作為tlr7激動劑的吡咯并嘧啶化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新的作為化R7激動劑的化咯并嚼巧環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，具體涉及式（I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【背景技術(shù)】
[0002] Toll樣受體表達(dá)于多種免疫細(xì)胞。Toll樣受體識別高度保守結(jié)構(gòu)基序；由微生 物病原體表達(dá)的病原體相關(guān)的微生物模式（PAM巧或由壞死細(xì)胞釋放的損傷相關(guān)分子模式 (DAMP)。通過相應(yīng)的病原體相關(guān)的微生物模式（PAMP)或損傷相關(guān)分子模式（DAM巧刺激 Toll樣受體引發(fā)信號級聯(lián)導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子如AP-1，NF-KB和干擾素調(diào)節(jié)因子（脈沖響應(yīng)函 數(shù)）的激活。送導(dǎo)致多種細(xì)胞反應(yīng)，包括生產(chǎn)干擾素，促炎性細(xì)胞因子和效應(yīng)細(xì)胞因子，從 而產(chǎn)生免疫應(yīng)答。迄今為止哺乳動物中有13種Toll樣受體已被發(fā)現(xiàn)。Toll樣受體1，2， 4,5和6主要表達(dá)在細(xì)胞表面上，Toll樣受體3,7,8和9表達(dá)在內(nèi)體中。不同的Toll樣 受體識別不同病原體衍生的配體。對于Toll樣受體7CTLR7)，它主要是由漿細(xì)胞樣樹突 細(xì)胞（pDC)表達(dá)和配體識別而誘導(dǎo)干擾素α(IFN-ct)的分泌。Toll樣受體7燈LR7)和 Toll樣受體8燈LR8)高度同源。因此化R7配體，在大多數(shù)情況下也是化R8配體?；疪8 刺激主要誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α(TNF-a)和趨化因子。干擾素α是治療 慢性己型肝炎或丙型肝炎的主要藥物之一，而TNF-α是一種促炎細(xì)胞因子，過多分泌可能 導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。所W對化R7和化R8的選擇性對于開發(fā)化R7激動劑用于治療病毒 感染性疾病至關(guān)重要。幾個化R7激動劑已有報道，如咪哇莫特，瑞哇莫德，GS-9620。但 具備更好的選擇性、活性和安全性的新的TLR7激動劑仍然有很大需求。我們發(fā)現(xiàn)了一系 列的新穎的化咯并嚼巧衍生物是化R7的激動劑。背景研發(fā)資料參照如下的期刊文章： Hoffmann,J.Α.，Nature, 2003, 426,ρ33-38 ;Akira,S.，Takeda,Κ.，andKaisho,T.，Annual. 民ev.Immunology,2003, 21，335-376 ;Ulevitch,民.J.，Nature民eviews:Immunology,2 004, 4, 512-520 ;Coffman,R.L.，Nat.Med. 2007, 13, 552-559;PaulA.Roethle,J.Med. Chem. 2013, 56(18)，7324-7333。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供式（I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0004]
[0005]式（I)
[000引其中，
[0007] Li、Lz分別獨立地選自-0-、-邸2-、-S-、-NH-、-NHC( = 0)-、-C( = 0)-、-C( = 0) NH-、-S( = 0)-、-S( = 0)2-、-NHS( = 0)2-或-S( = 0)2畑-，其中所述基團(tuán)任選被一種或多 種R4取代；
[000引Ri選自氨、Cl1。烷基、〔21。帰基、〔21。快基、〔31。環(huán)姪基、3-10兀雜環(huán)姪基、芳基、雜 芳基，其中所述基團(tuán)任選被一種或多種R4取代；
