rf值0.50(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(96)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-氧-環己基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ的化合物與4-氨基環己醇反應，接著用Dess馬丁試劑氧化而制備。熔點232-234℃Rf值0.48(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(97)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(順式-4-羥基-環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點270-275℃Rf值0.47(三氧化二鋁；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶4∶3)(98)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-嗎啉代-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ的化合物與4-氨基環己醇反應，用Dess馬丁試劑氧化，接著用嗎啉和氰基硼氫化鈉還原胺化而制備。熔點233-235℃Rf值0.24(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(99)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-氨基乙基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅩⅤ的化合物反應，接著與1N硫酸氫鉀溶液反應而制備。熔點175-180℃Rf值0.35(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶1.5)(100)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-吡咯烷基)環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ的化合物與4-氨基環己醇反應，用Dess馬丁試劑氧化，接著用吡咯烷和氰基硼氫化鈉進行還原胺化而制備。熔點192-195℃Rf值0.38(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(101)4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-[2,6-二甲基嗎啉代]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶1∶1-順式-反式-異構體混合物熔點123-129℃Rf值0.55(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶2)計算值C 65.12 H 6.33 N 23.98測定值64.96 6.20 23.95(102)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(2-(嗎啉代羰基)乙基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和Ⅹ的化合物反應，用苛性鈉溶液和甲醇進行皂化，接著與鄰-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸酯，三乙胺和嗎啉反應而制備。熔點186-191℃Rf值0.48(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶3)計算值C 58.42 H 5.69 N 19.08 Cl 6.90測定值58.47 5.68 18.77 7.09(103)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-哌啶基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點194-199℃Rf值0.62(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶1)(104)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-乙酰基氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ的化合物與4-氨基-哌啶反應，接著與乙酐反應而制備。熔點263-265℃Rf值0.63(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=20∶1)(105)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(二甲基氨基羰基)-苯基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(106)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(乙酰基氨基)-苯基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(107)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(二甲基氨基羰基)-苯基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(108)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(乙基氨基羰基氨基)-苯基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(109)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(N-二甲基氨基羰基)-N-甲基-氨基)苯基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(110)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(3-氧-1-哌嗪基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(111)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲基-3-氧-1-哌嗪基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(112)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(甲氧基羰基氨基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(順式/反式混合物)由實施例ⅩⅩⅫ的化合物與順式/反式-1,4-二氨基-環己烷反應，接著與氯甲酸甲酯反應而制備。熔點230-235℃Rf值0.53(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(113)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌啶基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(114)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌嗪基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(115)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-二甲基氨基-1-哌啶基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ的化合物與4-氨基環己醇反應，用Dess馬丁試劑氧化，接著用4-二甲基氨基-哌啶和氰基硼氫化鈉還原胺化而制備。熔點175℃(分解)Rf值0.44(三氧化二鋁；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶1)(116)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-乙基氨基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(117)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(118)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氰基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(119)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(120)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(二甲基氨基羰基氨基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(121)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(乙基氨基羰基氨基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(122)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(苯甲酰氨基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(123)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(苯基磺酰基氨基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(124)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(苯基乙酰基氨基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(125)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-苯基丙酰基氨基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(126)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-羧基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶與鄰-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸酯，三乙胺和1-甲基哌嗪反應制備。熔點194-197℃Rf值0.45(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶0.3)(127)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1哌嗪基)羰基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-羧基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶與鄰-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸酯，三乙胺和哌嗪反應制備。熔點178-182℃Rf值0.47(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶0.3)(128)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(順式/反式-2,6-二甲基-嗎啉代)羰基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-羧基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶與鄰-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸酯，三乙胺和順式/反式-2,6-二甲基-嗎啉反應而制備。