專利名稱：痤瘡的治療的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療痤瘡和相關疾病的局部施用組合物，該組合物包括茶樹油(melaleuca)和NAD、NADP或者在使用時產生NAD或NADP的前體，所述前體包括煙酰胺、煙酸或C1-C4低級烷基煙酸酯。
背景技術：
痤瘡是皮脂腺的自限性疾病。其特征損害是粉刺，即皮脂分泌物與存留在毛囊及皮脂腺排泄管中的死細胞的聚集體。小膿皰是非炎性粉刺的普通名稱，且可以是開口(黑頭)或閉口(白頭)的。如果有細菌存在，細菌可導致油脂大量產生，釋放大量游離脂肪酸。游離脂肪酸的釋放導致產生紅斑的炎癥并在粉刺周圍腫漲。如果粉刺破裂，皮膚可能會隆腫(丘疹)，其中充滿膿(膿皰)或者形成囊腫。
通常認為痤瘡產生的主要原因是油性皮膚、囊壁的過度角化以及細菌感染，特別是被厭氧痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)感染。可用去皮劑和局部用殺菌劑如過氧化苯甲酰、水楊酸、間苯二酚和二氯苯氧氯酚進行治療。嚴重的病癥可用抗生素如二甲胺四環素、四環素、紅霉素或視黃酸進行全身治療。也可用紅霉素或氯林可霉素進行局部治療。
Carson,C.F.和Riley,TV.,1994，Lettersin Applied Microbiology 19表明，茶樹油對與該疾病有關的普通微生物--痤瘡丙酸桿菌有效。發現茶樹油對痤瘡丙酸桿菌的最小殺菌濃度(MBC)在0.25-0.5％之間。
在Royal Prince Alfred Hospital(悉尼，澳大利亞)進行的臨床研究比較了5％茶樹油凝膠與市售的5％過氧化苯甲酰乳膏(Basset等人，1990,Medical Journal ofAustralia 153)。該研究的結論是，“5％茶樹油和5％過氧化苯甲酰對減少發炎損害(開口或閉口的粉刺)由此緩解患者的痤瘡具有明顯的作用”。該結果表明，與過氧化苯甲酰相比，茶樹油起作用的時間稍微慢一些，但是副作用明顯降低。與過氧化苯甲酰有關的主要副作用是皮膚刺激和過敏，這經常會導致皮疹的產生，由此阻礙用過氧化苯甲酰進行進一步治療。過氧化苯甲酰的另一個缺陷是其能夠使皮膚干燥，進而變得粗糙和易于脫落。
皮膚病學家已注意到煙酰胺(Berk,MA.和Lorincz,A.L.,1986,Arch.Dermatol.122 670-674)以及煙酸和其他吡啶化合物(Johnson,M.H.和Binkley,G.w,1950,J.Invest.Dermatol.,14,233-238)的局部抗炎作用。Fivenson等人的研究(1994,Arch.Dermatol.,130,753-758)表明，通過相對于強的松的隨機比較性試驗，煙酰胺和四環素的組合可有效治療大泡型類天皰瘡。大泡型類天皰瘡是一種慢性自身免疫疾病，其特征是紅斑、水皰和晶狀大皰。
還可參考第4607101號美國專利，該專利公開了一種治療普通痤瘡的方法，所述方法包括單獨給藥載體之1-15％(體積)的過氧化脲或者與煙酸或煙酰胺復合給藥，后者的濃度為載體的1-10％(體積)。
第4505896號美國專利公開了一種治療普通痤瘡的方法，該方法使用濃度為載體之1-7％(體積)的煙酰胺和/或煙酸并復合磺酰水楊酸、過氧化苯甲酰、維生素A酸、紅霉素堿、氯林可霉素和四環素。