[000引 Rz選自氨、因素、氛基、居基、琉基、氨基、C00H、-C0NH2、Ci1。烷基、〔21。帰基、〔210快 基、C31。環(huán)姪基、3-10元雜環(huán)姪基、芳基、雜芳基，其中所述基團(tuán)任選被一種或多種R4取代；
[0010]B選自C31。環(huán)姪基、3-10元雜環(huán)姪基、芳基、雜芳基；
[0011] L3選自C。g亞烷基、亞氨基、-〇-、-S-、-S( = 0)-或-S( = 0) 2-,其中所述基團(tuán)任 選被一種或多種R4取代；
[001引R3選自氨、氨基、Cl1。烷基、〔21。帰基、〔21?？旎?、〔31。環(huán)姪基、3-10兀雜環(huán)姪基、芳 基、雜芳基，其中所述基團(tuán)任選被一種或多種R4取代，
[0013] 或R3、L3與B環(huán)上鄰位原子一起形成飽和或不飽和的5-8元環(huán)，所述環(huán)任選被一種 或多種R4取代；
[0014] η為0、1、2、3、4或5;
[0015] R4選自因素、氯基、-R、-OR、= 0、-SR、-NRz、=NR、-C(因素）3、-CR(因素）2、-CRz(因 素）、-0CN、-SCN、-N=C= 0、-NCS、-NO、-N02、-NRC( = 0)R、-NRC( = 0)OR、-NRC( = 0) NRR、-C( = 0)NRR、-C( = 0)0R、-0C( = 0)NRR、-0C( = 0)0R、-C( = 0)R、-S( = 0)20R、-S(= 0)2R、-OS( = 0) 20R、-S( = 0)2NRR、-S( = 0)R、-NRS( = 0)2R、-NRS( = 0)2NRR、-NRS(= 0)20R、-0P( = 0) (〇時2、-P( = 0) (〇時2、-c( = 〇)R、-c(=巧R、-c( = 〇)〇R、-c(=巧 OR、-C( = 0)SR、-C(=巧SR、-C( = 0)NRR、-C(=巧NRR、-C( =NR)NRR或-NRC( =NR) NRR;R獨立地選自H、Cls烷基、C3S環(huán)姪基、3-8元雜環(huán)姪基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳 基烷基；
[001引并且，當(dāng)Li為-邸2-或-NH-時，Rs不為H。
[0017] 在式訊化合物的一些實施方案中，Li、L2分別獨立地選 自-0-、-CH2-、-S-、-NH-、-C( =o)-、-s( = 〇)-或-S( = 0)2-，其中所述基團(tuán)任選被一種或多 種尺4取代。在式（I)化合物的一些實施方案中，Li、L2分別獨立地選自-0-、-CH2-、-S-、-NH-， 其中所述基團(tuán)任選被一種或多種R4取代。在式（I)化合物的一些實施方案中，Li、L2分別 獨立地選自-〇-、-邸2-，其中所述基團(tuán)任選被一種或多種R4取代。
[001引在式訊化合物的一些實施方案中，Rl選自氨、Cle烷基、C2 6帰基、C2 6快基、C3 6 環(huán)姪基、3-6元雜環(huán)姪基、芳基、雜芳基，其中所述基團(tuán)任選被一種或多種R4取代。在式（I) 化合物的一些實施方案中，Ri選自Cle烷基，其中所述基團(tuán)任選被一種或多種R4取代。
[001引在式訊化合物的一些實施方案中，R2選自氨、因素、氯基、居基、琉基、氨基、C冊、C00H、-C0NH2、Cie烷基、〔2 6帰基、〔2 6快基、。6環(huán)姪基、3-6兀雜環(huán)姪基、芳基、雜芳基，其中 所述基團(tuán)任選被一種或多種R4取代。在式（I)化合物的一些實施方案中，R2選自氨、因素、 氯基、居基、氨基、-C0NH2、Cle烷基，其中所述基團(tuán)任選被一種或多種R4取代。在式（I)化 合物的一些實施方案中，R2選自氨、氯基、-C0NH2,其中所述基團(tuán)任選被一種或多種R4取代。
[0020] 在式訊化合物的一些實施方案中，B選自芳基、雜芳基。在式訊化合物的一些 實施方案中，B選自5-7元芳基、5-7元雜芳基。在式（I)化合物的一些實施方案中，B選 自苯基、化巧基嚼巧基、化嗦基、化嗦基、喔吩基、喔哇基、巧喃基、嗯哇基、喔二哇基、異嗯哇 基、嗯二哇基、化咯基、咪哇基、化哇基、異喔哇基、Η哇基。在式（I)化合物的一些實施方案 中，Β選自苯基、化巧基。
[0021] 在式（I)化合物的一些實施方案中，L3選自Cee亞烷基，其中所述基團(tuán)任選被一種 或多種R4取代。