熔點198-201℃Rf值0.40和0.33(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(129)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(硫代嗎啉代-羰基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(130)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(S-氧橋-硫代嗎啉代-羰基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(131)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(S,S-二氧橋-硫代嗎啉代-羰基)-環己基氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(132)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(133)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌啶基-甲基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(134)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-吡咯烷基-甲基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(135)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(嗎啉代-甲基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(136)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌嗪基-甲基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(137)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲基-1-哌嗪基-甲基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(138)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(甲基氨基甲基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(139)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(乙基氨基甲基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(140)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(二甲基氨基甲基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(141)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(142)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(嗎啉代羰基)-4-哌啶基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(143)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-乙基-3-哌啶基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(144)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(145)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-二甲基氨基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(146)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-氨基乙基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(147)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-S-氧橋-四氫硫代吡喃基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(148)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-S,S-二氧橋-四氫硫代吡喃基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(149)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(150)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌嗪基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ的化合物與4-羥基哌啶反應，用Dess-馬丁試劑氧化，接著用1-叔丁氧基羰基-哌嗪和氰基硼氫化鈉進行還原胺化，隨后與三氟乙酸反應而制備。熔點178-180℃Rf值0.35(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶3)(151)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ的化合物與4-羥基哌啶反應，用Dess-馬丁試劑氧化，接著用1-甲基哌嗪和氰基硼氫化鈉進行還原胺化而制備。熔點163-165℃Rf值0.52(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(152)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-二甲基氨基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ的化合物與4-羥基哌啶反應，用Dess-馬丁試劑氧化，接著用4-二甲基氨基-哌啶和氰基硼氫化鈉進行還原胺化而制備。熔點160-165℃Rf值0.30(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(153)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲基氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ的化合物與4-羥基哌啶反應，用Dess-馬丁試劑氧化，接著用甲胺和氰基硼氫化鈉進行還原胺化制備。熔點174-176℃Rf值0.40(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶4)(154)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-乙基氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(155)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(嗎啉代羰基氨基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(156)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(157)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲氧基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(158)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-氧-1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(159)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-羥基-1-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(160)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲基氨基-1-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(161)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(3-氧-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(162)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲基-3-氧-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(163)4-[3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(164)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(N-甲基-N-甲基磺酰基-氨基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例1的化合物153與甲磺酰氯和三乙胺反應而制備。熔點225-227℃Rf值0.53(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)計算值C 48.97 H 4.54 N 21.04實測值49.07 4.59 20.75(165)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-甲氧基羰基-乙基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(166)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-羧基-乙基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(167)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-(嗎啉代羰基)-乙基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(168)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-氨基-乙基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(169)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-氨基羰基-乙基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(170)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-甲基氨基羰基-乙基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(171)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-二甲基氨基羰基-乙基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(172)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-(吡咯烷基-羰基)-乙基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(173)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(羧基-甲氧基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(174)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(甲氧基羰基-甲氧基