還可參考第5240945號美國專利，該專利表明在痤瘡丘疹上局部施用低級烷基煙酸酯如煙酸甲酯，可快速改善損害，并通常緩解與該損害有關的疼痛。低級烷基煙酸酯的使用量為包括合適載體之組合物的5-2.2重量％。
第5459153號美國專利披露一種治療普通痤瘡的方法，該方法使用包括泛酸或其衍生物以及可產生NAD或NADP的煙酸或其衍生物的組合物。在該組合物中，煙酸的使用量為組合物的0.5-10重量％。
最近，Shalita,A.R.和Smith G.(1995,J.Dermatol.,36(6),434-437)比較了在治療輕度普通痤瘡時局部施用4％煙酰胺凝膠和1％氯林可霉素凝膠的安全性和效用。其結論是6在治療普通痤瘡時64％煙酰胺凝膠與1％氯林可霉素凝膠的效用相當。與其他殺菌劑一樣，氯林可霉素也可形成抗藥性微生物，所以煙酰胺凝膠可作為普通痤瘡治療的希望替代藥物。
發明公開本發明的發明者發現，與單獨的茶樹油或煙酰胺相比，復合給藥茶樹油和NAD、NADP或其前體可出乎意料地有效治療痤瘡。
在第一方面，本發明包括局部治療痤瘡的組合物，所述組合物包括0.5-20％(w/w)NAD、NADP或在使用時可產生NAD或NADP的前體，所述前體包括煙酰胺、煙酸或C1-C4低級烷基煙酸酯。該組合物還包括0.1-25％(w/w)的茶樹油和藥物學上可接受的載體。
煙酰胺的濃度優選在2-7％(w/w)的范圍內，最優選為5％(w/w)。茶樹油的濃度優選為2-20％(w/w)，最優選為5％(w/w)。茶樹油優選為澳大利亞標準(AS)2782，即國際標準(DIS)4730的Melaleuca alternfolia油。但是，可使用從任何其他合適白千層(Melaleuca)種或Leptospermum種植物如M.linarifolia和M.dessitafolia得到的任何天然形式的茶樹油及其經改性的提取物。在此所用術語“茶樹油”可包括其一種或多種活性成分，如萜品烯-4-醇和/或α-萜品醇。
該組合物可為適用于局部給藥的任何常規劑型，如乳膏劑、貼劑、凝膠劑、軟膏劑、涂布劑、洗劑或噴霧劑。加至100％的平衡成分可包括局部施用之制劑中常規的添加劑和賦形劑如乳化劑、表面活性劑、增稠劑、柔潤劑、穩定劑、濕潤劑和防腐劑。
本發明的組合物可以澄清的水溶液使用。此等澄清水溶液通常包括1-20％表面活性劑、乳化劑或增溶劑，更優選為非離子型表面活性劑如POLYSORBATE或TWEEN。更優選的是，該水溶液包括1-10％表面活性劑，最優選為包括1-5％表面活性劑。
除上述表面活性劑外，本發明的組合物可包括1-10％使皮膚濕潤的柔潤劑，更優選為1-5％的柔潤劑。合適的柔潤劑是CETIOL或PEG7甘油椰子酸酯。組合物中還可包括1-10％、更優選1-5％的濕潤劑如甘油或丙二醇，以及1-5％的增稠劑或增粘劑，如瓜耳膠、西黃芪膠、黃單胞菌膠或半乳甘露聚糖膠等的樹膠。其還可包括1-15％的去垢劑如十二烷基醚硫酸鈉和/或十二烷基硫酸銨。還可包括1-5％的清潔劑如椰子二乙醇胺。
在以乳膏劑使用時，本發明組合物可包括蠟，如1-10％、更優選1-5％的十六烷醇或十八烷醇。
如需要，該組合物還可包括精油、草藥、維生素如維生素E或維生素A、經水解的膠原、氨基酸、泛醇和其他營養物質。