[0022] 在式（I)化合物的一些實施方案中，R3選自氨、氨基、Cle烷基、C26帰基、C26快基、 C3 8環(huán)姪基、3-8元雜環(huán)姪基、芳基、雜芳基，其中所述基團(tuán)任選被一種或多種R4取代；或R3、 L3與B環(huán)上鄰位原子一起形成飽和或不飽和的5-8元環(huán)，所述環(huán)任選被一種或多種R4取代。 在式（I)化合物的一些實施方案中，R3選自氨、氨基、Cie烷基、C3S環(huán)姪基、3-8元雜環(huán)姪基、 芳基、雜芳基，其中所述基團(tuán)任選被一種或多種R4取代；或R3、L3與B環(huán)上鄰位原子一起形 成飽和或不飽和的5-8元環(huán)，所述環(huán)任選被一種或多種R4取代。
[002引在式訊化合物的一些實施方案中，R4選自因素、氯基、-R、-0R、=0、-SR、-NR2、=NR、-C(因素）3、-CR(因素）2、-CR2(因素）、-0CN、-SCN、-N=C=0、-NCS、-N0、-N02、-NRC( = 0)R、-C( = 0)NRR、-C( = 0)0R、-0C( = 0)NRR、-C( = 0)R、-S( = 0)20R、-S( = 0)2R、-0S(= 0) 20R、-S( = 0)2NRR、-S( = 0)R、-NRS( = 0)2R、-C( = 0)R、-C( = 0)OR或-C( = 0)NRR。 在式a)化合物的一些實施方案中，R4選自因素、氯基、-R、-0R、= 0、-NR2、=NR、-c(因 素）3、-CR(因素）2、-CR2(因素）。在式（I)化合物的一些實施方案中，Ra選自因素、-R、-0R、 二 0。
[0024]在一些實施方案中，式（I)化合物選自W下化合物：
[00巧]
[0026]
[0027]
[0028]
[0029] 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0030] 本發(fā)明另一方面提供了一種治療病毒感染的方法，所述方法包括給予治療有效量 的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0031] 本發(fā)明的另一個方面提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療病毒 感染的藥物中的用途。
[0032] 在本發(fā)明的一些實施方案中，所述病毒感染是登革熱病毒、黃熱病毒、西尼羅病 毒、日本腦炎病毒、蠟傳腦炎病毒、昆津病毒、墨累山谷腦炎病毒、圣路易腦炎病毒、鄂木斯 克出血熱病毒、牛病毒性腹瀉病毒、濟(jì)卡病毒、肝炎病毒感染。在本發(fā)明的一個實施方案中， 所述病毒感染是肝炎病毒感染。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述病毒感染是己型或丙型 肝炎病毒感染。
[0033] 本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的式I化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明的藥物組合物可W 進(jìn)一步含有一種或多種額外的治療劑。
[0034] 本發(fā)明的藥物組合物可通過將本發(fā)明的化合物或其鹽與適宜的藥學(xué)上可接受的 載體組合而制備，例如可配制成固態(tài)、半固態(tài)、液態(tài)或氣態(tài)制劑，如片劑、丸劑、膠囊劑、粉 劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、溶液劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠等。
[0035] 給予本發(fā)明的化合物或其藥物可接受的鹽或其立體異構(gòu)體或其藥物組合物的典 型途徑包括但不限于口服、直腸、透黏膜、經(jīng)腸給藥，或者局部、經(jīng)皮、吸入、腸胃外、舌下、陰 道內(nèi)、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)給藥。
[0036] 本發(fā)明的藥物組合物可W采用本領(lǐng)域眾所周知的方法制造，如常規(guī)的混合法、溶 解法、制粒法、制糖衣藥丸法、磨細(xì)法、乳化法、冷凍干燥法等等。