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(175)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(氨基羰基-甲氧基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(176)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(甲基氨基羰基-甲氧基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(177)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(二甲基氨基羰基-甲氧基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(178)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(嗎啉代羰基-甲氧基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(179)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-((1-吡咯烷基)-羰基-甲氧基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(180)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-氨基甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(181)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(1-吡咯烷基)-甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(182)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-二甲基氨基甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(183)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基-4-甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ的化合物和實施例ⅩⅩⅩⅥ的化合物2制備。熔點188-190℃Rf值0.50(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.1)(184)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[內-3-氨基-8-氮雜二環[3.2.1]-8-辛基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅩⅩⅥ的化合物制備。熔點238-240℃Rf值0.34(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.1)(185)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-甲基氨基-8-氮雜二環[3.2.1]-8-辛基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(186)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-二甲基氨基-8-氮雜二環[3.2.1]-8-辛基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(187)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[內-3-乙酰基氨基-8-氮雜二環[3.2.1]-8-辛基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例1的化合物184與乙酐和三乙胺反應而制備。熔點214-216℃(在130℃燒結，后來再次固化)Rf值0.53(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.1)(188)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-乙酰基氨基甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(189)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-甲基磺酰基氨基甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(190)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-乙基氨基甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(191)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲基氨基甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(192)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌啶基)-甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(193)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌嗪基)甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(194)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲基-1-哌啶基)甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅩⅩⅣ的化合物反應，接著用Dess馬丁試劑氧化，隨后用1-甲基哌嗪和氰基硼氫化鈉進行還原胺化而制備。熔點138-140℃Rf值0.55(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(195)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(嗎啉代甲基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(196)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-吡咯烷基)甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(197)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-二甲基氨基甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(198)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-乙酰基氨基甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(199)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲基磺酰基氨基甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(200)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氰基甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(201)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌嗪基)羰基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(202)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(203)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-氧-1-咪唑烷基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(204)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(3-甲基-2-氧-1-咪唑烷基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(205)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(3-氧-1-哌啶基)-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(206)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(4-甲基-3-氧-哌嗪基)-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(207)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-氰基-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(208)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(1-甲基-2-哌啶基)-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(209)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[N-甲基N-(2-(1-甲基-2-哌啶基)乙基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(210)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-哌啶基)-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(211)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2-氧-1-咪唑烷基)-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(212)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(3-甲基-2-氧-1-咪唑烷基)-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(213)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(1-乙酰基-4-哌啶基)-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(214)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(1-甲氧基羰基-4-哌啶基)-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(215)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(4-氨基-環己基)-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(216)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-乙酰基氨基-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(217)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-甲基磺酰基氨基-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(218)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-甲氧基羰基氨基-