在第二方面，本發明包括治療痤瘡或降低痤瘡發生率的方法，該方法包括在需要此等治療的皮膚上施用有效量的以下組合物，所述組合物包括0.5-20％(w/w)NAD、NADP或在使用時可產生NAD或NADP的前體，所述前體優選包括煙酰胺、煙酸或C1-C4低級烷基煙酸酯。該組合物還包括0.1-20％(w/w)的茶樹油和藥物學上可接受的載體。
根據本發明的此方面，直接將所述組合物施用在損害處，優選施用在皮膚的周圍處。也可將組合物施用在易于形成痤瘡的皮膚處，以降低損害的發生率。所希望的給藥頻率將根據痤瘡的嚴重程度來變化。對于輕度痤瘡，推薦每日給藥1-3次，對于嚴重的情況可增加給藥頻率。如果組合物以包括合適表面活性劑的皮膚洗液的形式施用，則將該組合物施用于痤瘡患區或者易于形成痤瘡的區域上，然后用水沖洗。用該組合物進行的洗滌，可每日重復1-3次，如果需要可以增加。
不囿于任何理論的限制，認為煙酰胺和以上所述相關化合物的作用機理與在使用時形成酶輔助因子NAD或NADP的能力有關。
以下將通過實施例描述本發明的優選實施方案。
實施例實施例1本發明合適的凝膠組合物如下
實施例2本發明合適的乳膏組合物如下
實施例3本發明合適的洗劑組合物如下
實施例4比較包含5％(w/w)茶樹油和5％(w/w)煙酰胺的組合物、5％(w/w)茶樹油、5％(w/w)煙酰胺和兩種包含過氧化苯甲酰作為活性成分的市售制劑的抗菌活性。所述比較實驗以使用痤瘡丙酸桿菌ATCC6919的懸浮液進行。茶樹油為AS2782級。目前的ISO標準參考為DIS(draftInternational Standard)4730。
結果見表1。
用沒有煙酰胺的茶樹油以及復合茶樹油和煙酰胺重復進行實驗。結果見表2。
從該結果可以看出，沒有任何活性成分的基質沒有殺菌活性。單獨茶樹油有一些活性，而煙酰胺幾乎沒有殺菌活性。
復合給藥茶樹油和煙酰胺，殺菌作用大大增加。該作用與市售的過氧化苯甲酰組合物類似。
實施例5在本實施例中，煙酰胺與茶樹油的比例如表3所示變化，即茶樹油與煙酰胺的重量比例在5∶5-1.25∶5之間變化。痤瘡丙酸桿菌懸浮液實驗的結果顯示，當煙酰胺的含量至少為5.0％時，各結果之間沒有顯著差異。
實施例6如表4所示的進一步痤瘡丙酸桿菌懸浮液實驗研究顯示，在低于5％的濃度時，煙酰胺的作用沒有5％或更高濃度時有效。超過5％濃度的煙酰胺沒有表現出增加組合物的活性。
實施例7在本實施例中顯示煙酰胺類似物的作用，見表5，同樣使用痤瘡丙酸桿菌懸浮液實驗，其中用N取代或環取代衍生物對使用痤瘡丙酸桿菌作為測試微生物的懸浮液進行實驗。其表明，母化合物煙酸與N取代化合物都非常有效。但是環取代化合物(1-甲基和6-甲基煙酰胺)無效。所有化合物都制成如實施例2所述的常規乳膏劑形式，茶樹油的濃度為5％。
實施例8測定pH對包含5％(w/w)茶樹油、5％(w/w)煙酰胺、5％(w/w)Etocas(PEG-35-蓖麻油)、其余為水的組合物的影響。用鹽酸將該組合物的pH調節為3.0，然后確定所得的組合物符合美國藥典(USP)和英國藥典(BP)有關防腐效率的要求。
對于相同組合物，用乳酸和乳酸鈉將pH調節為7.0，測定pH對各組合物的影響。同樣，所得組合物符合USP和BP的要求。
對于相同組合物，用氫氧化鉀將pH調節為9.0，而且注意到所得制劑符合USP和BP的要求。