[0037] 對于口服給藥，可W通過將活性化合物與本領(lǐng)域熟知的藥學(xué)上可接受的載體混合 來配制該藥物組合物。送些載體能使本發(fā)明的化合物被配制成片劑、丸劑、錠劑、糖衣劑、膠 囊劑、液體、凝膠劑、漿劑、懸浮劑等，用于對患者的口服給藥。
[0038] 可W通過常規(guī)的混合、填充或壓片方法來制備固體口服組合物。例如，可通過下述 方法獲得；將所述的活性化合物與固體賦形劑混合，任選地碼磨所得的混合物，如果需要則 加入其它合適的輔劑，然后將該混合物加工成顆粒，得到了片劑或糖衣劑的核必。適合的輔 料包括但不限于；粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑或矯味劑等。如微晶纖維 素、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠溶液、藏糖和淀粉糊；滑石、淀粉、硬脂酸鎮(zhèn)、硬脂酸巧或 硬脂酸；乳糖、藏糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磯酸二巧；二氧化娃；交聯(lián)駿甲基纖維素 鋼、預(yù)交化淀粉、淀粉居己酸鋼、藻酸、玉米淀粉、馬鈴墓淀粉、甲基纖維素、瓊脂、駿甲基纖 維素、交聯(lián)聚己帰化咯焼麗等?？蒞根據(jù)通常藥物實踐中公知的方法任選地對糖衣劑的核 必進(jìn)行包衣，尤其使用腸溶包衣。
[0039] 藥物組合物還可適用于腸胃外給藥，如合適的單位劑型的無菌溶液劑、混懸劑或 凍干產(chǎn)品。能夠使用適當(dāng)?shù)馁x形劑，例如填充劑、緩沖劑或表面活性劑。
[0040] 本文所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可W通過任何適用的途徑和方法 給藥，例如通過口服或腸胃外（例如，靜脈內(nèi)）給藥。式I化合物的治療有效量為從約 0. 0001至Ij20mg/Kg體重/天，例如從0. 001至IjlOmg/Kg體重/天。
[0041] 式I化合物的劑量頻率由患者個體的需求決定，例如，每天1次或2次，或每天更 多次。給藥可W是間歇性的，例如，其中在若干天的期間內(nèi)，患者接受式I化合物的每日劑 量，接著在若干天或更多天的期間，患者不接受式I化合物的每日劑量。
[004引有關(guān)定義：
[0043] 除非另有說明，本文所用的下列術(shù)語和短語具有下列含義。一個特定的術(shù)語或短 語在沒有特別定義的情況下不應(yīng)該被認(rèn)為是不確定的或不清楚的，而應(yīng)該按照普通的含義 去理解。當(dāng)本文中出現(xiàn)商品名時，意在指代其對應(yīng)的商品或其活性成分。
[0044] 術(shù)語"任選"或"任選地"是指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，該 描述包括發(fā)生所述事件或情況和不發(fā)生所述事件或情況。例如，己基"任選"被因素取代， 指己基可W是未被取代的（邸2邸3)、單取代的（如CH2CH2F)、多取代的（如CHFCH2FXH2CHF2 等）或完全被取代的（CF2CF3)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解，對于包含一個或多個取代基的任 何基團(tuán)，不會引入任何在空間上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
[0045] 本文所用的Cm。指該部分中具有m-n個碳原子。例如，"C31。環(huán)烷基"指該環(huán)烷基 具有3-10個碳原子。"C。6亞烷基"指該亞烷基具有0-6個碳原子，當(dāng)亞烷基具有0個碳原 子時，該基團(tuán)為鍵。
[0046] 本文中的數(shù)字范圍，是指給定范圍中的各個整數(shù)。例如1。"是指該基團(tuán)可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子、6個碳原子、7個碳原子、8個 碳原子、9個碳原子或10個碳原子。