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(219)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(嗎啉代羰基氨基)-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(220)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-哌嗪基-羰基-甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(221)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲基-1-哌嗪基-羰基-甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(222)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-乙酰基-1-哌嗪基-羰基-甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(223)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-羧基-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(224)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-甲氧基羰基-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(225)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-氨基羰基-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(226)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-甲基氨基羰基-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(227)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-二甲基氨基羰基-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(228)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(1-吡咯烷基羰基-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(229)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(嗎啉代羰基)-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(230)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(1-哌嗪基羰基)-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(231)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(232)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(4-乙酰基-1-哌嗪基羰基)-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(233)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(1-哌嗪基羰基)-2-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(234)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-2-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(235)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(4-乙酰基-1-哌嗪基羰基)-2-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(236)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(嗎啉代羰基)-3-吡咯烷基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(237)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基-環戊基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(238)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-甲氧基羰基-環戊基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(239)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-羧基-環戊基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(240)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(嗎啉代羰基)-環戊基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(241)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-乙基-2-吡咯烷基-甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(242)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-乙基-3-吡咯烷基-甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(243)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(3-氨基甲基-環戊基)-甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(244)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-四氫呋喃基-甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(245)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-甲基氨基-1-吡咯烷基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(246)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-乙基氨基-1-吡咯烷基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(247)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(嗎啉代羰基)-4-哌啶基-甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(248)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-乙酰基-4-哌啶基-甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(249)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-甲基-4-哌啶基-甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(250)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-哌啶基-甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(251)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-哌啶基-甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(252)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-氨基-2-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(253)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(嗎啉代羰基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(254)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(255)4-[(3-氰基-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點199-204℃Rf值0.49(三氧化二鋁；乙酸乙酯/石油醚/甲醇=10∶3∶0.4)(256)4-[(3-三氟甲氧基-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點118-120℃Rf值0.68(三氧化二鋁；乙酸乙酯/石油醚/甲醇=10∶10∶2)(257)4-[(3-三氟甲基-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點129-132℃Rf值0.50(三氧化二鋁；乙酸乙酯/石油醚=10∶3)(258)4-[(3,4-二氟-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點196-198℃Rf值0.59(三氧化二鋁；乙酸乙酯/石油醚/甲醇=10∶5∶0.4)(259)4-[(3-硝基-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點199-203℃Rf值0.36(硅膠；二氯甲烷/甲醇=10∶1)(260)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點162-165℃Rf值0.64(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶1)(261)4-[(4-氨基-3-硝基-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點242-246℃(在220℃燒結)Rf值0.63(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=10∶2∶0.05)(262)4-[(4-氯-3-硝基-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點210-215℃Rf值0.36(硅膠；二氯甲烷/甲醇=10∶1)(263)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[外-3-氨基-8-氮雜二環[3.2.1]-8-辛基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅩⅩⅥ的化合物制備。熔點178-180℃Rf值0.41(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9∶1∶0.1)(264)4-[(3-三氟甲氧基-苯基)氨基]-6-[反式-4-羥基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點224-226℃Rf值0.41(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(265)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-氨基-2-甲基-2-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ的化合物和實施例Ⅻ的化合物1反應，接著與三氟乙酸反應制備。