還注意到，如果用乳酸將相同組合物的pH調節為3.0，雖然可符合USP的要求，但是BP對防腐效率的更嚴格要求不能滿足。相同的結論也適用于以下pH值的組合物(ⅰ)用鹽酸調節為5.0，(ⅱ)用乳酸調節為5.0，(ⅲ)用鹽酸調節為7.0和用乳酸鈉調節為9.0。
因此，從該實施例可以看出，如果用無機酸如鹽酸或無機堿如氫氧化鉀將組合物的pH調節為極端的pH值，所得組合物在防腐效率上是令人滿意的。如果在乳酸的情況下用有機酸或者在乳酸鈉的情況下用有機堿將pH調節為極端的pH值，所得組合物在BP之有關防腐效率方面不是令人滿意的。
但是，如果用乳酸或乳酸鈉將pH調節為中性如7.0，所得組合物在BP和USP之有關防腐效率方面都是令人滿意的。
對于上述通過BP防腐效率試驗的組合物實驗，這些測定的結果見表6和7。
其他因素對組合物活性的作用也是重要的。這些包括pH、其他賦形劑以及最終劑型的制備方法。本領域普通技術人員可以理解的是，在不偏離本發明實質或范圍的情況下還可對本發明劑型各種修改和/或改進。因此，上述實施例僅是說明性的，而非限制性的。
實施例97位患者具有輕度至中度的普通痤瘡癥狀。向所有患者提供如實施例1所述的制劑，并指導他們將該制劑局部施用于受害區域。在1-3周的時間后，客觀地重新評估患者。7位患者中的6位有明顯的癥狀改善，而且有些患者的癥狀完全消除。
表1接種物8.7×106
表2接種物1.1×107
<p>表3接種物對照(安慰劑)9.3×107
<p>表4
表5
表7防腐效率試驗-BP/USP(樣品pH為7)用乳酸/乳酸鈉調節
圖表說明表2cfu=菌落形成單位TTO=茶樹油Nicotin=煙酰胺表4cfu=菌落形成單位log10減少=與對照相比在不同時間點處被殺死的微生物，表示至小數點后1位。3個log10減少等于99.9％，而61個log10減少等于99.9999％。
權利要求
1.一種局部治療痤瘡的組合物，其包括0.5-20％(w/w)在體內產生NAD或NADP的前體、0.1-25％(w/w)的茶樹油和藥物學上可接受的載體。
2.如權利要求1所述的組合物，其中，所述前體選自煙酰胺、煙酸或C1-C4低級烷基煙酸酯。
3.如權利要求2所述的組合物，其中，所述前體為煙酰胺。
4.如權利要求2所述的組合物，其中，所述前體的濃度為2-7％(w/w)。
5.如權利要求2所述的組合物，其中，所述前體的濃度為5％(w/w)。
6.如權利要求1所述的組合物，其中，茶樹油的濃度為2-20％(w/w)。
7.如權利要求6所述的組合物，其中，茶樹油的濃度為5％(w/w)。
8.一種治愈痤瘡或降低痤瘡發生率的方法，其包括向需要此等治療的皮膚施用有效量的組合物，所述組合物包括任一前述權利要求的組合物。
9.如權利要求1所述的組合物，其實質上如實施例1-3之一所述。
全文摘要
一種局部治療痤瘡的組合物,其包括0.5—20%(w/w)NAD、NADP或在使用時可產生NAD或NADP的前體、0.1—25%(w/w)的茶樹油和藥物學上可接受的載體。
文檔編號A61K31/70GK1219880SQ97194879
公開日1999年6月16日 申請日期1997年3月24日 優先權日1996年3月25日
發明者約翰·亞歷山大·斯塔頓, 詹姆斯·史蒂文·羅 申請人:第一曼司達投資有限公司