[0047] 術(shù)語"被取代"是指特定原子上的任意一個或多個氨原子被取代基取代，只要特定 原子的價態(tài)是正常的并且取代后的化合物是穩(wěn)定的。當(dāng)取代基為麗基（即=0)時，意味著 兩個氨原子被取代，麗取代不會發(fā)生在芳香基上。
[0048] 當(dāng)任何變量（例如時在化合物的組成或結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)一次W上時，其在每一種情況 下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團(tuán)被0-2個R所取代，則所述基團(tuán)可W任選 地至多被兩個R所取代，并且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體 的組合只有在送樣的組合會產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物的情況下才是被允許的。
[0049]除非另有規(guī)定，術(shù)語"雜"表示雜原子或雜原子團(tuán)（即含有雜原子的原子團(tuán)），即碳 和氨W外的原子或含有送些原子的原子團(tuán)，雜原子獨立地選自氧、氮、硫、磯、娃、錯、鉛、測。 在出現(xiàn)兩個或更多雜原子的實施方式中，所述兩個或更多雜原子可彼此相同，或者所述兩 個或更多雜原子中的部分或全部彼此不同。
[0050] 術(shù)語"因"或"因素"是指氣、氯、漠和賄。
[005。術(shù)語"居基"指-OH基團(tuán)。
[0052] 術(shù)語"氯基"指-CN基團(tuán)。
[0053] 術(shù)語"琉基"指-甜基團(tuán)。
[0054] 術(shù)語"氨基"指-畑2基團(tuán)。
[0055] 術(shù)語"烷基"是指由碳原子和氨原子組成的直鏈或支鏈的飽和的脂肪姪基團(tuán)，其通 過單鍵與分子的其余部分連接。烷基的非限制性實例包括但不限于甲基、己基、丙基、2-丙 基、正了基、異了基、叔-了基、正-戊基、2-甲基了基、新戊基、正己基、2-甲基己基、環(huán) 丙基等。
[0056] 術(shù)語"亞烷基"是指飽和的直鏈或支鏈或環(huán)狀姪基，其具有2個從母體焼的相同碳 原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氨原子所衍生出的殘基。亞烷基的非限制性實例包 括但不限于亞甲基（-〔&-)、1,1-亞己基（-CH(CH3)-)、1,2-亞己基（-CH2CH2-)、1,1-亞丙 基（-CH(邸2邸3)-)、1，2-亞丙基（-邸2邸(邸3)-)、1，3-亞丙基（-邸2邸2邸2-)、1，4-亞了基 (-邸2邸2邸2邸廠）等。
[0057] 術(shù)語。亞氨基"指-NH-。
[005引術(shù)語"帰基"是指由碳原子和氨原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個雙鍵的不 飽和脂肪族姪基。帰基的非限制性實例包括但不限于己帰基、1-丙帰基、2-丙帰基、1-了帰 基、異了帰基、1，3- 了二帰基等。
[0059] 術(shù)語"快基"是指由碳原子和氨原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個Η鍵的 不飽和脂肪族姪基。快基的非限制性實例包括但不限于己快基（-C^CH)、1-丙快基 (-C三 〇-邸3)、2_丙快基（-CHz-C三CH)、1, 3_ 了二快基（-C三C-C三CH)等。
[0060] 術(shù)語"環(huán)姪基"是指由碳原子和氨原子組成的飽和的或不飽和的非芳香性的環(huán)狀 姪基，優(yōu)選包含1或2個環(huán)。所述環(huán)姪基可W是單環(huán)、稠合多環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)結(jié)構(gòu)。環(huán)姪基 的非限制性實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)了基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、雙環(huán)[2.2. 1]庚基 和螺化3]庚基等。