熔點196-201℃Rf值0.43(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶1)(266)4-[(4-苯氧基-苯基)氨基]-6-[1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點175℃Rf值0.84(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶2)(267)4-[(4-苯氧基-苯基)氨基]-6-嗎啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點212℃Rf值0.69(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶2)(268)4-[(4-苯氧基-苯基)氨基]-6-[反式-4-羥基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點206℃Rf值0.36(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶2)(269)4-[(4-芐氧基-苯基)氨基]-6-[反式-4-羥基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點217℃Rf值0.37(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶2)(270)4-[(4-苯氧基-苯基)氨基]-6-[1-甲基-4-哌啶基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點157℃Rf值0.58(三氧化二鋁；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶3∶1)(271)4-[(4-芐氧基-苯基)氨基]-6-[1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點165℃Rf值0.60(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶1)(272)4-[(4-芐氧基-苯基)氨基]-6-嗎啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點152℃Rf值0.51(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶2)(273)4-[(4-芐氧基-苯基)氨基]-6-[2-羥基-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點216℃(274)4-[(4-芐氧基-苯基)氨基]-6-[四氫糠基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點178℃(275)4-[(4-芐氧基-苯基)氨基]-6-[反式-4-二甲基氨基環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和ⅩLⅥ的化合物制備。熔點155℃Rf值0.56(三氧化二鋁；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶3∶1)(276)4-[(4-芐氧基-苯基)氨基]-6-[4-氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點150℃(分解，在136℃燒結)Rf值0.26(三氧化二鋁；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶3∶1)(277)(3′S)-4-[3-氯-苯基氨基]-6-[(3′-奎寧環基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點129-132℃Rf值0.26(三氧化二鋁；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶3∶1)(278)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-二甲基氨基羰基-4-哌啶基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶與三氟乙酸反應，接著與二甲基氨基甲酰氯和三乙胺反應而制備。熔點187-188℃Rf值0.59(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2 )(279)外消旋-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-甲基-3-哌啶基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和ⅩLⅦ的化合物反應，接著與三乙酸反應，隨后與氰基硼氫化鈉和甲醛反應而制備。熔點142-146℃(在125℃燒結)Rf值0.27(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶4)(280)4-[(4-芐氧基-3-氯-苯基)氨基]-6-[反式-4-二甲基氨基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和ⅩLⅡ的化合物制備。熔點154-156℃Rf值0.40(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2 )(281)4-[(4-苯氧基-3-氯-苯基)氨基]-6-[反式-4-二甲基氨基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例ⅩⅩⅫ和ⅩLⅡ的化合物制備。熔點126-128℃Rf值0.48(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶0.5 )(282)(3′S)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(3′-奎寧環基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點171-173℃Rf值0.38(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)[α]D20=-38.2(c=1.0，在二氯甲烷/甲醇=2∶1中)(283)(3′R)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(3′-奎寧環基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點162-164℃Rf值0.39(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)[α]D20=+36.6(c=1.0，在二氯甲烷/甲醇=2∶1中)實施例24-(1-二氫吲哚基)-6-嗎啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶將0.30g4-氯-6-(嗎啉代)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，0.28g二氫吲哚和5ml丁醇的混合物在110℃下加熱3小時。在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑，用水研制殘留物，吸濾并在硅膠柱上，用石油醚/乙酸乙酯(5∶8)進行色譜純化。得率0.23g(理論值的57％)，熔點150-152℃Rf值0.48(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=5∶10)計算值C 64.65 H 5.42 N 25.13實測值64.69 5.47 25.08類似于實施例2制備下面的化合物(1)4-(1,2,3,4-四氫喹啉-1-基)-6-嗎啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點105-107℃Rf值0.27(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)由實施例Ⅲ的化合物和1,2,3,4-四氫喹啉制備。實施例3含75mg活性物質的糖衣丸1．糖衣丸核含有活性物質 75.0mg磷酸鈣93.0mg玉米淀粉 35.5mg聚乙烯吡咯烷酮10.0mg羥丙基甲基纖維素 15.0mg硬脂酸鎂 1.5mg230.0mg制備將活性組分與磷酸鈣，玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素和一半加入量的硬脂酸鎂混合。在制片機上壓制成直徑約為13mm壓片，將該壓片在合適的機器上，通過有1.5mm孔徑的篩子，并與剩余量的硬脂酸鎂混合。將這種顆粒在制片機上壓制成要求形狀的片。
核重 230mg壓痕9mm，拱形將由此制成的糖衣丸核涂覆一層主要由羥丙基甲基纖維素組成的膜。用蜂蠟將制成的涂層糖衣丸上光。
糖衣丸重245mg。實施例4含有100mg活性組分的片劑組分1．片劑含有活性物質100.0mg乳糖 80.0mg玉米淀粉 34.0mg聚乙烯吡咯烷酮4.0mg硬脂酸鎂 2.0mg220.0mg制備方法將活性物質，乳糖和淀粉混合，用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液潤濕。篩分濕料漿(2.0mm孔徑)和在50℃下的柵格干燥箱中干燥后，再次篩分(1.5mm孔徑)并混入潤滑劑。壓制混合物并將其制成片。
片劑重220mg直徑10mm，兩側磨光的雙平面并在一側上刻有凹痕。實施例5含有150mg活性物質的片劑組分1．片劑含有活性物質150.0mg乳糖粉 89.0mg玉米淀粉 40.0mg膠體硅膠 10.0mg聚乙烯吡咯烷酮 10.0mg硬脂酸鎂 1.0mg300.0mg制備方法用20％聚乙烯吡咯烷酮水溶液潤濕與乳糖，玉米淀粉和硅膠混合的活性物質并將它們過1.5mm孔徑的篩。再次將在45℃下干燥的顆粒過同一個篩并與指定量的硬脂酸鎂混合。將混合物壓制成片劑。
片劑重300mg壓痕 9mm，平形實施例6含有150mg活性物質的硬質明膠膠囊1．膠囊含有活性物質150.0mg干燥的玉米淀粉約180.0mg乳糖粉約 87.0mg硬脂酸鎂 3.0mg約420.0mg制備方法將活性物質和助劑混合，通過0.75mm孔徑的篩并在合適的裝置中均勻混合。
將最后的混合物裝入1號硬質膠囊中。
膠囊填充物約320mg膠囊殼1號硬質膠囊。實施例7含有150mg活性物質的栓劑1．栓劑含有活性物質150.0mg聚乙二醇1500550.0mg聚乙二醇6000460.0mg聚氧乙烯山梨糖醇單硬脂酸酯 840.0mg2000.0mg制備方法在熔化栓劑物質后，將活性物質均勻分散在其中，將熔融物澆入預冷模型中。實施例8含有50mg活性物質的懸浮液100ml的懸浮液含有活性物質1.00g羧甲基纖維素鈉鹽0.10g對羥基苯甲酸甲酯0.05g對羥基苯甲酸丙酯0.01g蔗糖 10.00g甘油5.00g70％山梨糖醇溶液 20.00g香味劑 0.30g蒸餾水加到 100ml制備方法將蒸餾水加熱到70℃。在攪拌下，將對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯以及甘油和羧甲基纖維素鈉鹽溶解在該加熱的蒸餾水中。冷卻至室溫，在攪拌下加入活性物質并均勻分散。在添加和溶解糖，山梨糖醇溶液和香味劑后，在攪拌下將懸浮液抽成真空。
5ml懸浮液含有50mg活性物質。實施例9含有10mg活性物質的安瓿組分活性物質10.0mg適量的0.01N鹽酸二次蒸餾水 加到 2.0ml制備方法將要求量的活性物質溶解在0.01N的鹽酸中，用食鹽使之等滲，滅菌過濾并裝在2ml的安瓿中。實施例10含有50mg活性物質的安瓿組分活性物質50.0mg適量的0.01N鹽酸二次蒸餾水 加到10.0ml制備方法將要求量的活性物質溶解在0.01N的鹽酸中，用食鹽使之等滲，滅菌過濾并裝在10ml的安瓿中。
權利要求
1.通式(Ⅰ)的嘧啶并[5,4-d]嘧啶，其互變異構體，其立體異構體和其鹽
式中Ra表示氫原子，Rb表示由相同或不同的R1-R3基團取代的苯基，其中R1表示氫、氟、氯或溴、三氟甲氧基、甲基、羥甲基、三氟甲基、乙炔基、硝基、氰基、苯氧基、苯基、芐氧基、芐基、1,1,2,2-四氟乙氧基或甲氧基，R2表示氫原子、氨基、甲基氨基或二甲基氨基和R3表示氫、氟、氯或溴，或者Ra和Rb與中間存在的氮原子一起形成1-二氫吲哚基或1,2,3,4-四氫喹啉-1-基和Rc表示環戊氧基，其中在3位置上的亞甲基被氧原子或被N-烷基-亞氨基取代、環己氧基，其中在4位置上的亞甲基被氧原子或被N-烷基-亞氨基取代、1-吡咯烷基，該基團在3位置上被氨基、烷基氨基、二烷基氨基或4-羥基苯基以及必要時還被甲基取代，1-哌啶基，該基團可以被氨基甲基、烷基氨基甲基、二烷基氨基甲基、(1-吡咯烷基)甲基、(1-哌啶基)甲基、(1-哌嗪基)甲基、(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、嗎啉代甲基、烷基羰基氨基甲基、烷基磺酰基氨基甲基、氰基甲基、氨基羰基甲基、氨基羰基、(1-哌嗪基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、2-羧基-乙基、2-烷氧基-羰基-乙基、2-(嗎啉代羰基)-乙基、2-氨基-乙基、2-氨基羰基-乙基、2-烷基氨基羰基-乙基、2-二烷基氨基羰基-乙基、2-(1-吡咯烷基-羰基)-乙基、羧基-甲氧基、烷氧基羰基-甲氧基、氨基羰基-甲氧基、烷基氨基羰基-甲氧基、二烷基氨基羰基-甲氧基、嗎啉代羰基-甲氧基、(1-吡咯烷基)羰基-甲氧基、4-哌啶基或1-甲基-4-哌啶基取代，1-哌啶基，該基團在3或4位置上被氨基取代，必要時還可被一個或兩個甲基取代或被羥基、烷氧基、甲酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、嗎啉代羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、嗎啉代、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-二甲基氨基-1-哌啶基、4-氨基-1-哌啶基、2-氧-1-吡咯烷基、4-羥基-1-哌啶基、4-甲基氨基-1-哌啶基、3-氧-1-哌嗪基、4-甲基-3-氧-1-哌嗪基、N-乙酰基-N-甲基-氨基、N-甲基-N-甲基磺酰基-氨基、2-氧-1-咪唑烷基或3-甲基-2-氧-1-咪唑烷基取代，必要時在3或4位置上被氨基、羥基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基或烷基羰基氨基取代的1-氮雜環庚基，必要時被1或2甲基取代的嗎啉代基團，1-哌嗪基，該基團在4位置上被2-氨基乙基、2-烷基氨基乙基、2-二烷基氨基乙基、嗎啉代羰基或被烷氧基取代的苯基取代，必要時在4位置上被烷基取代的1-高哌嗪基，在3位置上被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基或烷氧基羰基氨基取代的8-氮雜-二環[3.2.1]-8-辛基或(R4NR5)基團，其中R4表示氫原子或烷基和R5表示氫原子，被C5-6環烷基取代的甲基、其中環烷基部分在3或4位置上被氨基、氨基甲基、烷基氨基甲基或二烷基氨基甲基取代或在環烷基部分的亞甲基被氧原子、亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基、(1-吡咯烷基)羰基亞氨基或嗎啉代羰基亞氨基取代，環己基甲基，該基團在環己基部分的3或4位置上被烷氧基羰基氨基或芐氧基羰基氨基取代，4-奎寧環基-甲基，乙基，該基團被羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、(1-吡咯烷基)羰基或嗎啉代羰基取代，乙基，該基團在2位置上被羥基、氨基、氰基或4-氨基-環己基取代，被4-哌啶基取代，在1位置上被烷基、烷基羰基或烷氧基羰基取代，被環戊基取代，其中亞甲基被亞氨基或N-烷基-亞氨基取代，被1-哌嗪基取代，在4位置上可被烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、1-吡咯烷基-羰基或嗎啉代羰基取代，被3-氧-1-哌嗪基取代，在4位置上可被烷基取代，或被2-氧-1-咪唑烷基取代，在3位置上可被烷基取代，2,2-二烷氧基-乙基，被氨基取代的C3-5烷基，條件是基團Rc上的兩個氮原子被至少兩個碳原子彼此隔開，烷基，該基團被1-哌嗪基羰基取代，在4位置上可被烷基、烷氧基羰基或烷基羰基取代，被4-氨基苯基、苯氧基、C5-6亞烷基亞氨基、烷基氨基、二烷基氨基、嗎啉代基團、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、1-吡咯烷基-羰基氨基或嗎啉代-羰基氨基取代的C3-4烷基，條件是基團Rc上的兩個氮原子被至少兩個碳原子彼此隔開，苯基，該基團在4位置上被烷基羰基氨基、(R8NR7)-CO-或(R8NR7)-CO-NR6基團取代，其中R6,R7和R8可以相同或不同，分別表示氫原子或烷基，環己基，該基團在4位置上被羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基羰基氨基或N-(烷基)-N-烷基羰基氨基，被(R8NR7)-CO-NR6基團，(其中R6,R7和R8的定義如上所述)，被苯甲酰基氨基、苯基磺酰基氨基、苯基乙酰基氨基或2-苯基丙酰基氨基，被5-6節亞烷基亞氨基取代，(其中在上述定義的1-哌啶基上，在4位置上的亞甲基被氧原子取代)，被亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷氧基羰基亞氨基或N-烷基磺酰基亞氨基取代，或被3-氧-1-哌嗪基取代，(在4位置上可被烷基取代)，被氰基、羧基、烷氧基羰基或必要時被一個或兩個在亞烷基亞氨基部分分別有5-6個環原子的C1-2烷基取代的(亞烷基亞氨基)羰基，(其中在上述定義的1-哌啶基上，在4位置上的亞甲基被氧或硫原子取代)，被亞硫酰基、磺酰基、亞氨基、N-炕基-亞氨基、N-炕基羰基-亞氨基、N-烷氧基羰基亞氨基或N-烷基磺酰基-亞氨基取代，被在亞烷基亞氨基部分分別有5-6個環原子的(亞烷基亞氨基)-C1-2-烷基取代，(其中在上述定義的1-哌啶基上，在4位置上的亞甲基被氧原子取代，)被亞氨基或N-烷基-亞氨基取代，被C1 -2烷基取代，(該基團可被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基-羰基或嗎啉代羰基取代)，環己基，該基團在3位置上被氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代，環己基，其中在3或4位置上的亞甲基被亞氨基或N-烷基-亞氨基或在4位置上的亞甲基被氧或硫原子、亞硫酰基、磺酰基、N-甲酰基-亞氨基、N-氰基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基、N-(2-氨基乙基)-亞氨基、N-氨基羰基-亞氨基、N-烷基氨基羰基-亞氨基、N-(二烷基氨基羰基)-亞氨基、N-(嗎啉代羰基)-亞氨基或N-(1-吡咯烷基羰基)-亞氨基取代，4-氧-環己基、環戊基，該基團在3位置上被氨基、炕基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基-羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、嗎啉代羰基或1-吡咯烷基羰基或在1位置上也可被羥基-C1-2-烷基取代，3-吡咯烷基，該基團在1位置上被在亞烷基亞氨基部分分別有5-6個環原子的(亞烷基亞氨基)羰基取代，其中在上述定義的1-哌啶基上，在4位置上的亞甲基被氧原子或被亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基或N-烷基羰基-亞氨基取代，在4位置上被氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的芐基，環庚基，其中在4位置上的亞甲基被亞氨基、N-芐基-亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基或N-烷基磺酰基亞氨基取代，或3-奎寧環基團，其中，除非另有說明，上述烷基、亞烷基和烷氧基，各含有1-4個碳原子，條件是(ⅰ)如果Rc同時表示在4位置上被氨基或二甲基氨基取代的1-哌啶基，1-甲基-4-哌啶氧基、反式-4-羥基-環己基氨基、嗎啉代基團、N-(4-羥基-環己基)-N-甲基氨基或四氫糠基氨基，則RaNRb基團就不表示(3-氯-4-氟-苯基)氨基，(ⅱ)如果Rc同時表示必要時在3或4位置上被羥基或在4位置上被氨基羰基、氨基、乙酰基氨基、甲氧基羰基氨基或甲酰基氨基取代的1-哌啶基，氨基、C1-4烷基氨基、順式-2,5-二甲基嗎啉代基團、3-奎寧環基氨基、2-羥乙基氨基、4-四氫吡喃基氨基、N-(4-羥基環己基)-N-甲基-氨基、4-氧-環己基氨基或順式-4-羥基環己基氨基，必要時在1位置上被甲基、乙酰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代的4-哌啶基氨基，在4位置上在反式-構形中被羧基、甲氧基羰基、(1-吡咯烷基)羰基、嗎啉代羰基、氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、4-叔丁氧基-羰基氨基或羥基取代的環己基氨基，則RaNRb基團就不表示(3-甲基苯基)氨基，(ⅲ)如果Rc同時表示嗎啉代基團，則RaNRb基團就不表示苯基氨基、(3-甲基苯基)氨基、(3-溴苯基)氨基、(3-氯苯基)氨基或(3-氟苯基)氨基，(ⅳ)如果Rc同時表示異丙基氨基，則RaNRb基團就不表示(3-氟苯基)氨基、(3-氯苯基)氨基或(3-溴苯基)氨基，或(ⅴ)如果Rc同時表示反式-4-羥基-環己基氨基，則RaNRb基團就不表示(3-氟苯基)氨基、(3-氯-4-甲氧基苯基)氨基、(4-氯-3-硝基苯基)氨基、(4-氨基-3-硝基苯基)氨基、(4-氨基-3,5-二氯苯基)氨基、(4-氨基-3-氰基苯基)氨基、(4-氨基-3,5-二溴苯基)氨基、(3,4-二氯苯基)氨基、(3-氯苯基)氨基或(3-溴苯基)氨基。
2．根據權利要求1的通式Ⅰ的嘧啶并[5,4-d]嘧啶，其互變異構體，其立體異構體和其鹽，條件是(ⅰ)如果Rc同時表示在3位置上被氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基或甲氧基羰基氨基或在4位置上被氨基或二甲基氨基取代的1-哌啶基，必要時在1位置上被甲基取代的3-哌啶基氨基，在3位置上被氨基或二甲基氨基取代的1-吡咯烷基，在4位置上被2-氨基乙基取代的1-哌嗪基，在4位置上被羧基、(1-吡咯烷基)羰基、嗎啉代羰基、2-(嗎啉代羰基)乙基、氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、羥基、N-乙酰基-N-甲基-氨基、1-吡咯烷基或嗎啉代基團取代的環己基氨基，N-(4-羥基環己基)-N-甲基-氨基，在3位置上被甲氧基羰基氨基或嗎啉代基團取代的正丙基氨基，必要時在哌嗪基部分的4位置上被甲基、乙酰基或甲氧基羰基取代的2-(1-哌嗪基)-乙基氨基，1-羥基甲基-環戊基氨基、N-(2-羥基乙基)-N-乙基氨基、2-(乙酰基氨基)-乙基氨基、四氫糠基氨基、4-四氫吡喃基氨基、4-氧-環己基氨基、嗎啉代基團、4-哌啶基氨基、1-甲基-4-哌啶基氨基、叔丁基氨基、異丙基氨基、3-四氫呋喃氧基、4-四氫吡喃基氧基、1-甲基-4-哌啶基氧基或1-甲基-3-吡咯烷基氧基，則RaNRb基團就不表示(3-氯-4-氟-苯基)氨基，(ⅱ)如果Rc同時表示必要時在3或4位置上被羥基或在4位置上被氨基羰基、氨基、乙酰基氨基、甲氧基羰基氨基或甲酰基氨基取代的1-哌啶基，在4位置上被羧基、甲氧基羰基、(1-吡咯烷基)羰基、嗎啉代羰基、氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、叔丁氧基羰基氨基或羥基取代的環己基氨基，必要時在1位置上被甲基、乙酰基、甲氧基羰基、N-甲基氨基羰基、N,N-二甲基氨基羰基、甲酰基、氰基、氨基羰基或乙氧基羰基取代的4-哌啶基氨基，氨基、C1-4烷基氨基、2-羥基乙基氨基、4-氧-環己基氨基、N-(4-羥基環己基)-N-甲基-氨基、四氫糠基氨基、4-四氫氧吡喃基氨基、3-甲基-嗎啉代基或3-奎寧環氨基，3,3-,3,5-，順式-2,5-或反式-2,5-二甲基嗎啉代基團，則RaNRb基團就不表示(3-甲基苯基)氨基，(ⅲ)如果Rc同時表示嗎啉代基團，則RaNRb基團就不表示苯基氨基、(3-甲基苯基)氨基、(3-溴苯基)氨基、(3-氯苯基)氨基、(3-氟苯基)氨基、(4-氨基-3-硝基苯基)氨基、(3,4-二氯苯基)氨基、(3-硝基苯基)氨基或(3-乙炔基苯基)氨基，(ⅳ)如果Rc同時表示在4位置上被羧基、(1-吡咯烷基)羰基、嗎啉代羰基、氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基或羥基取代的環己基氨基，叔丁基氨基、異丙基氨基、N-(4-羥基環己基)-N-甲基-氨基、4-四氫吡喃基氨基、四氫糠基氨基、4-氧-環己基氨基、4-哌啶基氨基或1-甲基-4-哌啶基氨基，則RaNRb基團就不表示(3,4-二氯苯基)氨基、(3-氯苯基)氨基、(3-溴苯基)氨基、(3-硝基苯基)或(3-乙炔基苯基)氨基，或(ⅴ)如果Rc同時表示異丙基氨基，則RaNRb基團就不表示(3-氟苯基)氨基，或(ⅵ)如果Rc同時表示4-羥基-環己基氨基，則RaNRb基團就不表示(3-氟苯基)氨基、(3-氯-4-甲氧基苯基)氨基、(4-氯-3-硝基苯基)氨基、(4-氨基-3-硝基苯基)氨基、(4-氨基-3,5-二氯苯基)-氨基、(4-氨基-3-氰基苯基)氨基、(4-氨基-3,5-二溴苯基)氨基、(4-氨基-3-氯-5-溴苯基)氨基或(3,5-二氯-4-二甲基氨基苯基)氨基。