[0061] 術(shù)語"雜環(huán)姪基"是指無芳香性的單環(huán)、稠合多環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)體系基團(tuán)，其中部分 環(huán)原子是選自N、0、s(0)。（其中η為0、1或2)的雜原子，其余環(huán)原子為C。送樣的環(huán)可W是 飽和的或不飽和的（例如具有一個或多個雙鍵），但是不具有完全共輛的η-電子體系。3 元雜環(huán)姪基的實例包括但不限于環(huán)氧己烷基、環(huán)硫己烷基、環(huán)氮己烷基，4元雜環(huán)姪基的實 例包括但不限于叮了巧基、嗯了環(huán)基、喔了環(huán)基，5元雜環(huán)姪基的實例包括但不限于四氨巧 喃基、四氨喔吩基、化咯烷基、異嗯哇烷基、嗯哇烷基、異喔哇烷基、1，1-二氧代異喔哇烷基、 喔哇烷基、咪哇烷基、四氨化哇基、化咯晰基、二氨巧喃基、二氨喔吩基，6元雜環(huán)姪基的實例 包括但不限于脈巧基、四氨化喃基、四氨喔喃基、嗎晰基、脈嗦基、1,4-喔嗯烷基、1,4-二氧 六環(huán)基、硫代嗎晰基、1，2-、1,4-二喔烷基、二氨化巧基、四氨化巧基、二氨化喃基、四氨化喃 基、二氨喔喃基，7元雜環(huán)姪基的實例包括但不限于氮雜環(huán)庚烷基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚 烷基、氧雜氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚基和氮雜螺化3]庚基等。
[0062] 術(shù)語"芳基"是指具有共輛的η電子體系的全碳單環(huán)或稠合多環(huán)的芳香環(huán)基團(tuán)。 例如，芳基可W具有6-20個碳原子，6-14個碳原子或6-12個碳原子。芳基的非限制性實例 包括但不限于苯基、蔡基和蔥基等。
[0063] 術(shù)語"雜芳基"是指單環(huán)或稠合多環(huán)體系，其中含有至少一個選自Ν、0、S的環(huán)原 子，其余環(huán)原子為C，并且具有至少一個芳香環(huán)。雜芳基的非限制性實例包括但不限于化咯 基、巧喃基、喔吩基、咪哇基、嗯哇基、化哇基、化巧基、嚼巧基、化嗦基、哇晰基、異哇晰基、四 哇基、S哇基、S嗦基、苯并巧喃基、苯并喔吩基、巧隙基、異巧隙基等。
[0064] 術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"，是針對郝些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們 在可靠的醫(yī)學(xué)判斷的范圍之內(nèi)，適用于與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、 刺激性、過敏性反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險比相稱。
[0065] 作為藥學(xué)上可接受的鹽，例如，可W提及金屬鹽、倭鹽、與有機(jī)堿形成的鹽、與無機(jī) 酸形成的鹽、與有機(jī)酸形成的鹽、與堿性或者酸性氨基酸形成的鹽等。金屬鹽的非限制性 實例包括但不限于堿金屬的鹽，例如鋼鹽、鐘鹽等；堿±金屬的鹽，例如巧鹽、鎮(zhèn)鹽、頓鹽等； 鉛鹽等。與有機(jī)堿形成的鹽的非限制性實例包括但不限于與Η甲胺、Η己胺、化巧、甲基化 巧、2, 6-二甲基化巧、己醇胺、二己醇胺、Η己醇胺、環(huán)己胺、二環(huán)己基胺等形成的鹽。與無機(jī) 酸形成的鹽的非限制性實例包括但不限于與鹽酸、氨漠酸、硝酸、硫酸、磯酸等形成的鹽。與 有機(jī)酸形成的鹽的非限制性實例包括但不限于與甲酸、己酸、Η氣己酸、富馬酸、草酸、蘋果 酸、馬來酸、酒石酸、巧樣酸、玻巧酸、甲礙酸、苯礙酸、對甲基苯礙酸等形成的鹽。與堿性氨 基酸形成的鹽的非限制性實例包括但不限于與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等形成的鹽。與酸性 氨基酸形成的鹽的非限制性實例包括但不限于與天冬氨酸、谷氨酸等形成的鹽。
[0066] 本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可由含有酸根或堿基的母體化合物通過常規(guī)化學(xué)方 法合成。一般情況下，送樣的鹽的制備方法是；在水或有機(jī)溶劑或兩者的混合物中，經(jīng)由游 離酸或堿形式的送些化合物與化學(xué)計量的適當(dāng)?shù)膲A或酸反應(yīng)來制備。一般地，優(yōu)選離、己酸 己醋、己醇、異丙醇或己臘等非水介質(zhì)。