3．根據權利要求1的通式Ⅰ的嘧啶并[5,4-d]嘧啶，其互變異構體、其立體異構體和其鹽式中Ra表示氫原子，Rb表示3-氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯基、4-氨基-3,5-二溴苯基、4-氨基-3,5-二氯苯基、4-(芐基)苯基、3-(芐氧基)苯基、4-(芐氧基)苯基、4-(芐氧基)-3-氯-苯基、3-(羥基甲基)苯基、4-聯苯基、3-苯氧基-苯基、4-苯氧基-苯基、3-氯-4-苯氧基-苯基、3-氰基-苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3,4-二氟苯基、3-硝基苯基、3-乙炔基苯基、4-氨基-3-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、3-氯-4-氰基苯基或4-氯-3-氰基苯基，或者Ra和Rb與位于其中間的氮原子一起形成1-二氫吲哚基或1,2,3,4-四氫喹啉-1-基和Rc表示3-四氫呋喃基氧基或4-四氫吡喃基氧基，在3位置上被氨基、甲基氨基或乙基氨基取代的1-吡咯烷基，在4位置上被4-羥基苯基和另外在2位置上被甲基取代的1-吡咯烷基，在2位置上被氨基甲基、(1-吡咯烷基)-甲基或二甲基氨基甲基取代的1-哌啶基，1-哌啶基，該基團在3位置上被氨基、氨基甲基、氨基羰基、氨基羰基甲基、乙酰基氨基甲基或甲基磺酰基氨基甲基取代，1-哌啶基，必要時該基團在4位置上被氨基、羥基、甲酰基氨基、甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、嗎啉代羰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙酰基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、2-羧基-乙基、2-甲氧基羰基-乙基、2-(嗎啉羰基)-乙基、2-氨基-乙基、2-氨基羰基-乙基、2-甲基氨基羰基-乙基、2-二甲基氨基羰基-乙基、2-(吡咯烷基羰基)-乙基、羧基-甲氧基、甲氧基羰基-甲氧基、氨基羰基-甲氧基、甲基氨基羰基-甲氧基、二甲基氨基羰基-甲氧基、嗎啉代羰基-甲氧基、(1-吡咯烷基)羰基-甲氧基、嗎啉代基團、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-二甲基氨基-1-哌啶基、4-氨基-1-哌啶基、2-氧-1-吡咯烷基、4-羥基-1-哌啶基、4-甲基氨基-1-哌啶基、3-氧-1-哌嗪基、4-甲基-3-氧-1-哌嗪基、N-乙酰基-N-甲基-氨基、N-甲基-N-甲基磺酰基-氨基、(1-哌啶基)甲基、(1-哌嗪基)甲基、(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、嗎啉代甲基、(1-吡咯烷基)甲基、二甲基氨基甲基、乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基甲基、氰基甲基、(1-哌嗪基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、2-氧-1-咪唑烷基或3-甲基-2-氧-1-咪唑烷基取代，1-哌啶基，該基團被甲基和另外在4位置上被氨基取代，1-氮雜環庚基或4-氨基-1-氮雜環庚基，嗎啉代基團或2,6-二甲基嗎啉代基團，在4位置上被2-氨基乙基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或嗎啉代羰基取代的1-哌嗪基，1-高哌嗪基或4-甲基-1-高哌嗪基，在3-位置上被氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰基氨基取代的8-氮雜-二環-[3.2.1]-8-辛基或(R4NR5)基團，其中R4表示氫原子、甲基或乙基，R5表示氫原子，異丙基或叔丁基，甲基，該基團被2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基、1-乙酰基-4-哌啶基、1-(嗎啉代羰基)-4-哌啶基、1-乙基-2-吡咯烷基、1-乙基-3-吡咯烷基、3-氨基甲基-環戊基、3-四氫呋喃基、4-奎寧環基、1-哌嗪基-羰基、4-甲基-1-哌嗪基-羰基或4-乙酰基-1-哌嗪基-羰基取代，乙基，該基團在1位置上被羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、1-吡咯烷基-羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基-羰基、4-甲基-1-哌嗪基-羰基、4-乙酰基-1-哌嗪基-羰基或在2位置上被羥基、氨基、氰基、4-哌啶基、1-乙酰基-4-哌啶基、1-甲氧基羰基-4-哌啶基、1-甲基-2-吡咯烷基、1-哌嗪基、3-氧-1-哌嗪基、4-甲基-3-氧-1-哌嗪基、4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基、4-(嗎啉代羰基)-1-哌嗪基、2-氧-1-咪唑烷基、3-甲基-2-氧-1-咪唑烷基或4-氨基-環己基取代，2,2-二甲氧基-乙基，1-丙基，該基團在2位置上被氨基和必要時可另外在2位置上被甲基取代，1-丙基，該基團在3位置上被氨基、嗎啉代基團、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲氧基羰基氨基或嗎啉代羰基氨基取代，2-丙基，該基團在1位置上被氨基、苯氧基、4-氨基苯基、1-哌啶基或二乙基氨基取代，2-丙基，該基團在1位置上被氨基和另外可在2位置上被甲基取代，2-丙基，該基團在2位置上被(1-哌嗪基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基或(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基取代，4-氨基-丁基或5-氨基戊基，苯基，該基團在4位置上被乙酰基氨基、二甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基氨基、乙基氨基羰基-氨基或N-(二甲基氨基羰基)-N-甲基-氨基取代，環己基，該基團在4位置上被羥基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、二甲基氨基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基、苯甲酰基氨基、苯基磺酰基氨基、苯基乙酰基氨基、2-苯基-丙酰基氨基、嗎啉代基團、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-氨基-1-哌啶基、4-二甲基氨基-1-哌啶基、1-哌嗪基、1-甲基-4-哌嗪基、3-氧-1-哌嗪基、4-甲基-3-氧-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基、氰基、羧基、嗎啉代羰基、(1-吡咯烷基)羰基、甲氧基羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、(1-哌嗪基)羰基、(2,6-二甲基-嗎啉代)羰基、硫代嗎啉代-羰基、S-氧橋-硫代嗎啉代-羰基、S,S-二氧橋-硫代嗎啉代-羰基、(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、1-哌啶基-甲基、1-吡咯烷基-甲基、嗎啉代-甲基、1-哌嗪基-乙基、4-甲基-1-哌嗪基-甲基、2-氨基乙基、2-(嗎啉代羰基)-乙基或2-(1-吡咯烷基-羰基)乙基取代，3-氨基-環己基或3-二甲基氨基-環己基，4-氧-環己基，環己基甲基，該基團的環己基部分在4位置上被氨基、氨基甲基或芐氧基羰基氨基或在3位置上被氨基甲基取代，必要時在1位置上被甲基或乙基取代的3-哌啶基，4-哌啶基，該基團必要時在1位置上被甲酰基、氰基、甲基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、2-氨基乙基、嗎啉代羰基或(N,N-二甲基氨基)羰基取代，環戊基，該基團在1位置上被羥基甲基或在3位置上被氨基、羧基、甲氧基羰基或嗎啉代羰基取代，4-氨基芐基，4-四氫吡喃基、4-S-氧橋-四氫硫代吡喃基或4-S,S-二氧橋-四氫硫代吡喃基，3-奎寧環基，1-芐基-4-(氮雜環己基)、1-叔丁氧基羰基-4-(氮雜環庚基)、4-(氮雜環庚基)或1-(嗎啉代羰基)-3-吡咯烷基，條件是以下的化合物除外4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羥基-環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基-1-吡咯烷基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-氨基乙基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-哌啶基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-甲基-3-哌啶基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-吡咯烷)環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(嗎啉代)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(2-(嗎啉代羰基)乙基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(4-氨基-3-硝基-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羥基環己基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(4-氯-3-硝基-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羥基環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羥基環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(羥基甲基)-環戊基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(2-羥基乙基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(甲氧基羰基氨基)-1-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(嗎啉代)-1-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(1-哌嗪基)-1-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(1-乙酰基-4-哌嗪基)乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氨基]-6-(嗎啉代)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(4-四氫吡喃基氧基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(3-四氫呋喃基氧基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，以及如下的化合物，其中如果Rc同時表示4-四氫吡喃基氨基、四氫糠基氨基、4-氧-環己基氨基、嗎啉代基團、4-哌啶基氨基、異丙基氨基、1-甲基-4-哌啶基氨基、叔丁基氨基、N-(4-羥基-環己基)-N-甲基氨基、4-羥基-環己基氨基、4-氨基-環己基氨基、4-二甲基氨基-環己基氨基、反式-4-羧基-環己基氨基、反式-4-(1-吡咯烷基)羰基-環己基氨基或反式-4-嗎啉代羰基-環己基氨基，那么RaNRb就表示3-氯苯基-氨基，(3-氯-4-氟-苯基)氨基、(3-硝基苯基)氨基或(3-乙炔基苯基)-氨基。
4．根據權利要求1的通式Ⅰ的嘧啶并[5,4-d]嘧啶，其互變異構體，其立體異構體和其鹽式中Ra表示氫原子，Rb表示3-氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯基、4-氨基-3,5-二溴苯基、4-氨基-3,5-二氯苯基、4-(芐基)苯基、3-(芐氧基)苯基、4-(芐氧基)苯基、3-(羥基甲基)-苯基、4-聯苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基-苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氰基-苯基、3-三氟甲基-苯基、3,4-二氟苯基、3-硝基苯基、3-乙炔基苯基、4-氨基-3-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、4-(芐氧基)-3-氯-苯基、3-氯-4-苯氧基-苯基、3-氯-4-氰基-苯基或4-氯-3-氰基-苯基或Ra和Rb與位于其中間的氮原子一起形成1-二氫吲哚基或1,2,3,4-四氫喹啉-1-基，Rc表示在4位置上被4-羥基苯基和另外在2位置上被甲基取代的1-吡咯烷基，1-哌啶基，該基團必要時在4位置上被氨基、甲基氨基、羥基、甲酰基氨基、甲氧基羰基氨基、N-甲基-N-甲基磺酰基-氨基、氨基甲基、嗎啉代基團、1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-甲基-4-哌嗪基、(1-甲基-4-哌嗪基)-甲基、4-二甲基氨基-1-哌啶基、4-哌啶基或1-甲基-4-哌啶基取代，4-氨基-3-甲基-1-哌啶基，4-氨基-4-甲基-1-哌啶基，在3位置上被氨基甲基、氨基羰基或氨基羰基甲基取代的1-哌啶基，1-氮雜環庚基或4-氨基-1-氮雜環庚基，嗎啉代基團，在4位置上被2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基取代的1-哌嗪基，1-高哌嗪基或4-甲基-1-高哌嗪基，在3位置上被氨基或乙酰基氨基取代的8-氮雜-二環[3.2.1]-8-辛基或(R4NR5)基團，其中R4表示氫原子、甲基或乙基，R5表示氫原子，甲基，該基團被3-四氫呋喃基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基或4-奎寧環基團取代，乙基，該基團在2位置上被羥基、氨基、4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基或4-(嗎啉代羰基)-1-哌嗪基取代，2,2-二甲氧基-乙基，1-丙基，該基團在2位置上被氨基和必要時另外在2位置上被甲基取代，1-丙基，該基團在3位置上被氨基取代，2-丙基，該基團在1位置上被苯氧基、4-氨基苯基、1-哌啶基或二乙基氨基取代，2-丙基，該基團在1位置上被氨基和另外在2位置上被甲基取代，4-氨基-丁基或5-氨基苯基，環己基，該基團在4位置上被羥基、二甲基氨基、1-甲基-4-哌嗪基、1-哌嗪基-羰基、1-甲基-4-哌嗪基-羰基、4-二甲基氨基-1-哌啶基、羧基、嗎啉代羰基、(1-吡咯烷基)羰基、甲氧基羰基、氨基甲基、甲基氨基、甲氧基羰基氨基、2-(嗎啉代羰基)乙基或2-(1-吡咯炕基羰基)乙基取代，環己基甲基，該基團的環己基部分在4位置上被氨基、氨基甲基或芐氧基羰基氨基或在3位置上被氨基甲基取代，1-甲基-3-哌啶基，4-哌啶基，該基團在1位置上被氰基、甲基、叔丁氧基羰基、(N,N-二甲基氨基)羰基或甲氧基羰基取代，4-氨基芐基，3-奎寧環基，1-芐基-4-(氮雜環庚基)、1-叔丁氧基羰基-4-(氮雜環庚基)或4-(氮雜環庚基)，條件是，如下的化合物除外4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羥基-環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(4-氯-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羥基-環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(4-氨基-3-硝基-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羥基-環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(4-氨基-3-硝基-苯基)氨基]-6-(嗎啉代)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(4-氯基-3-硝基-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羥基環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，以及下面的化合物，其中如果Rc同時表示四氫糠基氨基、嗎啉代基團、1-甲基-4-哌啶基氨基、N-(4-羥基-環己基)-N-甲基氨基、4-羥基-環己基氨基、4-二甲基氨基-環己基氨基、反式-4-羧基-環己基氨基、反式-4-(1-吡咯烷基)羰基-環己基氨基或反式-4-嗎啉代羰基-環己基氨基，則RaNRb就表示(3-氯苯基)氨基、(3-硝基苯基)氨基或(3-乙炔基苯基)氨基，和下面的化合物，其中如果Rc同時表示1-甲基-3-哌啶基氨基、四氫糠基氨基、3-(甲氧基羰基氨基)-1-丙基氨基、N-甲基-N-(2-羥基乙基)氨基、4-氨基-1-哌啶基、嗎啉代基團、1-甲基-4-哌啶基氨基、4-羥基-環己基氨基、4-二甲基氨基-環己基氨基、N-(4-羥基-環己基)-N-甲基氨基、反式-4-羧基-環己基氨基、反式-4-(2-(嗎啉代羧基)乙基)-環己基氨基、反式-4-(1-吡咯烷基)羰基-環己基氨基或反式-4-嗎啉代羰基-環己基氨基，則RaNRb就表示(3-氯-4-氟-苯基)氨基。
5．根據權利要求1的通式Ⅰ的下列嘧啶并[5,4-d]嘧啶和其鹽4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲氧基羰基氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(3-奎寧環基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲酰基氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(氨基甲基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-甲氧基羰基-4-哌啶基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基-芐基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[反式-4-(嗎啉代羰基)環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[反式-4-(吡咯烷基羰基)環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(氨基甲氧)環己基-甲基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-奎寧環基)-甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-氨基-2-甲基-1-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-哌啶基-甲基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(嗎啉代)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(氨基甲基)環己基甲基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌啶基〕-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌嗪基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-羥基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(1-氰基-4-哌啶基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(1-甲基-4-哌啶基)-甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(4-(嗎啉代羰基)-1-哌嗪基)-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基-1-氮雜環庚基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(氮雜環庚基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-氨基甲基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基-4-甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[內-3-乙酰基氨基-8-氮雜-二環[3.2.1]-8-辛基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(4-芐氧基-苯基)氨基]-6-[反式-4-二甲基氨基-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，(3’S)-4-[3-氯-苯基氨基]-6-[(3′-奎寧環基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-二甲基氨基羰基-4-哌啶基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，(3′S)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3′-奎寧環基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，(3′R)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3′-奎寧環基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶。
6．4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-甲基-4-哌啶基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和其鹽。
7．4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-二甲基氨基環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和其鹽。
8．權利要求1-7中至少一項的化合物與無機或有機的酸或堿所形成的可藥用鹽。
9．藥物，除了必要時含有一種或多種惰性載體和/或稀釋劑外，含有權利要求1-7中至少一項的化合物或權利要求8的可藥用鹽。
10．權利要求1-8中至少一項化合物的用途，它用于來制備一種治療良性或惡性腫瘤，尤其是上皮源和神經上皮源的腫瘤，轉移瘤以及血管內皮細胞的異常增生(新血管生成)的藥物。
11．權利要求9的藥物制劑的制備方法，其特征在于，用非化學的方式將權利要求1-8中至少一項的化合物加入到一種或多種惰性載體和/或稀釋劑中。
12．權利要求1-8的通式Ⅰ化合物的制備方法，其特征在于a)使通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅲ)的胺反應
式(Ⅱ)中Rc如權利要求1-7中所定義的和Z1表示離去基團，H-(RaNRb)(Ⅲ)式(Ⅱ)中Ra和Rb如權利要求1-7中中定義的，b)制備通式Ⅰ的化合物，其中Rc表示權利要求1-7所述的Rc中之一個基團并通過氧原子或氮原子與嘧啶并[5,4-d]嘧啶結合，使通式(Ⅳ)的化合物與通式(Ⅴ)的化合物反應
式中Ra和Rb如權利要求1-7定義的和Z2表示離去基團，H-Rc(Ⅴ)式中Rc表示權利要求1-7所述的Rc基團并通過氧原子或氮原子與嘧啶并[5,4-d]嘧啶結合和必要時將由此得到的具有氨基、烷基氨基或亞氨基的通式Ⅰ的化合物通過酰基化或磺酰基化而轉化為相應的通式Ⅰ的酰基化合物或磺酰基化合物和/或將由此得到的具有氨基、烷基氨基或亞氨基的通式Ⅰ的化合物通過烷基化或還原烷基化而轉化為通式Ⅰ的烷基化合物和/或將由此得到的具有羧基的通式Ⅰ的化合物通過酯化而轉化為相應的通式Ⅰ的酯和/或將由此得到的具有羧基或酯基的通式Ⅰ的化合物通過酰胺化而轉化為相應的通式Ⅰ的酰胺和/或將由此得到的具有伯或仲羥基的通式Ⅰ的化合物通過氧化而轉化為相應的通式Ⅰ的羰基化合物和/或必要時在上述反應中所使用的保護基團再進行去除和/或必要時將由此得到的通式Ⅰ的化合物分離成其立體異構體和/或將由此得到的通式Ⅰ的化合物轉變成其鹽，尤其是用于藥理學用途的其可藥用的鹽。
全文摘要
本發明涉及通式Ⅰ的嘧啶并[5,4－d]嘧啶,其互變異構體,立體異構體和鹽,尤其是它們與無機或有機的酸或堿所形成的可藥用鹽,其中R
文檔編號A61P17/00GK1212694SQ97192784
公開日1999年3月31日 申請日期1997年3月3日 優先權日1996年3月6日
發明者弗蘭克·希梅爾斯巴赫, 喬治·達曼, 托馬斯·馮魯登, 托馬斯·梅茨 申請人:卡爾·托馬博士公司