[0067]本發(fā)明的某些化合物可非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形 式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當(dāng)，都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的 某些化合物可WW多晶或無定形形式存在。
[0068] 本發(fā)明的某些化合物可W具有不對稱碳原子（光學(xué)中必）或雙鍵。外消旋體、非 對映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和單個的異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0069] 本文中消旋體、ambiscalemicandscalemic或者對映體純的化合物的圖示法來 自Mae虹，J.Chem.Ed. 1985, 62:114-120。除非另有說明，用模形鍵和虛線鍵表示一個立體中 必的絕對構(gòu)型。當(dāng)本文所述化合物含有帰屬雙鍵或其它幾何不對稱中必，除非另有規(guī)定，它 們包括E、Z幾何異構(gòu)體。同樣地，所有的互變異構(gòu)形式均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0070] 本發(fā)明的化合物可W存在特定的幾何或立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明設(shè)想所有的送類 化合物，包括順式和反式異構(gòu)體、（-)-和（+)-對對映體、（時-和（S)-對映體、非對映異構(gòu) 體、（D)-異構(gòu)體、（L)-異構(gòu)體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構(gòu)體或非對映 體富集的混合物，所有送些混合物都屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。烷基等取代基中可存在另外 的不對稱碳原子。所有送些異構(gòu)體W及它們的混合物，均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0071] 可W通過的手性合成或手性試劑或者其他常規(guī)技術(shù)制備光學(xué)活性的佩-和 (巧-異構(gòu)體W及D和L異構(gòu)體。如果想得到本發(fā)明某化合物的一種對映體，可W通過不對 稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來制備，其中將所得非對映體混合物分離，并且輔助 基團(tuán)裂開W提供純的所需對映異構(gòu)體?；蛘?，當(dāng)分子中含有堿性官能團(tuán)（如氨基）或酸性 官能團(tuán)（如駿基）時，與適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性的酸或堿形成非對映異構(gòu)體的鹽，然后通過本領(lǐng)域 所公知的分步結(jié)晶法或色譜法進(jìn)行非對映異構(gòu)體拆分，然后回收得到純的對映體。此外，對 映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法采用手性固定 相，并任選地與化學(xué)衍生法相結(jié)合（例如由胺生成氨基甲酸鹽）。
[0072] 本發(fā)明的化合物可W在一個或多個構(gòu)成該化合物的原子上包含非天然比例的原 子同位素。例如，可用放射性同位素標(biāo)記化合物，比如氣（?)，賄-125嚴(yán) 51)或C-14(MC)。 本發(fā)明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0073] 術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"是